Վիքիպեդիա

Վալպրոատ

քիմիական միացություն

Վալպրոատը (VPA) և նրա վալպրոյաթթվի, նատրիումի վալպրոատի և սեմիսոդիում (կիսանատրիումի) վալպրոատ ձևերը դեղամիջոցներ են, որոնք հիմնականում օգտագործվում են էպիլեպսիայի, երկբևեռ խանգարումների բուժման և միգրենային բնույթի գլխացավերի կանխարգելման համար[2]։ Դրանց օգտագործումը նպատակահարմար է նոպաների կանխարգելման համար նրանց մոտ, ովքեր ունեն աբսանս, պարցիալ (օջախային) և տարածուն ցնցումներ[2]։ Դեղամիջոցը օրգանիզմ կարող է ներմուծվել ներերակային կամ բերանային (per os) ճանապարհով, հաբերը կարող են լինել ինչպես երկարատև, այնպես էլ կարճատև ազդեցությամբ[2]։

Վալպրոատ
Ընդհանուր տեղեկություններ
Այլ անվանումներԴեպակոտ, Էպիլիմ, Կոնվուլեքս
Քիմիական բանաձևC₈H₁₆O₂
Մոլային զանգված2,4E−25 կիլոգրամ[1] գ/մոլ
Դասակարգում
CAS համար99-66-1
PubChem3121
EINECS համար202-777-3
SMILESCCCC(CCC)C(=O)O
ЕС202-777-3
ChEBI3009
Եթե հատուկ նշված չէ, ապա բոլոր արժեքները բերված են ստանդարտ պայմանների համար (25 °C, 100 կՊա)

Վալպրոատի ընդհանուր կողմնակի ազդեցություններից են սրտխառնոցը, փսխումը, քնկոտությունը և բերանային չորությունը[2]։ Լուրջ կողմնակի ազդեցություններից է լյարդային անբավարարությունը, և այդ իսկ պատճառով խորհուրդ է տրվում լյարդի ֆունկցիայի կանոնավոր հսկողություն թեստերի միջողով[2]։ Այլ լուրջ բացասական ազդեցություններից են ենթաստամոքսային գեղձի բորբոքումը և ինքնասպանության ռիսկի բարձրացումը[2]։ Հայտնի է, որ վալպրոատը հղիության ընթացքում ընդունելու դեպքում լուրջ անոմալիաներ է առաջացնում պտղի մոտ[2]։ Այն հակացուցված է վերարտադրողական տարիքի կանանց համար, եթե դեղը խիստ անհրաժեշտ չէ նրանց առողջական վիճակի համար[2][3]։ Մեծ Բրիտանիայում 2022 թվականի դրությամբ դեղամիջոցը դեռևս նշանակվել է պոտենցիալ հղի կանանց, սակայն օգտագործումը նվազել է 51%-ով 2018-19-ից մինչև 2020-21 թվականներին[4]։

Վալպրոատի ազդման ճշգրիտ մեխանիզմը դեռևս պարզաբանված չէ[2]։ Ենթադրյալ մեխանիզմները ներառում են GABA-ի (գամմա-ամինոկարագաթթվի) մակարդակի վրա ազդեցությունը, պոտենցիալ-կախյալ նատրիումական անցուղիների փակումը և հիստոն-դեացետիլազների արգելակումը[5][6]։ Վալպրոյաթթուն ճյուղավորված կարճ շղթայով ճարպաթթու է (SCFA), որը ստացվում է վալերիանաթթվից[5]։

Վալպրոատն առաջին անգամ սինթեզել են 1881 թվականին, իսկ բժշկության մեջ սկսել է կիրառվել 1962 թվականից[7]։ Այն գտնվում է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության (ԱՀԿ) հիմնական դեղերի ցանկում և հասանելի է ջեներիկ դեղամիջոցների տեսքով[2][8][9]։ Այն 2020 թվականին ԱՄՆ-ում 109-րդ ամենատարածված դեղամիջոցն էր՝ ավելի քան 6 միլիոն դեղատոմսով[10][11]։

Դեպակոտ, 500մգ երկարաձգված ազդեցությամբ դեղահատեր

Տերմինաբանություն խմբագրել

Վալպրոյաթթուն (VPA) օրգանական թույլ թթու է։ Կոնյուգացիոն հիմքը վալպրոատն է։ Թթվի նատրիումական աղի (նատրիումի վալպրոատի) և վալպրոյաթթվի կոորդինացիոն համալիրը հայտնի է որպես վալպրոատ սեմիսոդիում (կիսանատրիում)[12]։

Բժշկական կիրառում խմբագրել

Այն հիմնականում կիրառվում է էպիլեպսիայի և երկբևեռ խանգարումների բուժման համար։ Օգտագործվում է նաև միգրենային բնույթի գլխացավերը կանխելու նպատակով[13]։

Էպիլեպսիա խմբագրել

Վալպրոատն ունի հակացնցումային ակտիվության լայն սպեկտր։ Այն հիմնականում օգտագործվում է որպես առաջին ընտրության դեղ տոնիկ-կլոնիկ, աբսանս և միոկլոնիկ ցնցումների, ինչպես նաև որպես երկրորդ ընտրության միջոց՝ պարցիալ (օջախային) ցնցումների և մանկական սպազմերի համար[13][14]։ Վալպրոատը նաև ներերակային ներմուծմամբ լավ արդյունք է գրանցել ստատուս էպիլեպտիկուսի բուժման համար[15][16]։

Հոգեկան հիվանդություններ խմբագրել

Երկբևեռ խանգարում խմբագրել

Վալպրոատը օգտագործվում է երկբևեռ խանգարման մանիակալ կամ խառը դրվագները բուժելու համար[17][18]։

Շիզոֆրենիա խմբագրել

2016-ի համակարգված վերանայումը համեմատեց վալպրոատի արդյունավետությունը որպես հավելում շիզոֆրենիա ունեցող մարդկանց համար[19]։

Կան Սահմանափակ ապացույցներ, ըստ որոնց վալպրոատի համակցումը հակափսիխոտիկ դեղամիջոցներին կարող է արդյունավետ լինել ընդհանուր օրգանիզմի պատասխանի և որոշ ախտանիշների, հատկապես գերակտիվության և ագրեսիայի համար։ Վալպրոատի հետ էր ասոցացվում մի շարք անբարենպաստ ազդեցություններ, որոնց թվում սեդատիվ ազդեցությունը և գլխապտույտը ի հայտ էին գալիս ավելի հաճախ[19]։

Դոֆամինի կանոնավորման խանգարման համախտանիշ խմբագրել

Հինգ դեպքի զեկույցների հիման վրա վալպրոյաթթուն կարող է արդյունավետ վերահսկել դոֆամինի կանոնավորման խանգարման համախտանիշի ախտանիշները, որոնք առաջանում են Պարկինսոնի հիվանդության ժամանակ լևադոպայով բուժելուց[20][21][22]։

Միգրեն խմբագրել

Վալպրոատը նաև օգտագործվում է միգրենային բնույթի գլխացավերը կանխելու համար։

Այլ խմբագրել

Վալպրոատը փորձարկվել է ՁԻԱՀ-ի և քաղցկեղի բուժման մեջ՝ շնորհիվ իր հիստոն-դեացետիլազային արգելակող ազդեցության[23]։

Հակացուցումներ խմբագրել

Հակացուցումները ներառում են.

  • Նախկինում առկա լյարդի սուր կամ քրոնիկ դիսֆունկցիա, լյարդի ծանր բորբոքման (հեպատիտ) ընտանեկան պատմություն[24]
  • Հայտնի գերզգայունություն վալպրոատի կամ դեղամիջոցի կազմության մեջ առկա որևէ բաղադրիչի նկատմամբ[24]
  • Միզանյութի ցիկլի խանգարումներ[24]
  • Լյարդային պորֆիրիա[24]
  • Միտոքոնդրիալ հիվանդություն[24]
  • Պանկրեատիտ[24]
  • Պորֆիրիա[25]
  • Հղիություն (բացառությամբ այն դեպքերի, երբ էպիլեպսիայի բուժման այլ միջոցներ չկան)

Կողմնակի ազդեցություններ խմբագրել

Տես նաև՝ Վալպրոյաթթվի անբարենպաստ ազդեցությունների ցանկը և Վալպրոատ սեմիսոդիումի (կիսանատրիումի) անբարենպաստ ազդեցության ցանկը

Ամենատարածված կողմնակի ազդեցությունները ներառում են[26]՝

Առավել ծանր կողմնակի ազդեցությունները ներառում են[26]։

Վալպրոյաթթվի թեև հազվադեպ, բայց չափազանց վտանգավոր (black box warning) կողմնակի ազդեցություններից են՝ հեպատոտոքսիկությունը, պանկրեատիտը և պտղի վրա տերատոգեն ազդեցությունը[26]։ Հարկ է նշել, որ վալպրոյաթթվի հետ կապված որոշ կողմնակի ազդեցություններ կարող են կախված լինել դեղաչափից, ինչպես օրինակ՝ պանցիտոպենիան[27]։

Կան ապացույցներ, որ վալպրոյաթթուն կարող է ազդել վաղաժամ օսիֆիկացիոն թիթեղների զարգացման վրա երեխաների և դեռահասների մոտ, ինչը հանգեցնում է հասակի նվազմանը[28][29][30]։ Վալպրոյաթթուն կարող է նաև առաջացնել միդրիազ՝ բբերի լայնացում[31]։ Կան ապացույցներ, որոնք ցույց են տալիս, որ վալպրոյաթթուն կարող է մեծացնել պոլիկիստոզային ձվարանների համախտանիշի (PCOS) հավանականությունը էպիլեպսիայով կամ երկբևեռ խանգարում ունեցող կանանց մոտ։ Ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ PCOS-ի այս վտանգը ավելի բարձր է էպիլեպսիայով տառապող կանանց մոտ՝ համեմատած երկբևեռ խանգարում ունեցողների հետ[32]։ Հնարավոր է նաև քաշի ավելացում[33]։

