Ֆենիտոին

քիմիական միացություն

Ֆենիտոին(PHT)- հայտնի առևտրային անվանումը՝ Դիլանտին[1], օգտագործվում է որպես հակացնցումային միջոց[2]։ Ֆենիտոինը օգտագործվում է տոնիկո-կլոնիկ և պարցիալ(օջախային) ցնցումների կանխարգելման նպատատակով և արդյունավետ չէ աբսենս նոպաների ժամանակ[2]։ Ներերակային ճանապարհով ընդունման դեպքում դեղը արդյունավետ է նաև էպիլեպտիկ նոպաների ժամանակ և այս առումով փոխարինում է բենզոդիազեպիններին, որոնք էպիլեպտիկ ցնցման ժամանակ համարվում են ոչ արդյունավետ[2]։ Կիրառվում է նաև սրտի առիթմիաների և նեյրոպաթիկ ցավերի դեպքում[2]։ Ունի ընդունման 2 ուղի՝ ներերակային և պեր օս(բերանի խոռոչով)[2]։ Ներերակային ընդունման դեպքում ազդեցությունը դրսևորվում է 30 րոպե անց և շարունակվում՝ 24 ժամ։ Ընդունումից հետո որոշ ժամանակ անց՝ արյան մեջ կարելի է հաշվել ֆենիտոինի ճիշտ դեղաչափը[2]։

Ֆենիտոին
Изображение химической структуры
Նույնացուցիչներ
CAS համար57-41-0
PubChem CID1775
DrugBank00252
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.000.298 Խմբագրել Վիքիդատայում

Ընդհանուր կողմնակի ազդեցություններից են սրտխառնոցը, ստամոքսի ցավը, ախորժակի կորուստը, տարածության մեջ վատ կողմնորոշումը, մազաթափությունը և լնդի չափսերի մեծացումը[2]։ Լուրջ կողմնակի ազդեցություններից է քնկոտությունը, լյարդի հետ առաջացող խնդիրները, արյան ցածր ճնշումը, թունավոր էպիդերմալ նեկրոլիզը և արյունաստեղծման ընկճումը[2]։ Կան ապացույցներ, որ կրծքով կերակրման ընթացքում օգտագործումը հանգեցնում է երեխայի մոտ շեղումների առաջացմանը[2]։ Կրծքով կերակրման ժամանակ, չկան հավաստի տվյալներ դեղի ազդեցության վերաբերյալ[2]։ Ալկոհոլը կարող է խանգարել դեղամիջոցի ազդեցությանը[2]։

Բժշկական կիրառում խմբագրել

Ցնցումներ խմբագրել

Հատուկ նկատառումներ խմբագրել

  • Ֆենիտոինն ունի նեղ թերապևտիկ ինդեքս։ Թերապևտիկ միջակայքը հակացնցումային և հակառիթմիկ ազդեցության համար կազմում է 10-20 մկգ/մլ։
  • Թունավորում դիտվում է բնակչության 30%-ի շրջանում, ովքեր զբաղվում են Ֆենիտոինով ինքնաբուժմամբ[5]։
  • Պետք է խուսափել ներմկանային ներարկումներից։
  • Տարեցների մոտ թունավորման նշանները ավելի վաղ են ի հայտ գալիս։
  • Գեր մարդկանց մոտ դոզավորման հաշվարկները պետք է ճիշտ կատարել։
  • Կրծքով կերակրում։ Դեղ արտադրող ընկերությունը խորհուրդ չի տալիս ֆենիտոինն օգտագործել կրծքով կերակրող կանանց, քանզի հնարավոր է կաթի մեջ դեղի որոշակի քանակ հայտնաբերվի[6]։
  • Լյարդային հիվանդություն։ Օգտագործելիս պետք է պահպանել օրական միանվագ և օրական մաքսիմալ դեղաչափերի հարաբերակցությունը։

Սրտանոթային համակարգ խմբագրել

Ֆենիտոինի ներերակային ներմուծումից հետո կարող է դիտվել զարկերակային ճնշման կտրուկ անկում իսկ սրտում կարող են առաջանալ առիթմիաներ։ Չափահասների մոտ ֆենիտոինի ներերակային դեղաչափը չպետք է գերազանցի 1-3 մգ/կգ/րոպեն իսկ երեխաների մոտ 50 մգ/րոպեն, որն ավելի դանդաղ է։ Ինֆուզիոն ներարկման ժամանակ և ներարկումից հետո պետք է կատարել սրտի մոնիտորինգ։ Խուսափելու համար նման բարդություններից խորհուրդ է տրվում կիրառել ֆենոտոինի բերանի խոռոչով ընդունման տարբերակը[7]։