Հղիություն խմբագրել

Վալպրոատը կարող է առաջացնել տարբեր բնածին արատներ[34], որոնք սովորականից մոտ երեք անգամ ավելի շատ են, հիմնականում՝ սպինա բիֆիդա, իսկ ռիսկերը կապված են օգտագործվող դեղամիջոցների ուժգնության և դրանց քանակների հետ[35][36]։ Ավելի հազվադեպ՝ մի քանի այլ արատներով, ներառյալ վալպրոատ համախտանիշը[37]։ Վալպրոատ համախտանիշի ախտանշաններից են դեմքի տարբեր փոփոխություններ, որոնք հիմնականում զարգանում են տարիքի հետ, օրինակ՝ եռանկյունաձև ճակատը, բարձր ճակատը՝ բիֆրոնտալ նեղացումով, էպիկանտուսային ծալքեր, մազերի դեֆիցիտ հոնքերում, քթի տափակ կամուրջ, քթի լայն արմատ, շեղված քթանցքեր, մակերեսային ֆիլտրման փոքրացում (փոքրացած է լինում քթի և վերին շրթունքի միջև հեռավորությունը), երկար վերին շրթունք և բարակ շուրթերի եզրեր (վերմիլիոններ), հաստ ստորին շրթունք և փոքր շրջված բերան (դեպի ներքև)[38]։ Թեև զարգացման ուշացումը սովորաբար կապված է ֆիզիկական բնութագրերի փոփոխությունների հետ (դիսմորֆիկ երևույթների), այնուամենայնիվ միշտ չէ, որ այդպես է[39]։

Հղիության ընթացքում վալպրոատ ընդունող մայրերի երեխաները ավելի ցածր IQ-ի ունենալու վտանգի տակ են[40][41][42]։ Հղիության ընթացքում մոր կողմից վալպրոատի օգտագործումը մեծացնում է աուտիզմի հավանականությունը սերունդների մոտ՝ համեմատած այն մայրերի հետ, որոնք վալպրոատ չեն ընդունում 1,5%-ից մինչև 4,4%-ով[43]։ 2005 թվականի ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ աուտիզմի մակարդակը ընդհանուր առմամբ նատրիումի վալպրոատ ստացած երեխաների մոտ (մոր օգտագործումից) կազմել է 8,9%[44] Ընդհանուր բնակչության մեջ աուտիզմի նորմալ հաճախականությունը գնահատվում է 44-ից 1-ը (2,3%)[45]։ 2009 թվականի ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ վալպրոատ ընդունող հղի կանանց 3-ամյա երեխաների IQ-ն ինը միավորով ցածր է, քան նույն հատկանիշներով (տարիք, սեռ և այլն) առողջ երեխաներինը։ Այնուամենայնիվ, ավելի մեծ երեխաների և մեծահասակների համար անհրաժեշտ է լրացուցիչ հետազոտություն[46][47][48]։

Նատրիումի վալպրոատը կապված է մանկական տարիքում էպիզոդիկ, ֆիքսված, դեպի վեր ուղված աչքերի (հայացքի) առաջացմամբ, որը նաև հայտնի է որպես Օվրիեր-Բիլսոնի (Ouvrier-Billson) համախտանիշ անվամբ, պայմանավորված պտղի վրա ազդեցությամբ կամ մանուկ հասակում դեղի կիրառմամբ։ Այս վիճակը վերանում է վալպրոատի օգտագործման դադարեցումից հետո[49][50]։

Կանայք, ովքեր մտադիր են հղիանալ, հնարավորության դեպքում պետք է անցնեն այլ դեղամիջոցների կամ նվազեցնեն վալպրոատի իրենց դեղաչափերը[51]։ Կանայք, ովքեր հղիանում են վալպրոատ ընդունելիս, պետք է նախազգուշացվեն, որ այն հատկապես բարձր դեղաչափերով առաջացնում է բնածին արատներ և կոգնիտիվ խանգարումներ նորածնի մոտ (չնայած վալպրոատը երբեմն միակ դեղամիջոցն է, որը կարող է վերահսկել նոպաները հղիության ընթացքում իսկ ցնցումները կարող են ավելի վատ հետևանքներ ունենալ պտղի համար, քան վալպրոատի ազդեցությունը)։ Ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ ֆոլաթթվի հավելյալ ընդունումը կարող է նվազեցնել նյարդային խողովակի բնածին արատների վտանգը[26]։ Հղիության ընթացքում միգրենի կամ երկբևեռ խանգարման դեպքում վալպրոատի օգտագործումը հակացուցված է Եվրոպական Միությունում և Միացյալ Նահանգներում, իսկ հղիության ընթացքում էպիլեպսիայի համար կիրառումը կլինի արդարացված միայն այն դեպքում, երբ չկա այլ արդյունավետ բուժում[52]։

Տարեցներ խմբագրել

Տարեցների շրջանում վալպրոատը կարող է առաջացնել քնկոտություն։ Հետազոտությունների համաձայն՝ դեմենցիայով հիվանդ տարեցների մոտ, ովքեր ընդունել են վալպրոատ նկատվել է քնկոտության հակվածության ավելի մեծ տոկոս, քան պլացեբո ընդունած տարեցների շրջանում։ Այն տարեցների մոտ, ովքեր զգացել են քնկոտություն, նկատվել է նաև այլ կողմնակի ազդեցություններ (ախորժակի և քաշի նվազում)[26]։

Գերդոզավորում և թունայնություն խմբագրել

Վալպրոյաթթվի թերապևտիկ շրջանակ
Ձև Ստորին սահման Վերին սահման Միավոր
Ընդհանուր (ներառյալ

սպիտակուցի հետ կապվածները)

50[53] 125[53] µգ/մլ կամ մգ/լ
350[54] 700[54] μմոլ/լ
Ազատ 6[53] 22[53] µգ/մլ կամ մգ/լ
35[54] 70[54] μմոլ/լ

Վալպրոյաթթվի չափազանց մեծ քանակությունը կարող է հանգեցնել քնկոտության, ցնցումների, թմրության, շնչառական դեպրեսիայի, կոմայի, մետաբոլիկ ացիդոզի և նույնիսկ մահվան[55]։ Ընդհանուր առմամբ, վերահսկվող թերապիայի ընթացքում շիճուկում կամ պլազմայում վալպրոյաթթվի կոնցենտրացիաները գտնվում են 20-100 մգ/լ միջակայքում, սակայն սուր թունավորումից հետո կարող են հասնել 150-1500 մգ/լ։ Շիճուկի մակարդակի մոնիտորինգը հաճախ իրականացվում է իմունային վերլուծության մեթոդների կիրառմամբ, բայց որոշ լաբորատորիաներում օգտագործվում է գազային կամ հեղուկ քրոմատագրություն[56]։ Ի տարբերություն այլ հակաէպիլեպտիկ դեղամիջոցների, ներկայումս թքում վալպրոատի մոնիտորինգի համար բարենպաստ ապացույցներ չկան։ Թքում և շիճուկում վալպրոատի մակարդակների միջև կապը թույլ է՝ մասամբ պայմանավորված վալպրոատի թույլ թթվային հատկությամբ (pKa =4,9)[57]:

Ծանր թունավորման դեպքում հեմոպերֆուզիան կամ հեմոֆիլտրացիան կարող են արդյունավետ միջոցներ լինել դեղամիջոցի օրգանիզմից դուրս բերումը արագացնելու համար[58][59]։ Աջակցող թերապիա պետք է տրվի բոլոր հիվանդներին, ովքեր ունեն օրգանիզմում չափից մեծ քանակություն, ինչպես նաև պետք է վերահսկվի մեզի արտազատումը[26]։ Լրացուցիչ L-կարնիտինը ցուցված է սուր չափից մեծ վալպրոատի քանակություն[60][61] ունեցող հիվանդների մոտ, ինչպես նաև կանխարգելիչ[60] բարձր ռիսկային խմբում գտնվող հիվանդների համար։ Ացետիլ-L-կարնիտինը նվազեցնում է հիպերամոնեմիան ավելի քիչ նկատելի[62], քան L-կարնիտինը։

Փոխազդեցություններ խմբագրել

Վալպրոատը արգելակում է CYP2C9-ը, գլյուկուրոնիլ տրանսֆերազը և էպօքսիդ հիդրոլազը, մեծ քանակությամբ կապվում է սպիտակուցների հետ և, հետևաբար, պետք է ուսումնասիրել հնարավոր փոխազդեցություն այն դեղամիջոցների հետ, որոնց հանդիսանում են սուբստրատ նշված ֆերմենտերի համար կամ մեծ քանակությամբ կապվում են սպիտակուցների հետ[24]։ Այն կարող է նաև ուժեղացնել ալկոհոլի կենտրոնական նյարդային համակարգի ճնշիչ ազդեցությունը[24]։ Վալպրոատը չպետք է տրվի այլ հակաէպիլեպտիկ միջոցների հետ համատեղ՝ այլ հակաէպիլեպտիկ միջոցների (ներառյալ կարբամազեպին, լամոտրիգին, ֆենիտոին և ֆենոբարբիտոն) և հենց իր քլիրերենսի նվազեցման հնարավորության պատճառով[24]։ Այն կարող է նաև փոխազդել հետևյալի հետ[24][26][63]՝

  • Ասպիրին՝ կարող է մեծացնել վալպրոատի կոնցենտրացիան, ազդել դրա մետաբոլիզմի վրա։
  • Բենզոդիազեպիններ՝ կարող է առաջացնել կենտրոնական նյարդային համակարգի դեպրեսիա և հնարավոր են ֆարմակոկինետիկ փոխազդեցություններ։
  • Կարբապենեմ հակաբիտիկներ՝ հանգեցնում է վալպրոատի քանակի փոքրացման, որից և բարձրանում է ցնցումներ ունենալու հավանականությունը։
  • Ցիմետիդին՝ արգելակում է վալպրոատի նյութափոխանակությունը լյարդում, ինչը հանգեցնում է վալպրոատի կոնցենտրացիայի մեծացմանը։
  • Էրիթրոմիցին՝ արգելակում է վալպրոատի նյութափոխանակությունը լյարդում, ինչը հանգեցնում է վալպրոատի կոնցենտրացիայի մեծացմանը։
  • Էտոսուքսիմիդ՝ վալպրոատը կարող է մեծացնել էտոսուքսիմիդի կոնցենտրացիան և հանգեցնել թունավորման։
  • Ֆելբամատ՝ կարող է մեծացնել պլազմայում վալպրոատի կոնցենտրացիան։
  • Մեֆլոքսին՝ կարող է ուժեղացնել վալպրոատի նյութափոխանակությունը և ունի անմիջական էպիլեպտոգեն ազդեցություն։
  • Ներքին ընդունման հակաբեղմնավորիչներ՝ կարող է նվազեցնել պլազմայում վալպրոատի կոնցենտրացիան։
  • Պրիմիդոն՝ կարող է ուժեղացնել վալպրոատի նյութափոխանակությունը՝ հանգեցնելով շիճուկում դրա մակարդակի նվազման և հնարավոր ցնցումների։
  • Ռիֆամպիցին՝ մեծացնում է վալպրոատի քլիրենսը (փոքրացնում կոնցենտրացիան)։
  • Վարֆարին՝ վալպրոատը կարող է մեծացնել վարֆարինի ազատ կոնցենտրացիան և երկարացնել արյունահոսության ժամանակը։
  • Զիդովուդին՝ վալպրոատը կարող է մեծացնել զիդովուդինի շիճուկի կոնցենտրացիան և հանգեցնել թունավորության։

Ֆարմակոլոգիա խմբագրել

Ֆարմակոդինամիկա խմբագրել

Թեև վալպրոատի ազդեցության մեխանիզմը լիովին պարզված չէ[24], հավանաբար, նրա հակացնցումային ազդեցությունը վերագրվում է պոտենցիալ-կախյալ նատրիումական անցուղիների փակումը և ուղեղում գամմա-ամինոկարագաթթթվի (GABA) մակարդակի բարձրացմանը[24]։ Ենթադրվում է, որ GABA-էրգիկ էֆեկտը նաև նպաստում է վալպրոատի հակամանիակալ հատկություններին[24]։ Կենդանիների մոտ նատրիումի վալպրոատը բարձրացնում է ուղեղային և ուղեղիկային մակարդակները արգելակող սինապտիկ նեյրոհաղորդչի՝ GABA-ի քանակությունը, հնարավոր է արգելակելով GABA ընկճող ֆերմենտները, ինչպիսիք են GABA տրանսամինազը, սուկցինատ-սեմիալդեհիդ (կիսաալդեհիդ) դեհիդրոգենազը և արգելակելով GABA2 նեյրոնային բջիջները[24]։

Այլ ենթադրյալ մեխանիզմներից է նյարդային բջիջների նեյրոհաղորդիչներից առաջացած գերգրգռվածության կանխարգելումը Kv7.2 ալիքի և AKAP5-ի միջոցով[64]։ Նաև ապացուցվել է, որ այն պաշտպանում է ցնցումներից առաջացած ֆոսֆատիդիլինոզիտոլ (3,4,5)-տրիֆոսֆատի (PIP3) նվազեցումից՝ որպես պոտենցիալ թերապևտիկ մեխանիզմ[65]։

Այն նաև ունի հիստոն-դեացետիլազին արգելակող ազդեցություն։ Հիստոն-դեացետիլազի արգելակումը, խթանելով ավելի տրանսկրիպցիոն ակտիվ քրոմատինային կառուցվածքները, հավանաբար հանդիսանում է էպիգենետիկ մեխանիզմ,որով վալպրոյաթթուն իրականացնում է նյարդապաշտպանիչ ֆունկցիան։ Այս ազդեցությունները միջնորդող միջանկյալ մոլեկուլները ներառում են VEGF, BDNF և GDNF[66][67]:

Էնդոկրին փոփոխություններ խմբագրել

Պարզվել է, որ վալպրոյաթթուն անդրոգենային և պրոգեստերոնային ընկալիչների անտագոնիստ է։ Այս հատկությունը դրսևորվում է թերապևտիկ դեղաչափից քիչ քանակությունների դեպքում[68]։ Բացի այդ, դեղամիջոցը հանդես է գալիս որպես արոմատազի հզոր արգելակիչ և փոքրացնում է էստրոգենի կոնցենտրացիան[69]։ Այս ազդեցությունները, ամենայն հավանականությամբ, ներգրավված են վերարտադրողական էնդոկրին խանգարումների մեջ, որոնք դիտվում են վալպրոյաթթվով բուժման ժամանակ[68][69]։

Պարզվել է, որ վալպրոյաթթուն ուղղակիորեն խթանում է անդրոգենների կենսասինթեզը սեռական գեղձերում՝ արգելակելով հիստոն-դեացետիլազները և կապված է կանանց մոտ հիպերանդրոգենիզմի և տղամարդկանց մոտ 4-անդրոստենեդիոնի մակարդակի բարձրացման հետ[70][71]։ Ձվարանների պոլիկիստոզ համախտանիշի և դաշտանային ցիկլի խանգարումների բարձր ցուցանիշներ են նկատվել նաև վալպրոյաթթուով բուժում ստացած կանանց մոտ[71]։

Ֆարմակոկինետիկա խմբագրել

 
Վալպրոյաթթվի որոշ մետաբոլիտներ։ Գլյուկուրոնիդացումը և β-օքսիդացումը նյութափոխանակության հիմնական ուղիներն են։ ω-օքսիդացման մետաբոլիտները համարվում են հեպատոտոքսիկ[72][73]։

Բերանով (per os) ընդունված վալպրոատը արագ և գործնականում ամբողջությամբ ներծծվում է աղիքներից[72]։ Արյան մեջ նյութի 80–90%-ը կապվում է պլազմայի սպիտակուցներին, հիմնականում ալբումինին։ Սպիտակուցների հետ կապը հագեցված է. այն նվազում է վալպրոատի կոնցենտրացիայի ավելացման, ալբումինների ցածր կոնցենտրացիաների, հիվանդի տարիքի, այլ դեղամիջոցների լրացուցիչ օգտագործման հետ, ինչպիսին է ասպիրինը, ինչպես նաև լյարդի և երիկամների անբավարարության հետևանքով[74][75]։ Ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկում և կրծքի կաթում կոնցենտրացիաները կազմում են արյան պլազմայի կոնցենտրացիաների 1-10%-ը[72]։

Վալպրոատի նյութափոխանակության ճնշող մեծամասնությունը տեղի է ունենում լյարդում[76]։ Հայտնի է, որ վալպրոատը մետաբոլիզացվում է CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9 և CYP3A5 ցիտոքրոմ P450 ֆերմենտների միջոցով[76]։ Հայտնի է նաև, որ այն մետաբոլիզվում է UDP-գլյուկուրոնոզիլտրանսֆերազային UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B7 և UGT2B15 ֆերմենտների միջոցով[76]։ Այս ֆերմենտների և չբնութագրված ֆերմենտների կողմից վալպրոատի հայտնի մետաբոլիտներից մի քանիսը ներառում են (տես նկարը)[76].

  • Գլյուկորոնացման հետևանքով (30–50%)՝ վալպրոյաթթու β-Օ-գլյուկորոնիդ
  • β-օքսիդացման (բետա) հետևանքով՝ (>40%): 2E-ene-վալպրոյաթթու, 2Z-ene-վալպրոյաթթու, 3-հիդրօքսիլվալպրոյաթթու, 3-օքսովալպրոյաթթու
  • ω-օքսիդացման (օմեգա) հետևանքով՝ 5-հիդրօքսիլվալպրոյաթթու, 2-պրոպիլգլյուտարաթթու
  • Այլ մեխանիզմներով՝ 3E-ene-վալպրոյաթթու, 3Z-ene-վալպրոյաթթու, 4-ene-վալպրոյաթթու, 4-հիդրօքսիվալպրոյաթթու

Ընդհանուր առմամբ, հայտնի է ավելի քան 20 անուն մետաբոլիտ[72]։

Միայն վալպրոատ ընդունող չափահաս հիվանդների մոտ ընդունված դեղաչափի 30-50%-ը արտազատվում է մեզի մեջ գլյուկուրոնիդային կոնյուգատի տեսքով[76]։ Վալպրոատի նյութափոխանակության մյուս հիմնական ուղին միտոքոնդրիալ β-օքսիդացումն է, որը սովորաբար կազմում է ընդունվող քանակության ավելի քան 40%-ը[76]։ Սովորաբար, ներմուծված դեղաչափի 20%-ից պակասը մետաբոլիզմվում է այլ օքսիդատիվ մեխանիզմներով[76]։ Վալպրոատի ընդունված դքանակության 3%-ից պակասն արտազատվում է մեզի մեջ անփոփոխ (այսինքն՝ որպես վալպրոատ)[76]։ Միայն փոքր քանակությունն է արտազատվում կղանքով[72]։ Արտազատման կիսադուրսբերման պարբերությունը 16±3 ժամ է և կարող է նվազել մինչև 4–9 ժամ, երբ համակցվում է ֆերմենտային ինդուկտորների հետ[72]։

Քիմիական կառուցվածք խմբագրել

Վալպրոյաթթուն ճյուղավորված կարճ շղթայով ճարպաթթու է և հանդիսանում է վալերիաթթվի 2-n-պրոպիլային ածանցյալ։

Պատմագրություն խմբագրել

Վալպրոյաթթուն առաջին անգամ սինթեզվել է 1882 թվականին Բևերլի Ս. Բուրթոնի կողմից՝ որպես վալերիաթթվի անալոգ[77]։ Վալպրոյաթթուն կարբոնաթթու է,որը սենյակային ջերմաստիճանում թափանցիկ հեղուկ է։ Շատ տասնամյակների ընթացքում դրա միակ օգտագործումը եղել է լաբորատորիաներում, որպես օրգանական միացությունների համար «մետաբոլիկորեն իներտ» լուծիչ։ 1962 թվականին ֆրանսիացի հետազոտող Պիեռ Էյմարդը անսպասելիորեն հայտնաբերեց վալպրոյաթթվի հակացնցումային հատկությունները՝ այն ժամանակ, երբ այն օգտագործում էր, այլ հակացնցումնային նյութերի հետազոտությունների ժամանակ։ Նա գտավ, որ վալպրոյաթթուն կանխում է պենտիլենետետրազոլի առաջացրած ցնցումները լաբորատոր առնետների մոտ[78]։ Այն հաստատվել է որպես հակաէպիլեպտիկ դեղամիջոց 1967 թվականին Ֆրանսիայում և դարձել է աշխարհում ամենաշատ նշանակվող հակաէպիլեպտիկ դեղամիջոցը[79]։ Վալպրոյաթթուն օգտագործվել է նաև միգրենի պրոֆիլակտիկայի և երկբևեռ խանգարման համար[80]։

Հասարակություն և մշակույթ խմբագրել

Վալպրոատը հասանելի է, որպես ջեներիկ դեղամիջոց[2]։

Հաստատման կարգավիճակ խմբագրել

Ցուցումներ  

FDA-պիտակի հաստատում?