Նյարդաբանական խմբագրել

Թերապևտիկ չափաբաժիններով ֆենիտոինը կարող է նիստագմուս առաջացնել կողային հայացքի վրա։ Թունավոր դեղաչափերով հիվանդները զգում են ուղղահայաց նիստագմուս, երկտեսություն, հանգստացնող ազդեցություն, խոսքի խանգարում, ուղեղային ատաքսիա և ցնցում[8]։ Ֆենիտոինի կտրուկ դադարեցման պարագայում կարող է դիտվել հանման համախտանիշ, այսինքն ցնցումները էլ ավելի արահայտված և ինտենսիվ կլինեն այս դեպքում[7][9]։ Ֆենիտոինը կարող է կուտակվել ուղեղի կեղևային հատվածում և առաջացնել ուղեղի ատրոֆիա։ Ատրոֆիայի աստիճանը կապված է ֆենիտոինով բուժման տևողության հետ և կապված չէ դեղաչափի հետ[10]։

Արյուն խմբագրել

Սննդի մեջ ֆոլաթթուն գոյություն ունի պոլիգլուտամատային ձևով, որն այնուհետև անցնելով օրգանիզմ աղիքներում կոնյուգազ ֆերմենտի միջոցով վեր է ածվում մոնոգլուտամատի և ներծծվում։ Ֆենիտոինը օժտված է կոնյուգազ ֆերմենտն արգելակելու հատկությամբ, ուստի օրգանիզմում առաջացնում է ֆոլաթթվային անբավարարություն հետևաբար դիտվում է նաև մեգալոբլաստիկ անեմիա[11]։ Այլ կողմնակի ազդեցություններից են ՝ ագրանուլոցիտոզ[12], ապլաստիկ անեմիա[13], արյան մեջ լեյկոցիտների քանակի նվազում[14] և թրոմբոցիտոպենիա[15]։

Հղիություն խմբագրել

Ֆենոտոինը համարվում է տերատոգեն ազդեցությամ օժտված դեղ։ Հետազոտությունները ցույց են տվել, որ դեղի կիրառման պարագայում արատաներով երեխաների թիվն ավելի մեծ է, քան այն կանանց մոտ ովքեր ունեն նոպաներ, սակայն չեն օգտագործում պրեպարատը[16][17]։ Ֆենտոտոինով բուժման ժամանակ երեխաների 6%-ի մոտ դիտվել է նյարդային խողովակի արատներ, սրտի արատներ, գանգուղեղային անոմալիաներ, լայն քթի կամուրջը, շրթունքի, քիմքի ճեղքվածքը և սովորականից փոքր գլուխ[17][18]։

Քաղցկեղ խմբագրել

Չկան հավաստի տվյալներ Ֆենիտոինի քաղցկեղածին լինելու վերաբերյալ[19][20]։

Բերան խմբագրել

Ֆենիտոինի ընդունման հետևանքով տեղի է ունենում լնդերի մեծացում (լնդերի գերաճի), որը հավանաբար պայմանավորված է վերևում նշված ֆոլաթթվի անբավարարության հետ։ Հետազոտության ապացույցները ցույց են տալիս, որ ֆոլաթթվի օգտագործումը կարող է կանխել լնդերի մեծացումը երեխաների մոտ, ովքեր ընդունում են ֆենիտոին[21]։

Մաշկ խմբագրել

Ֆենիտոին օգտագործող հիվանդների շրջանում մաշկի վրա կարող է առաջանալ հիպերտրիխոզ, Սթիվենս-Ջոնսոնի համախտանիշ, մանուշակագույն ձեռնոցի համախտանիշ, ցան, էքսֆոլիատիվ դերմատիտ, քոր, մազաթափություն և դեմքի դիմագծերի կոշտացում։

Իմունային համակարգ խմբագրել

Հայտնի է Ֆենիտոինի դեղորայքային գայլախտ առաջացնելու հատկությունը[22]։ Իմուն համակարգում Ֆենիտոինը կապված է IgA-ի(իմունոգլոբուլին A) դարձելի դիֆիցիտի հետ[23]։

Հոգեբանական խմբագրել

Ֆենիտոին օգտագործող մարդկանց մոտ հնարավոր է դիտվի դեպրեսիաներ, հոգեհուզական բնույթի տարբեր խանգարումներ, ընդհուպ մինչև ինքնասպանության ցանկություն[6], ուստի այս դեղը կիրառող պացիենտները ենթարկվում են դիտարկման պարբերաբար կերպով[24]։