 

TGA-պիտակի հաստատում?[13]

 

MHRA-պիտակի հաստատում?[81]

Գրական աղբյուրներ
Էպիլեպսիա Այո Այո Այո Սահմանափակ է (արդյունավետությունը կախված է ցնցման տեսակից՝ դեղակայուն էպիլեպսիայի, տոնիկ-կլոնիկ, պարցիալ (օջախային) և աբսանս ցնցումների դեպքում օգտագործումը նպատակահարմար է։ Կարող է օգտագործվել գլիոբլաստոմայի և այլ ուռուցքների դեմ՝ դիմադրողականությունը բարելավելու նպատակով[82][83][84][85]։
Բիպոլյար մանիա Այո Այո Այո Սահմանափակ[86]։
Բիպոլյար դեպրեսիա Ոչ Ոչ Ոչ Սահմանափակ[87]։
Բիպոլյար էպիզոդի պահպանում Ոչ Ոչ Ոչ Սահմանափակ[88]։
Միգրենի պրոֆիլակտիկա Այո Այո Ոչ Սահմանափակ։
Սուր միգրենային ցավերի կառավարում Ոչ Ոչ Ոչ Միայն բացասական արդյունքներ[89]։
Շիզոֆրենիա Ոչ Ոչ Ոչ Թույլ ապացույցներ[90]։
Դեմենցիայի ագիտացիա Ոչ Ոչ Ոչ Թույլ ապացույցներ։ Օգտագործումը չի խրախուսվում դեմենցիայով հիվանդների համար[91]։ Այն կարող է պատճառ հանդիսանալ մի շարք լուրջ կողմնակի երևույթների համար[91]։
Փխրուն X համախտանիշ Այո (որբ դեղ) Ոչ Ոչ Սահմանափակ[67]։
Ընտանեկան ադենոմատոզ պոլիպոզ Այո (որբ դեղ) Ոչ Ոչ Սահմանափակ։
Քրոնիկ ցավ և ֆիբրոմիալգիա Ոչ Ոչ Ոչ Սահմանափակ[92]։
Ալկոհոլային հալյուցինացիաներ Ոչ Ոչ Ոչ Պատահական «կրկնակի կույր» պլացեբոյի էֆեկտ[93]։
Անհաղթահարելի զկռտոց Ոչ Ոչ Ոչ Սահմանափակ, բայց այնուամենայնիվ կան 5 հաստատող դեպքեր[94]։
Ոչ էպիլեպտիկ միոկլոնուս Ոչ Ոչ Ոչ Սահմանափակ, բայց կան 3 հաստատող դեքպեր[95]։
Փնջային (կլաստերային) գլխացավ Ոչ Ոչ Ոչ Սահմանափակ, 2 հաստատող դեպքերի առկայություն[96]։
Ուեսթի համախտանիշ Ոչ Ոչ Ոչ Կլինիկական փորձարկումները հաստատեցին դեղամիջոցի արդյունավետությունը մանկական սպազմերի բուժման գործում[97]։
ՄԻԱՎ վարակի բուժում Ոչ Ոչ Ոչ «Կրկնակի կույր» պլացեբոյի էֆեկտի ուսումնասիրության բացասական պատասխան[98][99][100]։
Միելոդիսպլաստիկ համախտանիշ Ոչ Ոչ Ոչ Մի քանի կլինիկական փորձարկումներ հաստատել են դրա արդյունավետությունը որպես մոնոթերապիա[101], և որպես տրետինոինի[101] և հիդրալազինի հավելում[102]։
Սուր միելոիդ լեյկոզ Ոչ Ոչ Ոչ Երկու կլինիկական փորձարկումներ հաստատել են դրա արդյունավետությունը որպես մոնոթերապիա և որպես տրետինոինի հավելյալ միջոց[103][104][105]։
Արգանդի վզիկի քաղցկեղ Ոչ Ոչ Ոչ Ցուցումը հիմնված է միայն մեկ կլինիկիական փորձարկման արդյունքների հիման վրա[106]։
Չարորակ մելանոմա Ոչ Ոչ Ոչ Երկրորդ փուլի մեկ ուսումնասիրությունը կարծես թե նվազեցրեց դրա արդյունավետության ասին կարծիքը[107]։
Կրծքագեղձի քաղցկեղ Ոչ Ոչ Ոչ Երկրորդ փուլի ուսումնասիրությունը հաստատել է դրա արդյունավետությունը[108]։
Իմպուլսի վերահսկման խանգարում (Impulse control disorder) Ոչ Ոչ Ոչ Սահմանափակ[109][110]։

Օգտագործում ցուցումներից դուրս խմբագրել

2012 թվականին Abbott դեղագործական ընկերությունը 1,6 միլիարդ դոլար տուգանք է վճարել ԱՄՆ դաշնային և նահանգային կառավարություններին՝ Դեպակոտի անօրինական օգտագործման համար (ծերանոցի բնակիչների համար որպես հանգստացնող միջոց օգտագործելու համար)[111][112]։

Որոշ հետազոտություններ հաստատում են, որ վալպրոատը կարող է վերաբացել «ուսուցման կրիտիկական շրջան»-ը, որը անհրաժեշտ է «բացարձակ լսողություն» ձեռք բերելու համար, նաև հավանաբար այլ հմտություններ ևս, օրինակ՝ նոր լեզու սովորելը[113][114]։

Formulations խմբագրել

Վալպրոատը հանդես է գալիս հիմնականում երկու մոլեկուլային ձևերով՝ նատրիումի վալպրոատ և վալպրոյաթթու առանց նատրիումի (կամ պարզապես վալպրոատով)։ Այս երկուսի միջև խառնուրդը կոչվում է սեմիսոդիում (կիսանատրիումի) վալպրոատ։ Այս տարբերակների արդյունավետության մեջ հստակ տարբերություն հաստատված չէ։ Բայց հստակ հայտնի է, որ նատրիումի վալպրոատի մոտ 10%-ով ավելի շատ զանգված է պահանջվում, քան առանց նատրիումի վալպրոյաթթուն՝ բուն նատրիումը կոմպենսացնելու համար[115]։

Վալպրոյաթթվի բրենդային անուններ խմբագրել

Բրենդային ապրանքներից են՝

  • Absenor (Orion Corporation Ֆինլանդիա),
  • Convulex (G.L. Pharma GmbH Ավստրիա)․
  • Depakene (Abbott Laboratories ԱՄՆ և Կանադա)[116],
  • Depakine (Sanofi Aventis Ֆրանսիա),
  • Depakine (Sanofi Synthelabo Ռումինիա),
  • Depalept (Sanofi Aventis Իսրայել),
  • Deprakine (Sanofi Aventis Ֆինլանդիա),
  • Encorate (Sun Pharmaceuticals Հնդկաստան),
  • Epival (Abbott Laboratories ԱՄՆ և Կանադա),
  • Epilim (Sanofi Synthelabo Ավստրալիա և Հարավային Աֆրիկա),
  • Stavzor (Noven Pharmaceuticals Inc.),
  • Valcote (Abbott Laboratories Արգենտինա),
  • Valpakine (Sanofi Aventis Բրազիլիա),
  • Orfiril (Desitin Arzneimittel GmbH Նորվեգիա)։

Նատրիումի վալպրոատի բրենդային անուններ խմբագրել

Պորտուգալիա խմբագրել
  • Դեղահատ՝ Diplexil-R՝ Bial ընկերության կողմից։
ԱՄՆ խմբագրել
  • Ներերակային ներարկում՝ Depacon` Abbott Laboratories ընկերության կողմից,
  • Օշարակ՝ Depakene` Abbott Laboratories ընկերության կողմից,
  • Depakote-ը հանդիսանում է նատրիումի վալպրոատի և վալպրոաթթվի խառնուրդ,
  • Դեղահատ՝ Eliaxim` Bial ընկերության կողմից։
Ավստրալիա խմբագրել
  • Epilim փշրվող դեղահատեր՝ Sanofi[117],
  • Epilim առանց շաքարի հեղուկ՝ Sanofi[117],
  • Epilim օշարակ՝ Sanofi[117],
  • Epilim դեղահատ՝ Sanofi[117],
  • Sodium Valproate Sandoz դեղահատ՝ Sanofi,
  • Valpro դեղահատ՝ Alphapharm,
  • Valproate Winthrop դեղահատ՝ Sanofi,
  • Valprease դեղահատ՝ Sigma։
Նոր Զելանդիա խմբագրել
  • Epilim՝ Sanofi-Aventis ընկերության կողմից։