Ոսկորներ խմբագրել

Քրոնիկ կերպով Ֆենիտոին օգտագործելիս՝ մարդկանց մոտ դիտվել է ոսկրային հյուսվածքի խտության նվազում և ոսկրային կոտրվածքներ։ Պարզվել է նաև, որ Ֆենիտոինը արագացնում է վիտամին D-ի նյութափոխանակությունը օրգանիզմում, հետևաբար դիտվում է վիտամին D-ի դեֆիցիտ։ Այսպես վիտամին D-ի պակասը, ինչպես նաև արյան մեջ կալցիումի և ֆոսֆատի պակասը հանգեցնում են ոսկրերի հանքային խտության նվազմանը[6]։

Փոխազդեցություններ խմբագրել

Ֆենիտոինը ցիտոքրոմ P450 համակարգին պատկանող CYP3A4 և CYP2C9 ընտանիքների ինդուկտորն է, որը պատասխանատու է լյարդի կողմից տարբեր դեղամիջոցների քայքայման համար[25]։ Ըստ Առողջապահության ազգային ինստիտուտի 1981թ.-ի ուսումնասիրության՝ Ֆենիտոինի զուգակցված կիրառումը ստամոքսի թթվայնությունն իջեցնող դեղերի հետ, բերում է Ֆենիտոինի ֆարմակոկինետիկ հատկանիշների նվազման, մասնավորապես իջնում է դեղի կենսամատչելիությունը մեկ միավորով[26]։

Ինչ վերաբերվում է Վարֆարինին և Տրիմետոպրիմին ապա այս դեղերը երկարեցնում են Ֆենիտոինի կիսադուրսբերման ժամանակը օրգանիզմից, ուստի համատեղ կիրառել այս դեղերը ևս խորհուրդ չի տրվում[27]։

Ընդհանուր առմամբ, ֆենիտոինը կարող է փոխազդել հետևյալ դեղամիջոցների հետ

Ֆարմակոլոգիա խմբագրել

Ազդեցության մեխանիզմ խմբագրել

Ֆենիտոինի հակացնցումային ազդեցությունը դրսևորվում է, պոտենցյալ կախյալ նատրիումական անցուղիները պաշարելու միջոցով[28]։ Սրա հետևանքով նվազում է գործողության պոտենցիալի աառաջացումը։ Նատրիումական անցուղիները գոյություն ունեն 3 ձևով հանգստի վիճակում, ակտիվացած և ինակտիվացած։

Ֆենիտոինը գլխավորապես կապվում է ինակտիվ նատրիումական անցուղիների հետ։ Գոյություն ունի հստակ ժամանակ դեղի՝ անցուղուց անջատվելու համար։ Քանի որ ինակտիվացած նատրիումական անցուղիների քանակը շատ է, պայմանավորված թաղանթի ապաբևեռացմամբ և նեյրոնների գրգռված վիճակով, հետևաբար Ֆենիտոինով կապված նատրիումական անցուղիները առաջացնում են լարում կախյալ, պոտենցիալկախյալ և ժամանակ կախյալ գործողության պոտենցիալի արգեալկում[29]։

Գործողության հիմնական հատվածը կեղևի շարժողական գոտին է, որտեղ ցնցման ակտիվության տարածումը արգելակվում է[30]։ Հնարավոր է, որ նատրիումի դուրս բերումը խթանելով նեյրոններից, Ֆենիտոինը կայունացնում է գերգռվածության շեմը, որի պատճառն է ավելորդ դրդումը, կամ շրջակա միջավայրի փոփոխությունները որոնք կարող են քչացնել նատրիումի թաղանթային գրադիենտը։ Այն ընդգրկում է սինապսներում պոստ-տետանիկ պոտենցումը, որը սահմանափակում է կեղևային նոպաների օջախները։ Ֆենիտոինը իջեցնում է ուղեղի ցողունային կենտրոնների մաքսիմալ ակտիվությունը, որտեղ տեղակայված է տոնիկո կլոնիկ ցնցումներ առաջացնող գոտին[7]։

 
The mechanism of action of phenytoin sodium. Sodium channels are: 1) Closed 2) Open 3) Inactive (phenytoin effect)

Ֆարմակոկինետիկա խմբագրել

Դեղի դուրս բերումը կախված թերապևտիկ կոնցենտրացիայից խառը կարգի է։ Այնտեղ, որտեղ ֆենիտոինը ցածր կոնցենտրացիայի է, այն մաքրվում է առաջին կարգի կինետիկայով, իսկ բարձր կոնցենտրացիաներում՝ զրոյական կարգի կինետիկայով[31][32][33][34]։

Առևտրային անվանումններ խմբագրել

Ֆենիտոինը ամբողջ աշխարհում տարածված է տարբեր առևտրային անվանումներով[1]։

Հետազոտություններ խմբագրել

Հետազոտությունները ցույց են տալիս, որ ֆենիտոինը օգտակար է մաշկի քրոնիկ վերքեր ունեցող հիվանդների վերքերի բուժման համար[35][36]։ Մետա-անալիզը նաև ցույց է տալիս ֆենիտոինի հնարավոր կիրառումը տարբեր խոցերի բուժման մեջ[37]։ Որոշ կլինիկական փորձարկումներ ուսումնասիրել են, արդյո՞ք ֆենիտոինը կարող է օգտագործվել որպես նեյրոպրոտեկտոր ցրված սկլերոզի դեպքում[38]։

Ծանոթագրություններ խմբագրել

  1. 1,0 1,1 «International trade names for phenytoin»։ Drugs.com։ Արխիվացված է օրիգինալից 23 February 2016-ին։ Վերցված է 27 February 2016 
  2. 2,00 2,01 2,02 2,03 2,04 2,05 2,06 2,07 2,08 2,09 2,10 «Phenytoin»։ The American Society of Health-System Pharmacists։ Արխիվացված է օրիգինալից 2015-09-08-ին։ Վերցված է Aug 22, 2015 
  3. «Effectiveness of perioperative antiepileptic drug prophylaxis for early and late seizures following oncologic neurosurgery: a meta-analysis»։ Journal of Neurosurgery 130 (4): 1274–1282։ April 2018։ PMID 29701546։ doi:10.3171/2017.10.JNS172236 
  4. «Phenytoin»։ Lexi-Comp Online։ Արխիվացված է օրիգինալից 4 March 2016-ին։ Վերցված է 18 April 2014 
  5. «Acute phenytoin toxicity: An overview.»։ Annals of Indian Psychiatry 4 (1): 104։ January 2020։ doi:10.4103/aip.aip_69_19 (inactive 31 December 2022) 
  6. 6,0 6,1 6,2 Phenytoin [package insert]. New York, NY: Pfizer Inc.; 2013. Accessed November 2, 2014.
  7. 7,0 7,1 7,2 «Parenteral Dilantin (Phenytoin Sodium Injection, USP)»։ Parke-Davis։ U.S. Food and Drug Administration։ October 2011։ Արխիվացված է օրիգինալից 19 April 2014-ին։ Վերցված է 18 April 2014 
  8. «Dilantin Toxicity»։ Family Practice Notebook, LLC։ Արխիվացված է օրիգինալից 2014-04-19-ին 
  9. «Cerebellar volume and long-term use of phenytoin»։ Seizure 12 (5): 312–315։ July 2003։ PMID 12810345։ doi:10.1016/s1059-1311(02)00267-4 
  10. «Medicine Related Neuropathy»։ Textbook of Peripheral Neuropathy։ New York: Demos Medical Publishing։ 2012։ էջ 208։ ISBN 978-1-936287-10-9 
  11. «Phenytoin-folate interactions: differing effects of the sodium salt and the free acid of phenytoin»։ Epilepsia 33 (2): 372–375։ 1992։ PMID 1547769։ doi:10.1111/j.1528-1157.1992.tb02330.x 
  12. «Phenytoin-induced agranulocytosis: a nonimmunologic idiosyncratic reaction?»։ Acta Haematologica 86 (4): 212–213։ 1991։ PMID 1805490։ doi:10.1159/000204838 
  13. «Risk of aplastic anemia in patients using antiepileptic drugs»։ Epilepsia 47 (7): 1232–1236։ July 2006։ PMID 16886988։ doi:10.1111/j.1528-1167.2006.00596.x 
  14. Understanding Pharmacology: Essentials for Medication Safety (2nd ed.)։ St. Louis, Missouri։ 2016։ ISBN 978-1-4557-3976-9 
  15. «Aplastic anaemia»։ NetDoctor։ August 2005։ Արխիվացված է օրիգինալից 2013-02-12-ին։ Վերցված է 2013-07-08 
  16. «Treatment for epilepsy in pregnancy: neurodevelopmental outcomes in the child»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 2014 (10): CD010236։ October 2014։ PMC 7390020 ։ PMID 25354543։ doi:10.1002/14651858.CD010236.pub2 