Վերոնշյալ բոլոր դեղաձևերը ստանում են դեղագիտական-սուբսիդավորում[118]։

Միացյալ Թագավորություն խմբագրել
  • Depakote Դեղահատ(ինչպես ԱՄՆ-ում։
  • Դեղահատ՝ Orlept՝ Wockhardt ընկերության կողմից և Epilim՝ Sanofi ընկերության կողմից,
  • Ներքին ընդունում՝ Orlept առանց շաքար՝ Wockhardt ընկերության կողմից և Epilim՝ Sanofi ընկերության կողմից,
  • Օշարակ՝ Epilim՝ Sanofi-Aventis ընկերության կողմից,
  • Ներերակային ներարկում՝ Epilim Intravenous՝ Sanofi ընկերության կողմից,
  • Երկարացված ազդեցությամբ դեղահատ՝ Epilim Chrono՝ Sanofi ընկերության կողմից, որը նատրիումի վալպրոատի և վալպրոյաթթվի համակցություն է 2,3:1 հարաբերակցությամբ,
  • Աղիքների ներքին թաղանթը պատող դեղահատ– Epilim EC200՝ Sanofi ընկերության կողմից։
Միայն ՄԹ խմբագրել
  • Պատիճ՝ Episenta երկարաձգված ազդեցությամբ՝ Beacon ընկերության կողմից,
  • Սաշե՝ Episenta երկարաձգված ազդեցությամբ՝ Beacon ընկերության կողմից,
  • Ներերակային ներարկման լուծույթ՝ Episenta ներարկման լուծույթ՝ Beacon ընկերության կողմից։
Գերմանիա, Շվեցարիա, Նորվեգիա, Ֆինլանդիա, Շվեդիա խմբագրել
  • Դեղահատ՝ Orfiril՝ Desitin Pharmaceuticals ընկերության կողմից,
  • Ներերակային ներարկում՝ Orfiril IV՝ Desitin Pharmaceuticals ընկերության կողմից։
Հարավային Աֆրիկա խմբագրել
  • Օշարակ՝ Convulex՝ Byk Madaus ընկերության կողմից[119],
  • Դեղահատ՝ Epilim՝ Sanofi-synthelabo ընկերության կողմից։
Մալազիա խմբագրել
  • Դեղահատ՝ Epilim՝ Sanofi-Aventis ընկերության կողմից։
Ռումինիա խմբագրել
  • Ընկերություններից են՝ Sanofi-Aventis France, Gerot Pharmazeutika GMBH և Desitin Arzneimittel GMBH,
  • Դեղաձևերից են՝ օշարակներ, երկարաձգված ազդեցությամբ փոքրիկ դեղահատեր, ստամոքսակայուն և թաղանթապատ դեղահատեր, ստամոքսակայուն փափուկ պատիճներ, երկարաձգված ազդեցությամբ պատիճներ, երկարաձգված ազդեցությամբ դեղահատեր (թաղանթապատ և առանց թաղանթի)։
Կանադա խմբագրել
  • Ներերակային ներարկում՝ Epival կամ Epiject՝ Abbott Laboratories ընկերության կողմից,
  • Օշարակ՝ Depakene՝ Abbott Laboratories ընկերության կողմից,որը իր մեջ ներառում է Apo-Valproic և ratio-Valproic։
Ճապոնիա խմբագրել
  • Դեղահատ՝ Depakene՝ Kyowa Hakko Kirin ընկերության կողմից,
  • Երկարաձգված ազդեցությամբ դեղահատ՝ Depakene-R՝ Kyowa Hakko Kogyo ընկերության կողմից և Selenica-R՝ Kowa ընկերության կողմից,
  • Օշարակ՝ Depakene՝ Kyowa Hakko Kogyo ընկերության կողմից։
Եվրոպա խմբագրել

Եվրոպայում հիմնականում Dépakine and Depakine Chrono (դեղահատերը) հավասարազոր են Epilim and Epilim Chrono-ին։

Թայվան խմբագրել
  • Դեղահատ (սպիտակ և կլոր)՝ Depakine՝ Sanofi Winthrop Industrie ընկերության կողմից (Ֆրանսիա)։
Իրան խմբագրել
  • Դեղահատ՝ Epival 200 (աղիքների ներքին թաղանթը պատող դեղահատ) և Epival 500 (երկարաձգված ազդեցությամբ դեղահատ)՝ Iran Najo ընկերության կողմից,
  • Դանդաղ ձերբազատմամբ դեղահատ՝ Depakine Chrono՝ Sanofi Winthrop Industrie ընկերության կողմից (Ֆրանսիա)։
Իսրայել խմբագրել

Depalept և Depalept Chrono (երկարաձգված ազդեցությամբ դեղահատ) հավասարազոր են Epilim and Epilim Chrono-ին։ Ստեղծվում են Sanofi-Aventis ընկերության կողմից։

Հնդկաստան, Ռուսաստան և ԱՊՀ երկրներ խմբագրել
  • Valparin Chrono՝ Sanofi India ընկերության կողմից,
  • Valprol CR՝ Intas Pharmaceutical ընկերության կողմից (Հնդկաստան),
  • Encorate Chrono՝ Sun Pharmaceutical ընկերության կողմից (Հնդկաստան),
  • Serven Chrono՝ Leeven APL Biotech ընկերության կողմից (Հնդկաստան)։

Սեմիսոդիում (կիսանատրիումի) վալպրոատի բրենդային անուններ խմբագրել

  • Բրազիլիա՝ Depakote` Abbott Laboratories ընկերության կողմից և Torval CR՝ Torrent do Brasil ընկերության կողմից,
  • Կանադա՝ Epival՝ Abbott Laboratories ընկերության կողմից,
  • Մեքսիկա՝ Epival և Epival ER (երկարաձգված ազդեցությամբ)՝ Abbott Laboratories ընկերության կողմից,
  • Միացյալ Թագավորություն՝ Depakote (հոգեբուժության համար) և Epilim (էպիլեպսիայի բուժման համար)՝ Sanofi-Aventis ընկերության կողմից,
  • ԱՄՆ՝ Depakote and Depakote ER (երկարաձգված ազդեցությամբ)՝ Abbott Laboratories ընկերության կողմից[26],
  • Հնդկաստան՝ Valance and Valance OD՝ Abbott Healthcare Pvt Ltd ընկերության կողմից, Divalid ER՝ Linux laboratories Pvt Ltd ընկերության կողմից, Valex ER՝ Sigmund Promedica ընկերության կողմից, Dicorate՝ Sun Pharma ընկերության կողմից,
  • Գերմանիա՝ Ergenyl Chrono՝ Sanofi-Aventis and generics ընկերության կողմից,
  • Չիլի՝ Valcote and Valcote ER՝ Abbott Laboratories ընկերության կողմից,
  • Ֆրանսիա և այլ եվրոպական երկրներ՝ Depakote,
  • Պերու՝ Divalprax՝ AC Farma Laboratories ընկերության կողմից,
  • Չինաստան՝ Diprate OD։