  17. 17,0 17,1 «Monotherapy treatment of epilepsy in pregnancy: congenital malformation outcomes in the child»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 11 (11): CD010224։ November 2016։ PMC 6465055 ։ PMID 27819746։ doi:10.1002/14651858.CD010224.pub2 
  18. Obstetrics and Gynecology (4th ed.)։ Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins։ 2002 
  19. Report on Carcinogens, Eleventh Edition (PB2005-104914, 2004) p III-216.
  20. «Lack of carcinogenicity of phenytoin in (C57BL/6 x C3H)F1 mice»։ Journal of Toxicology and Environmental Health 24 (1): 111–119։ 1988։ PMID 3373561։ doi:10.1080/15287398809531144 
  21. «Folic acid supplementation prevents phenytoin-induced gingival overgrowth in children»։ Neurology 76 (15): 1338–1343։ April 2011։ PMC 3090066։ PMID 21482950։ doi:10.1212/WNL.0b013e3182152844 
  22. «Phenytoin in cutaneous medicine: its uses, mechanisms and side effects»։ Dermatology Online Journal 9 (3): 6։ August 2003։ PMID 12952753։ doi:10.5070/D32197W4T4։ Արխիվացված է օրիգինալից 2008-08-29-ին 
  23. «The reversibility of phenytoin-induced IgA deficiency»։ Journal of Neurology 226 (1): 53–61։ 1981։ PMID 6181216։ doi:10.1007/BF00313318 
  24. «Phenytoin psychosis»։ Apollo Medicine 17 (4): 295։ October 2020։ ISSN 0976-0016։ doi:10.4103/am.am_62_19 
  25. «Phenytoin metabolism by human cytochrome P450: involvement of P450 3A and 2C forms in secondary metabolism and drug-protein adduct formation»։ Drug Metabolism and Disposition 28 (8): 945–950։ August 2000։ PMID 10901705 
  26. «Effect of antacids on phenytoin bioavailability»։ Therapeutic Drug Monitoring 3 (4): 333–340։ 1981։ PMID 7336470։ doi:10.1097/00007691-198104000-00003 
  27. «Lexi-Comp Online Interaction Lookup»։ Lexi-Comp։ Արխիվացված է օրիգինալից 2014-04-19-ին 
  28. «The neurobiology of antiepileptic drugs»։ Nature Reviews. Neuroscience 5 (7): 553–564։ July 2004։ PMID 15208697։ doi:10.1038/nrn1430 
  29. lippincots modern pharmacology with clinical applications pg no:377 5th Edition
  30. «Dilantin»։ MIMS։ 2015։ Արխիվացված է օրիգինալից 2014-08-10-ին 
  31. Introduction to Epilepsy։ Cambridge University Press։ 2012։ ISBN 9781139103992։ doi:10.1017/CBO9781139103992։ Արխիվացված է օրիգինալից 2020-09-25-ին։ Վերցված է 2013-01-17 
  32. «Chapter 67 Antiepileptic drug pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring»։ Antiepileptic drug pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring։ Cambridge University Press։ 2012։ էջեր 358–366 
  33. «PNYFR - Clinical: Phenytoin, Total and Free, Serum»։ Արխիվացված է օրիգինալից 2013-03-01-ին։ Վերցված է 2013-01-17 
  34. «Ticlopidine inhibits phenytoin clearance»։ Clinical Pharmacology and Therapeutics 66 (6): 563–568։ December 1999։ PMID 10613611։ doi:10.1053/cp.1999.v66.103277001 
  35. «The clinical effect of topical phenytoin on wound healing: a systematic review»։ The British Journal of Dermatology 157 (5): 997–1004։ November 2007։ PMID 17854378։ doi:10.1111/j.1365-2133.2007.08160.x 
  36. «Topical phenytoin for wound healing»։ Dermatology Online Journal 10 (1): 5։ July 2004։ PMID 15347487։ doi:10.5070/D30Z3612W1 
  37. «Topical Phenytoin for Managing Various Ulcers:A meta-analysis»։ Sudan Medical Monitor 10 (2): 63–67։ July 2015։ doi:10.4103/1858-5000.160951 
  38. «Phenytoin for neuroprotection in patients with acute optic neuritis: a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial»։ The Lancet. Neurology 15 (3): 259–269։ March 2016։ PMID 26822749։ doi:10.1016/S1474-4422(16)00004-1