Ծանոթագրություններ խմբագրել

  1. ↑ 1,0 1,1 VALPROIC ACID
  2. ↑ 2,00 2,01 2,02 2,03 2,04 2,05 2,06 2,07 2,08 2,09 2,10 «Valproic Acid». The American Society of Health-System Pharmacists. 2020 թ․ նոյեմբերի 24. Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ հուլիսի 31-ին.
  3. ↑ «Drug Safety Update - Valproate medicines (Epilim, Depakote): contraindicated in women and girls of childbearing potential unless conditions of Pregnancy Prevention Programme are met». GOV.UK - Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. 2018 թ․ ապրիլի 24.
  4. ↑ Davis N (2022 թ․ ապրիլի 17). «Sodium valproate: what are dangers of epilepsy drug for unborn babies?». The Observer.
  5. ↑ 5,0 5,1 Ghodke-Puranik Y, Thorn CF, Lamba JK, Leeder JS, Song W, Birnbaum AK, և այլք: (2013 թ․ ապրիլ). «Valproic acid pathway: pharmacokinetics and pharmacodynamics». Pharmacogenetics and Genomics. 23 (4): 236–241. doi:10.1097/FPC.0b013e32835ea0b2. PMC 3696515. PMID 23407051.
  6. ↑ «Valproic acid». DrugBank. University of Alberta. 2017 թ․ հուլիսի 29. Արխիվացված է օրիգինալից 2017 թ․ հուլիսի 31-ին. Վերցված է 2017 թ․ հուլիսի 30-ին.
  7. ↑ Scott DF (1993). The history of epileptic therapy : an account of how medication was developed (1st ed.). Carnforth u.a.: Parthenon Publ. Group. էջ 131. ISBN 9781850703914.
  8. ↑ World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  9. ↑ World Health Organization (2021). World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021). Geneva: World Health Organization. hdl:10665/345533. WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.
  10. ↑ «The Top 300 of 2020». ClinCalc. Վերցված է 2022 թ․ հոկտեմբերի 7-ին.
  11. ↑ «Valproate - Drug Usage Statistics». ClinCalc. Վերցված է 2022 թ․ հոկտեմբերի 7-ին.
  12. ↑ Brayfield A (ed.). Martindale: The Complete Drug Reference. London: Pharmaceutical Press. Վերցված է 2018 թ․ մարտի 3-ին.
  13. ↑ 13,0 13,1 13,2 Rossi, S, ed. (2013). Australian Medicines Handbook (2013 ed.). Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust. ISBN 978-0-9805790-9-3.
  14. ↑ Löscher W (2002). «Basic pharmacology of valproate: a review after 35 years of clinical use for the treatment of epilepsy». CNS Drugs. 16 (10): 669–694. doi:10.2165/00023210-200216100-00003. PMID 12269861. S2CID 67999301.
  15. ↑ Olsen KB, Taubøll E, Gjerstad L (2007). «Valproate is an effective, well-tolerated drug for treatment of status epilepticus/serial attacks in adults». Acta Neurologica Scandinavica. Supplementum. 187: 51–54. doi:10.1111/j.1600-0404.2007.00847.x. PMID 17419829. S2CID 11159645.
  16. ↑ Kwan SY (2010 թ․ հունիս). «The role of intravenous valproate in convulsive status epilepticus in the future» (PDF). Acta Neurologica Taiwanica. 19 (2): 78–81. PMID 20830628.(չաշխատող հղում)
  17. ↑ «Valproate Information». Fda.gov. Արխիվացված օրիգինալից 2015 թ․ մայիսի 3-ին. Վերցված է 2015 թ․ ապրիլի 24-ին.
  18. ↑ Jochim J, Rifkin-Zybutz RP, Geddes J, Cipriani A (2019 թ․ հոկտեմբեր). «Valproate for acute mania». The Cochrane Database of Systematic Reviews. 10: CD004052. doi:10.1002/14651858.CD004052.pub2. PMC 6797024. PMID 31621892.
  19. ↑ 19,0 19,1 Wang Y, Xia J, Helfer B, Li C, Leucht S (2016 թ․ նոյեմբեր). «Valproate for schizophrenia». The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016 (11): CD004028. doi:10.1002/14651858.CD004028.pub4. PMC 6734130. PMID 27884042. Արխիվացված է օրիգինալից 2017 թ․ հուլիսի 29-ին. Վերցված է 2017 թ․ հուլիսի 27-ին.
  20. ↑ Pirritano D, Plastino M, Bosco D, Gallelli L, Siniscalchi A, De Sarro G (2014). «Gambling disorder during dopamine replacement treatment in Parkinson's disease: a comprehensive review». BioMed Research International. 2014: 728038. doi:10.1155/2014/728038. PMC 4119624. PMID 25114917.
  21. ↑ Connolly B, Fox SH (2014 թ․ հունվար). «Treatment of cognitive, psychiatric, and affective disorders associated with Parkinson's disease». Neurotherapeutics. 11 (1): 78–91. doi:10.1007/s13311-013-0238-x. PMC 3899484. PMID 24288035.
  22. ↑ Averbeck BB, O'Sullivan SS, Djamshidian A (2014). «Impulsive and compulsive behaviors in Parkinson's disease». Annual Review of Clinical Psychology. 10: 553–580. doi:10.1146/annurev-clinpsy-032813-153705. PMC 4197852. PMID 24313567.
  23. ↑ Činčárová L, Zdráhal Z, Fajkus J (2013 թ․ դեկտեմբեր). «New perspectives of valproic acid in clinical practice». Expert Opinion on Investigational Drugs. 22 (12): 1535–1547. doi:10.1517/13543784.2013.853037. PMID 24160174. S2CID 11855893.
  24. ↑ 24,00 24,01 24,02 24,03 24,04 24,05 24,06 24,07 24,08 24,09 24,10 24,11 24,12 24,13 «Valpro sodium valproate» (PDF). TGA eBusiness Services. Alphapharm Pty Limited. 2013 թ․ դեկտեմբերի 16. Վերցված է 2014 թ․ փետրվարի 14-ին.
  25. ↑ «Depakote 250mg Tablets - Summary of Product Characteristics». electronic Medicines Compendium. Sanofi. 2013 թ․ նոյեմբերի 28. Արխիվացված օրիգինալից 2014 թ․ փետրվարի 1-ին. Վերցված է 2014 թ․ հունվարի 18-ին.
  26. ↑ 26,0 26,1 26,2 26,3 26,4 26,5 26,6 26,7 «Depakote- divalproex sodium tablet, delayed release». Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ մարտի 5-ին. Վերցված է 2015 թ․ նոյեմբերի 10-ին.
  27. ↑ Rissardo JP, Fornari Caprara AL, Freitas Silveira JO (2019 թ․ սեպտեմբերի 30). «Valproic acid-associated pancytopenia: A dose-dependent adverse effect». Romanian Journal of Neurology. 18 (3): 150–153. doi:10.37897/RJN.2019.3.9. S2CID 219250201.
  28. ↑ Wu S, Legido A, De Luca F (2004 թ․ հունվար). «Effects of valproic acid on longitudinal bone growth». Journal of Child Neurology. 19 (1): 26–30. doi:10.1177/088307380401900105011. PMID 15032379. S2CID 19827846.
  29. ↑ Robinson PB, Harvey W, Belal MS (1988 թ․ փետրվար). «Inhibition of cartilage growth by the anticonvulsant drugs diphenylhydantoin and sodium valproate». British Journal of Experimental Pathology. 69 (1): 17–22. PMC 2013195. PMID 3126792.
  30. ↑ Guo CY, Ronen GM, Atkinson SA (2001 թ․ սեպտեմբեր). «Long-term valproate and lamotrigine treatment may be a marker for reduced growth and bone mass in children with epilepsy». Epilepsia. 42 (9): 1141–1147. doi:10.1046/j.1528-1157.2001.416800.x. PMID 11580761. S2CID 25499280.
  31. ↑ «Could Depakote cause Mydriasis». eHealthMe.com. 2014 թ․ նոյեմբերի 18. Արխիվացված է օրիգինալից 2014 թ․ դեկտեմբերի 5-ին. Վերցված է 2015 թ․ ապրիլի 24-ին.
  32. ↑ Bilo L, Meo R (2008 թ․ հոկտեմբեր). «Polycystic ovary syndrome in women using valproate: a review». Gynecological Endocrinology. 24 (10): 562–570. doi:10.1080/09513590802288259. PMID 19012099. S2CID 36426338.
  33. ↑ Chukwu J, Delanty N, Webb D, Cavalleri GL (2014 թ․ հունվար). «Weight change, genetics and antiepileptic drugs». Expert Review of Clinical Pharmacology. 7 (1): 43–51. doi:10.1586/17512433.2014.857599. PMID 24308788. S2CID 33444886.
  34. ↑ New evidence in France of harm from epilepsy drug valproate Արխիվացված 21 Ապրիլ 2017 Wayback Machine BBC, 2017
  35. ↑ Moore SJ, Turnpenny P, Quinn A, Glover S, Lloyd DJ, Montgomery T, Dean JC (2000 թ․ հուլիս). «A clinical study of 57 children with fetal anticonvulsant syndromes». Journal of Medical Genetics. 37 (7): 489–497. doi:10.1136/jmg.37.7.489. PMC 1734633. PMID 10882750.
  36. ↑ Koch S, Göpfert-Geyer I, Jäger-Roman E, Jakob S, Huth H, Hartmann A, և այլք: (1983 թ․ փետրվար). «[Anti-epileptic agents during pregnancy. A prospective study on the course of pregnancy, malformations and child development]». Deutsche Medizinische Wochenschrift (գերմաներեն). 108 (7): 250–257. doi:10.1055/s-2008-1069536. PMID 6402356.
  37. ↑ Ornoy A (2009 թ․ հուլիս). «Valproic acid in pregnancy: how much are we endangering the embryo and fetus?». Reproductive Toxicology. 28 (1): 1–10. doi:10.1016/j.reprotox.2009.02.014. PMID 19490988.
  38. ↑ Kulkarni ML, Zaheeruddin M, Shenoy N, Vani HN (2006 թ․ հոկտեմբեր). «Fetal valproate syndrome». Indian Journal of Pediatrics. 73 (10): 937–939. doi:10.1007/bf02859291. PMID 17090909. S2CID 38371596.
  39. ↑ Adab N, Kini U, Vinten J, Ayres J, Baker G, Clayton-Smith J, և այլք: (2004 թ․ նոյեմբեր). «The longer term outcome of children born to mothers with epilepsy». Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 75 (11): 1575–1583. doi:10.1136/jnnp.2003.029132. PMC 1738809. PMID 15491979. «This argues that the fetal valproate syndrome constitutes a real clinical entity that includes developmental delay and cognitive impairments, but that some children might exhibit some developmental delay without marked dysmorphism.»
  40. ↑ Umur AS, Selcuki M, Bursali A, Umur N, Kara B, Vatansever HS, Duransoy YK (2012 թ․ մայիս). «Simultaneous folate intake may prevent adverse effect of valproic acid on neurulating nervous system». Child's Nervous System. 28 (5): 729–737. doi:10.1007/s00381-011-1673-9. PMID 22246336. S2CID 20344828.
  41. ↑ Cassels C (2006 թ․ դեկտեմբերի 8). «NEAD: In Utero Exposure To Valproate Linked to Poor Cognitive Outcomes in Kids». Medscape. Արխիվացված օրիգինալից 2011 թ․ հուլիսի 31-ին. Վերցված է 2007 թ․ մայիսի 23-ին.
  42. ↑ Meador KJ, Baker GA, Finnell RH, Kalayjian LA, Liporace JD, Loring DW, և այլք: (2006 թ․ օգոստոս). «In utero antiepileptic drug exposure: fetal death and malformations». Neurology. 67 (3): 407–412. doi:10.1212/01.wnl.0000227919.81208.b2. PMC 1986655. PMID 16894099.
  43. ↑ Christensen J, Grønborg TK, Sørensen MJ, Schendel D, Parner ET, Pedersen LH, Vestergaard M (2013 թ․ ապրիլ). «Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism». JAMA. 309 (16): 1696–1703. doi:10.1001/jama.2013.2270. PMC 4511955. PMID 23613074.
  44. ↑ Rasalam AD, Hailey H, Williams JH, Moore SJ, Turnpenny PD, Lloyd DJ, Dean JC (2005 թ․ օգոստոս). «Characteristics of fetal anticonvulsant syndrome associated autistic disorder». Developmental Medicine and Child Neurology. 47 (8): 551–555. doi:10.1017/S0012162205001076. PMID 16108456.
  45. ↑ Prevalence and Characteristics of Autism Spectrum Disorder Among Children Aged 8 Years — Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 11 Sites, United States, 2018
  46. ↑ I.Q. Harmed by Epilepsy Drug in Utero Արխիվացված 29 Դեկտեմբեր 2015 Wayback Machine By RONI CARYN RABIN, New York Times, 15 April 2009
  47. ↑ Meador KJ, Baker GA, Browning N, Clayton-Smith J, Combs-Cantrell DT, Cohen M, և այլք: (2009 թ․ ապրիլ). «Cognitive function at 3 years of age after fetal exposure to antiepileptic drugs». The New England Journal of Medicine. 360 (16): 1597–1605. doi:10.1056/NEJMoa0803531. PMC 2737185. PMID 19369666.
  48. ↑ Valproate Products: Drug Safety Communication - Risk of Impaired Cognitive Development in Children Exposed In Utero (During Pregnancy) Արխիվացված 2 Սեպտեմբեր 2011 Wayback Machine. FDA. June 2011
  49. ↑ Luat AF, Asano E, Chugani HT (2007 թ․ սեպտեմբեր). «Paroxysmal tonic upgaze of childhood with co-existent absence epilepsy». Epileptic Disorders. 9 (3): 332–336. doi:10.1684/epd.2007.0119 (inactive 2022 թ․ դեկտեմբերի 31). PMID 17884759.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ DOI inactive as of 2022 (link)
  50. ↑ Ouvrier RA, Billson F (1988 թ․ հուլիս). «Benign paroxysmal tonic upgaze of childhood». Journal of Child Neurology. 3 (3): 177–180. doi:10.1177/088307388800300305. PMID 3209843. S2CID 38127378.
  51. ↑ Valproate Not To Be Used for Migraine During Pregnancy, FDA Warns Արխիվացված 9 Հուլիս 2013 Wayback Machine
  52. ↑ «New measures to avoid valproate exposure in pregnancy endorsed». European Medicines Agency. 2018 թ․ մայիսի 31.
  53. ↑ 53,0 53,1 53,2 53,3 Suzanne B (2013 թ․ դեկտեմբերի 11). «Valproic Acid Level». Medscape. Արխիվացված օրիգինալից 2015 թ․ մայիսի 4-ին. Վերցված է 2015 թ․ հունիսի 5-ին.
  54. ↑ 54,0 54,1 54,2 54,3 «Free Valproic Acid Assay (Reference – 2013.03.006) Notice of Assessment» (PDF). Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) with INESSS's permission. 2014 թ․ ապրիլ. Արխիվացված է օրիգինալից (PDF) 2016 թ․ մարտի 3-ին. Վերցված է 2015 թ․ հունիսի 5-ին.
  55. ↑ Rissardo JP, Caprara AL, Durante Í (2021). «Valproate-associated Movement Disorder: A Literature Review». Prague Medical Report. 122 (3): 140–180. doi:10.14712/23362936.2021.14. PMID 34606429. S2CID 238356343.
  56. ↑ Sztajnkrycer MD (2002). «Valproic acid toxicity: overview and management». Journal of Toxicology. Clinical Toxicology. 40 (6): 789–801. doi:10.1081/CLT-120014645. PMID 12475192. S2CID 23031095.
  57. ↑ Patsalos PN, Berry DJ (2013 թ․ փետրվար). «Therapeutic drug monitoring of antiepileptic drugs by use of saliva». Therapeutic Drug Monitoring. 35 (1): 4–29. doi:10.1097/FTD.0b013e31827c11e7. PMID 23288091. S2CID 15338188.
  58. ↑ Thanacoody RH (2009 թ․ օգոստոս). «Extracorporeal elimination in acute valproic acid poisoning». Clinical Toxicology. 47 (7): 609–616. doi:10.1080/15563650903167772. PMID 19656009. S2CID 13592043.
  59. ↑ R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 1622–1626.
  60. ↑ 60,0 60,1 Lheureux PE, Penaloza A, Zahir S, Gris M (2005 թ․ հոկտեմբեր). «Science review: carnitine in the treatment of valproic acid-induced toxicity - what is the evidence?». Critical Care. 9 (5): 431–440. doi:10.1186/cc3742. PMC 1297603. PMID 16277730.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ չպիտակված ազատ DOI (link)
  61. ↑ Mock CM, Schwetschenau KH (2012 թ․ հունվար). «Levocarnitine for valproic-acid-induced hyperammonemic encephalopathy». American Journal of Health-System Pharmacy. 69 (1): 35–39. doi:10.2146/ajhp110049. PMID 22180549.
  62. ↑ Matsuoka M, Igisu H (1993 թ․ հուլիս). «Comparison of the effects of L-carnitine, D-carnitine and acetyl-L-carnitine on the neurotoxicity of ammonia». Biochemical Pharmacology. 46 (1): 159–164. doi:10.1016/0006-2952(93)90360-9. PMID 8347126.
  63. ↑ Herzog AG, Farina EL, Blum AS (2005 թ․ հունիս). «Serum valproate levels with oral contraceptive use». Epilepsia. 46 (6): 970–971. doi:10.1111/j.1528-1167.2005.00605.x. PMID 15946343. S2CID 7696039.
  64. ↑ Kay HY, Greene DL, Kang S, Kosenko A, Hoshi N (2015 թ․ հոկտեմբեր). «M-current preservation contributes to anticonvulsant effects of valproic acid». The Journal of Clinical Investigation. 125 (10): 3904–3914. doi:10.1172/JCI79727. PMC 4607138. PMID 26348896.
  65. ↑ Chang P, Walker MC, Williams RS (2014 թ․ փետրվար). «Seizure-induced reduction in PIP3 levels contributes to seizure-activity and is rescued by valproic acid». Neurobiology of Disease. 62: 296–306. doi:10.1016/j.nbd.2013.10.017. PMC 3898270. PMID 24148856.
  66. ↑ Kostrouchová M, Kostrouch Z, Kostrouchová M (2007). «Valproic acid, a molecular lead to multiple regulatory pathways» (PDF). Folia Biologica. 53 (2): 37–49. PMID 17448293. Արխիվացված է օրիգինալից (PDF) 2014 թ․ փետրվարի 21-ին. Վերցված է 2014 թ․ փետրվարի 13-ին.
  67. ↑ 67,0 67,1 Chiu CT, Wang Z, Hunsberger JG, Chuang DM (2013 թ․ հունվար). «Therapeutic potential of mood stabilizers lithium and valproic acid: beyond bipolar disorder». Pharmacological Reviews. 65 (1): 105–142. doi:10.1124/pr.111.005512. PMC 3565922. PMID 23300133.
  68. ↑ 68,0 68,1 Death AK, McGrath KC, Handelsman DJ (2005 թ․ դեկտեմբեր). «Valproate is an anti-androgen and anti-progestin». Steroids. 70 (14): 946–953. doi:10.1016/j.steroids.2005.07.003. hdl:10453/16875. PMID 16165177. S2CID 25958985.
  69. ↑ 69,0 69,1 Wyllie E, Cascino GD, Gidal BE, Goodkin HP (2012 թ․ փետրվարի 17). Wyllie's Treatment of Epilepsy: Principles and Practice. Lippincott Williams & Wilkins. էջեր 288–. ISBN 978-1-4511-5348-4. Արխիվացված օրիգինալից 2014 թ․ հունիսի 6-ին.
  70. ↑ Uchida H, Maruyama T, Arase T, Ono M, Nagashima T, Masuda H, և այլք: (2005 թ․ հունիս). «Histone acetylation in reproductive organs: Significance of histone deacetylase inhibitors in gene transcription». Reproductive Medicine and Biology. 4 (2): 115–122. doi:10.1111/j.1447-0578.2005.00101.x. PMC 5891791. PMID 29662388.
  71. ↑ 71,0 71,1 Isojärvi JI, Taubøll E, Herzog AG (2005). «Effect of antiepileptic drugs on reproductive endocrine function in individuals with epilepsy». CNS Drugs. 19 (3): 207–223. doi:10.2165/00023210-200519030-00003. PMID 15740176. S2CID 9893959.
  72. ↑ 72,0 72,1 72,2 72,3 72,4 72,5 Haberfeld H, ed. (2021). Austria-Codex (German). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. Depakine chrono retard 300 mg Filmtabletten.{{cite book}}: CS1 սպաս․ չճանաչված լեզու (link)
  73. ↑ Kumar S, Wong H, Yeung SA, Riggs KW, Abbott FS, Rurak DW (2000 թ․ հուլիս). «Disposition of valproic acid in maternal, fetal, and newborn sheep. II: metabolism and renal elimination». Drug Metabolism and Disposition. 28 (7): 857–864. PMID 10859160.
  74. ↑ Schneemann H, Young L, Koda-Kimble MA, eds. (2001). Angewandte Arzneimitteltherapie (գերմաներեն). Springer. էջեր 28–29. ISBN 3540413561.
  75. ↑ Valproate FDA Professional Drug Information. Accessed 6 August 2021.
  76. ↑ 76,0 76,1 76,2 76,3 76,4 76,5 76,6 76,7 «Pharmacology». Valproic Acid. University of Alberta. 2017 թ․ օգոստոսի 31. {{cite encyclopedia}}: |work= ignored (օգնություն)
  77. ↑ Burton BS (1882). «On the propyl derivatives and decomposition products of ethylacetoacetate». Am. Chem. J. 3: 385–395.
  78. ↑ Meunier H, Carraz G, Neunier Y, Eymard P, Aimard M (1963). «[Pharmacodynamic properties of N-dipropylacetic acid]» [Pharmacodynamic properties of N-dipropylacetic acid]. Therapie (ֆրանսերեն). 18: 435–438. PMID 13935231.
  79. ↑ Perucca E (2002). «Pharmacological and therapeutic properties of valproate: a summary after 35 years of clinical experience». CNS Drugs. 16 (10): 695–714. doi:10.2165/00023210-200216100-00004. PMID 12269862. S2CID 803106.
  80. ↑ Henry TR (2003). «The history of valproate in clinical neuroscience». Psychopharmacology Bulletin. 37 (Suppl 2): 5–16. PMID 14624229.
  81. ↑ Joint Formulary Committee (2013). British National Formulary (BNF) (65 ed.). London, UK: Pharmaceutical Press. ISBN 978-0-85711-084-8.
  82. ↑ Rimmer EM, Richens A (May–June 1985). «An update on sodium valproate». Pharmacotherapy. 5 (3): 171–184. doi:10.1002/j.1875-9114.1985.tb03413.x. PMID 3927267. S2CID 7700266.
  83. ↑ Glauser TA, Cnaan A, Shinnar S, Hirtz DG, Dlugos D, Masur D, և այլք: (2010 թ․ մարտ). «Ethosuximide, valproic acid, and lamotrigine in childhood absence epilepsy». The New England Journal of Medicine. 362 (9): 790–799. doi:10.1056/NEJMoa0902014. PMC 2924476. PMID 20200383.
  84. ↑ Jiang M (2015 թ․ ապրիլի 6). «Co-Administration of Valproic Acid and Lamotrigine in the Treatment of Refractory Epilepsy (P1.238)». Neurology. 84 (14 Supplement): P1.238 – via www.neurology.org.
  85. ↑ Berendsen S, Kroonen J, Seute T, Snijders T, Broekman ML, Spliet WG, և այլք: (2014 թ․ սեպտեմբերի 1). «O9.06 * Prognostic Relevance and Oncogenic Correlates of Epilepsy in Glioblastoma Patients». Neuro-Oncology. 16 (suppl_2): ii21. doi:10.1093/neuonc/nou174.77. PMC 4185847.
  86. ↑ Vasudev K, Mead A, Macritchie K, Young AH (2012). «Valproate in acute mania: is our practice evidence based?». International Journal of Health Care Quality Assurance. 25 (1): 41–52. doi:10.1108/09526861211192395. PMID 22455007.
  87. ↑ Bond DJ, Lam RW, Yatham LN (2010 թ․ օգոստոս). «Divalproex sodium versus placebo in the treatment of acute bipolar depression: a systematic review and meta-analysis». Journal of Affective Disorders. 124 (3): 228–234. doi:10.1016/j.jad.2009.11.008. PMID 20044142.
  88. ↑ Haddad PM, Das A, Ashfaq M, Wieck A (2009 թ․ մայիս). «A review of valproate in psychiatric practice». Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 5 (5): 539–551. doi:10.1517/17425250902911455. PMID 19409030. S2CID 74028228.
  89. ↑ Frazee LA, Foraker KC (2008 թ․ մարտ). «Use of intravenous valproic acid for acute migraine». The Annals of Pharmacotherapy. 42 (3): 403–407. doi:10.1345/aph.1K531. PMID 18303140. S2CID 207263036.
  90. ↑ Wang Y, Xia J, Helfer B, Li C, Leucht S (2016 թ․ նոյեմբեր). «Valproate for schizophrenia». The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016 (11): CD004028. doi:10.1002/14651858.CD004028.pub4. PMC 6734130. PMID 27884042.
  91. ↑ 91,0 91,1 Baillon SF, Narayana U, Luxenberg JS, Clifton AV (2018 թ․ հոկտեմբեր). «Valproate preparations for agitation in dementia». The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018 (10): CD003945. doi:10.1002/14651858.CD003945.pub4. PMC 6516950. PMID 30293233.
  92. ↑ Gill D, Derry S, Wiffen PJ, Moore RA (2011 թ․ հոկտեմբեր). «Valproic acid and sodium valproate for neuropathic pain and fibromyalgia in adults». The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2011 (10): CD009183. doi:10.1002/14651858.CD009183.pub2. PMC 6540387. PMID 21975791.
  93. ↑ Aliyev ZN, Aliyev NA (July–August 2008). «Valproate treatment of acute alcohol hallucinosis: a double-blind, placebo-controlled study». Alcohol and Alcoholism. 43 (4): 456–459. doi:10.1093/alcalc/agn043. PMID 18495806.
  94. ↑ Jacobson PL, Messenheimer JA, Farmer TW (1981 թ․ նոյեմբեր). «Treatment of intractable hiccups with valproic acid». Neurology. 31 (11): 1458–1460. doi:10.1212/WNL.31.11.1458. PMID 6796902. S2CID 1578958.
  95. ↑ Sotaniemi K (1982 թ․ հուլիս). «Valproic acid in the treatment of nonepileptic myoclonus». Archives of Neurology. 39 (7): 448–449. doi:10.1001/archneur.1982.00510190066025. PMID 6808975.
  96. ↑ Wheeler SD (July–August 1998). «Significance of migrainous features in cluster headache: divalproex responsiveness». Headache. 38 (7): 547–551. doi:10.1046/j.1526-4610.1998.3807547.x. PMID 15613172. S2CID 27948702.
  97. ↑ Siemes H, Spohr HL, Michael T, Nau H (September–October 1988). «Therapy of infantile spasms with valproate: results of a prospective study». Epilepsia. 29 (5): 553–560. doi:10.1111/j.1528-1157.1988.tb03760.x. PMID 2842127. S2CID 23789333.
  98. ↑ Smith SM (2005 թ․ սեպտեմբեր). «Valproic acid and HIV-1 latency: beyond the sound bite» (PDF). Retrovirology. 2 (1): 56. doi:10.1186/1742-4690-2-56. PMC 1242254. PMID 16168066. Արխիվացված է օրիգինալից (PDF) 2015 թ․ սեպտեմբերի 24-ին. Վերցված է 2014 թ․ փետրվարի 13-ին.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ չպիտակված ազատ DOI (link)
  99. ↑ Routy JP, Tremblay CL, Angel JB, Trottier B, Rouleau D, Baril JG, և այլք: (2012 թ․ մայիս). «Valproic acid in association with highly active antiretroviral therapy for reducing systemic HIV-1 reservoirs: results from a multicentre randomized clinical study». HIV Medicine. 13 (5): 291–296. doi:10.1111/j.1468-1293.2011.00975.x. PMID 22276680. S2CID 27571864.
  100. ↑ Archin NM, Cheema M, Parker D, Wiegand A, Bosch RJ, Coffin JM, և այլք: (2010 թ․ փետրվար). «Antiretroviral intensification and valproic acid lack sustained effect on residual HIV-1 viremia or resting CD4+ cell infection». PLOS ONE. 5 (2): e9390. Bibcode:2010PLoSO...5.9390A. doi:10.1371/journal.pone.0009390. PMC 2826423. PMID 20186346.
  101. ↑ 101,0 101,1 Hardy JR, Rees EA, Gwilliam B, Ling J, Broadley K, A'Hern R (2001 թ․ մարտ). «A phase II study to establish the efficacy and toxicity of sodium valproate in patients with cancer-related neuropathic pain». Journal of Pain and Symptom Management. 21 (3): 204–209. doi:10.1016/S0885-3924(00)00266-9. PMID 11239739.(չաշխատող հղում)
  102. ↑ Candelaria M, Herrera A, Labardini J, González-Fierro A, Trejo-Becerril C, Taja-Chayeb L, և այլք: (2011 թ․ ապրիլ). «Hydralazine and magnesium valproate as epigenetic treatment for myelodysplastic syndrome. Preliminary results of a phase-II trial». Annals of Hematology. 90 (4): 379–387. doi:10.1007/s00277-010-1090-2. PMID 20922525. S2CID 13437134.
  103. ↑ Bug G, Ritter M, Wassmann B, Schoch C, Heinzel T, Schwarz K, և այլք: (2005 թ․ դեկտեմբեր). «Clinical trial of valproic acid and all-trans retinoic acid in patients with poor-risk acute myeloid leukemia». Cancer. 104 (12): 2717–2725. doi:10.1002/cncr.21589. PMID 16294345. S2CID 1802132.
  104. ↑ Kuendgen A, Schmid M, Schlenk R, Knipp S, Hildebrandt B, Steidl C, և այլք: (2006 թ․ հունվար). «The histone deacetylase (HDAC) inhibitor valproic acid as monotherapy or in combination with all-trans retinoic acid in patients with acute myeloid leukemia». Cancer. 106 (1): 112–119. doi:10.1002/cncr.21552. PMID 16323176. S2CID 43747497.
  105. ↑ Fredly H, Gjertsen BT, Bruserud O (2013 թ․ հուլիս). «Histone deacetylase inhibition in the treatment of acute myeloid leukemia: the effects of valproic acid on leukemic cells, and the clinical and experimental evidence for combining valproic acid with other antileukemic agents» (PDF). Clinical Epigenetics. 5 (1): 12. doi:10.1186/1868-7083-5-12. PMC 3733883. PMID 23898968. Արխիվացված է օրիգինալից (PDF) 2014 թ․ փետրվարի 21-ին. Վերցված է 2014 թ․ փետրվարի 13-ին.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ չպիտակված ազատ DOI (link)
  106. ↑ Coronel J, Cetina L, Pacheco I, Trejo-Becerril C, González-Fierro A, de la Cruz-Hernandez E, և այլք: (2011 թ․ դեկտեմբեր). «A double-blind, placebo-controlled, randomized phase III trial of chemotherapy plus epigenetic therapy with hydralazine valproate for advanced cervical cancer. Preliminary results». Medical Oncology. 28 (Suppl 1): S540–S546. doi:10.1007/s12032-010-9700-3. PMID 20931299. S2CID 207372333.
  107. ↑ Rocca A, Minucci S, Tosti G, Croci D, Contegno F, Ballarini M, և այլք: (2009 թ․ հունվար). «A phase I-II study of the histone deacetylase inhibitor valproic acid plus chemoimmunotherapy in patients with advanced melanoma». British Journal of Cancer. 100 (1): 28–36. doi:10.1038/sj.bjc.6604817. PMC 2634690. PMID 19127265.
  108. ↑ Munster P, Marchion D, Bicaku E, Lacevic M, Kim J, Centeno B, և այլք: (2009 թ․ ապրիլ). «Clinical and biological effects of valproic acid as a histone deacetylase inhibitor on tumor and surrogate tissues: phase I/II trial of valproic acid and epirubicin/FEC». Clinical Cancer Research. 15 (7): 2488–2496. doi:10.1158/1078-0432.CCR-08-1930. PMID 19318486. S2CID 3230087.
  109. ↑ Hicks CW, Pandya MM, Itin I, Fernandez HH (2011 թ․ հունիս). «Valproate for the treatment of medication-induced impulse-control disorders in three patients with Parkinson's disease». Parkinsonism & Related Disorders. 17 (5): 379–381. doi:10.1016/j.parkreldis.2011.03.003. PMID 21459656.
  110. ↑ Sriram A, Ward HE, Hassan A, Iyer S, Foote KD, Rodriguez RL, և այլք: (2013 թ․ փետրվար). «Valproate as a treatment for dopamine dysregulation syndrome (DDS) in Parkinson's disease». Journal of Neurology. 260 (2): 521–527. doi:10.1007/s00415-012-6669-1. PMID 23007193. S2CID 21544457.
  111. ↑ Aizenman NC (2012 թ․ մայիսի 7). «Abbott Laboratories to pay $1.6 billion over illegal marketing of Depakote». Washington Post. Վերցված է 2018 թ․ հունիսի 27-ին.
  112. ↑ Schmidt M, Thomas K (2012 թ․ մայիսի 8). «Abbott settles marketing lawsuit». New York Times. Վերցված է 2018 թ․ հունիսի 27-ին.
  113. ↑ Gervain J, Vines BW, Chen LM, Seo RJ, Hensch TK, Werker JF, Young AH (2013). «Valproate reopens critical-period learning of absolute pitch». Frontiers in Systems Neuroscience. 7: 102. doi:10.3389/fnsys.2013.00102. PMC 3848041. PMID 24348349.
  114. ↑ Thomson H. «Learning drugs reawaken grown-up brain's inner child». New Scientist. New Scientist Ltd. Վերցված է 2021 թ․ մայիսի 8-ին.
  115. ↑ Taylor D, Paton C, Kapur S (2009). The Maudsley Prescribing Guidelines (Tenth ed.). CRC Press. էջ 124. ISBN 9780203092835.
  116. ↑ «Depakene- valproic acid capsule, liquid filled». DailyMed. 2019 թ․ սեպտեմբերի 19. Վերցված է 2020 թ․ ապրիլի 14-ին.
  117. ↑ 117,0 117,1 117,2 117,3 «Australian product information epilim (sodium valproate) crushable tablets, enteric-coated tablets, syrup, liquid» (PDF). TGA eBS. 2020 թ․ ապրիլի 15. Վերցված է 2020 թ․ ապրիլի 15-ին.
  118. ↑ «Sodium valproate -- Pharmaceutical Schedule». Pharmaceutical Management Agency. Արխիվացված է օրիգինալից 2016 թ․ մարտի 4-ին. Վերցված է 2014 թ․ հունիսի 22-ին.
  119. ↑ «South African Electronic Package Inserts: Convulex». Արխիվացված է օրիգինալից 2010 թ․ օգոստոսի 12-ին. Վերցված է 2006 թ․ հունվարի 2-ին.
Ստացված է «https://hy.wikipedia.org/w/index.php?title=Վալպրոատ&oldid=9805841» էջից