Բացել գլխավոր ցանկը

Հեպարին հայտնի է որպես ոչ ֆրակցիոն հեպարին, կիրառվում է արյան մակարդելիությունը նվազեցնելու նպատակով[1]: Մասնավոր դեպքերում այն կիրառվում է խորանիստ երակների թրոմբոզը, թոքային էմբոլիան և թոքային զարկերակի թրոմբոէմբոլիզմը կանխարգելելու և բուժելու նպատակով[1]: Այն նաև կիրառվում է անկայուն ստենոկարդիայի բուժման նպատակով[1]: Հեպարինը տրվում է ներերակային կամ ենթամաշկային ներարկման ձևով[1]: Հեպարինը կիրառվում է նաև դիալիզի մեքենաների մեջ[2][3]:

Blue pill container spilled icon.svg
Հեպարին
Heparin.svg
Heparin-3D-vdW.png
Ֆարմակոկինետիկ տվյալներ
Կենսամատչելիությունանկանխատեսելի
Նյութափոխանակությունլյարդ
Կիսատրոհման պարբերություն1.5 ժամ
Դուրսբերումմեզ
Նույնացուցիչներ
CAS համար9005-49-6
PubChem CID22833565
DrugBank01109
ECHA InfoCard100.029.698 Խմբագրել Վիքիդատայում

Հաճախ հանդիպող կողմնակի ազդեցություններին են պատկանում արյունահոսությունը, ցավը ներարկման հատվածում, թրոմբոցիտոպենիան: Վերջինս համարվում է վտանգավոր կողմնակի ազդեցություն: Հատկապես պետք է զգույշ լինել երիկամային անբավարարությամբ հիվանդների շրջանում: Համարվում է, որ հեպարինը համեմատաբար անվտանգ է հղիության և կրծքով կերակրման ժամանակ կիրառելու դեպքում[4]: Հեպարինը գլիկոզամինոգլիկան է[2]:

Հեպարինը հայտնաբերվել է 1976 թվականին[5]: Այն ընդգրկված է Առողջապահության Համաշխարհային կազմակերպության էսենցիալ դեղերի շարքում[6]: Միջինում ամսական արժեքը կազմում է 9.63-37.95 ԱՄՆ դոլար[7]: Հեպարինի ֆրակցիոն տարբերակը` ցածր մոլեկուլյար քաշով հեպարինը նույնպես հասանելի է[8]:

Բժշկական կիրառումԽմբագրել

 
ներարկման համար նախատեսված հեպարին

Հեպարինը արտադրվում է բազոֆիլների և մաստոցիտների կողմից[9]: Թերապևտիկ դեղաչափերով այն գործում է որպես հակամակարդիչ, արգելակելով թրոմբների ձևավորումը և առկա թրոմբների մեծացումը: Ի տարբերություն հյուսվածքային պլազմինոգենի ակտիվատորների, Հեպարինը չի քայքայում արդեն առկա թրոմբները: Հեպարինը կիրառվում է ներքոնշյալ իրավիճակներում.

Հեպարինը և ցածր-մոլեկուլյար տարբերակներ էնոքսապարինը, դալտեպարինը, տինզապարինը արդյունավետ են խորանիստ երակների թրոմբոզը և թոքային զարկերակի էմբոլիզմը կանխարգելելու հարցում, սակայն մահացության մակարդակի իջեցումից բացի այլ ազդեցությունների մասին ապացույցներ չկան[10][11][12]:

Կողմնակի ազդեցություններԽմբագրել

Հեպարին խթանված թրոմբոցիտոպենիան առաջանում է թրոմբոցիտների նկատմամբ իմունոլոգիական պատասխանի արդյունքում, բերելով վերջինների քայքայման: Այս կողմնակի ազդեցությունը սովորաբար վերանում է դեղի դադարեցման հետ: Դրանից կարելի է խուսափել սինթետիկ հեպարիններ կիրառելու միջոցով:

Հայտնի են հեպարինի երկու ոչ հեմոռագիկ կողմնակի ազդեցություններ: Դրանցից առաջինը պլազմայի ամինոտրանսֆերազայի մակարդակի բարձրացումն է, որը դիտվում է հեպարին ստացող հիվանդների 80% -ի շրջանում: Սա կապված չէ լյարդային դիսֆունկցիայի հետ և անցնում է դեղի դադարեցման ժամանակ: Մյուս կողմնակի ազդեցությունը հիպերկալեմիան է, որը հանդիպում է հեպարին ստացողների 5 - 10% -ի շրջանում, և արդյունք է հեպարին մակացված ալդոստերոնի ընկճման: Հիպերկալեմիան առաջանում է հեպարինային թերապիան սկսելուց մի քանի օրվա ընթացքում: Քրոնիկ կիրառումը հազվադեպ բերում է մազաթափության և օստեոպորոզի:

Հեպարինի գերդոզավորումը կարող է մահացու լինել: 2006 թվականի սեպտեմբերին Ինդիանապոլիսի հիվանդանոցում վաղաժամ ծնված նորածինները մահացան հեպարինի գերդոզավորման հետևանքով[13]:

ՀակացուցումներԽմբագրել

Հեպարինը հակացուցված է արյունահոսության բարձր ռիսկ, ծանր լյարդային հիվանդություն կամ ծանր գերճնշում ունեցող անձանց[14]:

Հեպարինի հակաթույնԽմբագրել

Պրոտամինի սուլֆատը հակազդում է հեպարինի հակամակարդիչ ազդեցությունին (1 մգ վերջին 4 ժամում տրված ամեն 100 Մ հեպարինի համար)[15]: Այն կիրառվում է հեպարինի գերդոզավորման ժամանակ և դրա ազդեցությունը դադարեցնելու նպատակով[16]:

Ֆիզիոլոգիական ֆունկցիաԽմբագրել

Հեպարինի ֆիզիոլոգիական ազդեցությունն օրգանիզմում անհայտ է: Հեպարինը սովորաբար կուտակվում է մաստոցիտների սեկրետոր հատիկներում և արտազատվում է արյան մեջ միայն հյուսվածքի վնասման դեպքում: Ենթադրվում է, որ հեպարինը մասնակցում է նաև բակտերիաների և օտար նյութերի դեմ պայքարին[17]:

Էվոլյուցիոն կոնսերվացիաԽմբագրել

Հեպարինը ստացվում է կովերի և խոզերի հյուսվածքներից, ինչպես նաև ներքոնշյալ կենդանիներից`

ԴեղաբանությունԽմբագրել

Բնության մեջ հեպարինը պոլիմեր է, որ տարբերվում է շղթայի չափսերով: Ոչ ֆրակցիոն հեպարինը ունի բարձր մոլեկուլյար զանգված: Ի տարբերություն դրա` ֆրակցիոն տարբերակը ցածր մոլեկուլյար զանգված ունի և ավելի կանխատեսելի ազդեցություն: Որոշ իրավիճակներում նախընտրելի է առաջին տարբերակը, որոշներում` երկրորդը[31]:

Գործողության մեխանիզմԽմբագրել

Հեպարինը կապվում է անտիթրոմբին III-ին, բերելով կառուցվածքային փոփոխությունների և ակտիվացնելով այն ռեակտիվ մասի կանթի ճկունությունը[32]: Ակտիվացված անտիթրոմբինը ինակտիվացնում է թրոմբինը, Xa գործոնը և այլ պրոտեազներ: Այս պրոտեազների ինակտիվացումը հեպարինի շնորհիվ կարող է 1000 անգամ արագանալ[33]: Հեպարինը կապվում է անտիթրոմբինին հատուկ պենտասախարիդի սուլֆացման հատվածով`

GlcNAc/NS(6S)-GlcA-GlcNS(3S,6S)-IdoA(2S)-GlcNS(6S)

Անտիթրոմբինի կառուցվածքային փոփոխությունը միջնորդում է Xa գործոնի արգելակմանը. թրոմբինի արգելակման համար թրոմբինը նույնպես պետք է կապվի հեպարինի պոլիմերին: Հեպարինի բացասական լիցքը բերում է շատ ուժեղ էլեկտրոստատիկ կապի թրոմբինի հետ[34]: Անտիթրոմբինի, թրոմբինի և հեպարինի միջև կապի առաջացումը բերում է թրոմբինի ինակտիվացմանը: Հեպարինի ակտիվությունը թրոմբինի նկատմամբ չափ-կախյալ է և պահանջում է 18 սախարիդային կապ էֆեկտիվ կապվելու համար[35]:

Չափսերի տարբերությունը բերել է ցածր մոլեկուլյար հեպարինների ստեղծման և ֆոնդապարինուքսի ստեղծման: Ցածր մոլեկուլյար հեպարինները և ֆոնդապարինուքսը թիրախավորում են հակագործոն Xa ակտիվությունը, դրանով իսկ մակարդելիությունը ենթարկելով ավելի նուրբ կարգավորման և լավացնում է թերապևտիկ ինդեքսը: Այն սինթետիկ պենտասախարիդ է, որի քիմիական կառուցվածքը նույնանման է անտիթրոմբինի պենտասախարիդային հատվածին, որը կարող է հայտնաբերվել պոլիմերային հեպարինի և հեպարան սուլֆատի հետ:

Ցածր մոլեկուլյար հեպարինների և ֆոնդապարինուքսի կիրառման ժամանակ օստեոպորոզի և հեպարին-խթանված թրոմբոցիտոպենիայի ռիսկը իջնում է: Ակտիվացված թրոմբոպլաստինային մասնակի ժամանակի մոնիտորինգը կարևոր չէ և չի արտացոլում հակամակարդիչ ազդեցությունը:

Դանապարոիդը հեպարան սուլֆատի, դերմատան սուլֆատի և խոնդրոիտին սուլֆատի խառնուրդ է, որը կիրառվում է հեպարին-խթանված թրոմբոցիտոպենիայով հիվանդների մոտ որպես հակակոագուլյանտ: Դանապարոիդը չի պարունակում հեպարին, իսկ դանապարոիդի և հեպարին-խթանված հակամարմինների խաչաձև ռեակտիվության դեպքերը չեն գերազանցում 10%-ը [36]:

Հեպարինի ազդեցությունները չափվում են մասնակի թրոմբոպլաստինային ժամանակի միջոցով, որը չափում է թրոմբի ձևավորման համար անհրաժեշտ ժամանակը: Այն չի կարելի շփոթել պրոթրոմբինային ժամանակի հետ, որը մակարդման կասկադի այլ ուղի է նկարագրում:

ԿիրառումԽմբագրել

Հեպարինը տրվում է պարենտերալ կերպով, քանի որ շնորհիվ բացասական լիցքավորման և մեծ չափսերի չի ներծծվում աղիներից: Այն ներարկվում է ներերակային և ենթամաշկային ձևով, միջմկանային ներարկումներից պետք է խուսափել, հեմատոմաների զարգացման պատճառով: Քանի որ հեպարինը կարճ կիսատրոհման ժամանակ ունի` մոտավորապես 1 ժամ, ապա այն պետք է տրվի հաճախակի ներարկումների կամ ինֆուզիայի ձևով: Ոչ ֆրակցիոն հեպարինի կիսատրոհման ժամանակը 1-2 ժամ է [37], իսկ ցածր մոլեկուլյար հեպարինի կիսատրոհման ժամանակը` 4-5 ժամ[38]: Այդ իսկ պատճառով վերջինները կարելի է նշանակել օրական մեկ անգամ: Եթե անհրաժեշտ է երկարաժամկետ հակամակարդում, ապա հեպարինը հաճախ կիրառվում է նախքան վարֆարինը կսկսի ազդել:

Կրծքային բժշկության ամերիկյան քոլեջը հրատարակել է հեպարինի դեղաչափավորման կլինիկական ուղեցույցները[39]:

Բնական քայքայումը և հեռացումն օրգանիզմիցԽմբագրել

Մակրոֆագերի հետ կապված հեպարինը դեպոլիմերիզացվում է մակրոֆագների կողմից: Այն նաև կապվում է էնդոթելիալ բջիջներին, ինչը ներառում է կապվելը անտիթրոմբինին: Հեպարինի բարձր դեղաչափերի դեպքում էնդոթելիալ բջիջների կապումը կհագենա, իսկ երիկամներով հեպարինի հեռացումը կդանդաղի[40]:

ՔիմիաԽմբագրել

Հեպարինի կառուցվածքԽմբագրել

 
Հեպարինի մոդել

Բնական հեպարինը պոլիմեր է, որի մոլեկուլյար զանգվածը 3-30 կԴա է, իսկ վաճառքային հեպարինի մոլեկուլյար քաշը 12 - 15 կԴա է[41]: Հեպարինը գլիկոզամինոգլիկանների ընտանիքի կարբոհիդրատ է և կազմված է սուլֆացված տարբեր դիսախարիդային միավորներից[42]: Հիմնական դիսախարիդային միավորը ներկայացված է նկարում: Այն կազմված է 2-O-սուլֆացված իդուրոնաթթվից և 6-O-սուլֆացված, N-սուլֆացված գլյուկոզամինից, IdoA(2S)-GlcNS(6S). Օրինակ կովի թոքից ստացվող հեպարինի դեպքում սրանք կազմում են 85%, իսկ խոզի աղիքային լորձաթաղանթից ստացվածի դեպքում 75%[43]:

Ստորև ներկայացված են հազվադեպ դիսախարիդներ, որոնք պարունակում են 3-O-սուլֆացված գլյուկոզամին (GlcNS(3S,6S)) կամ ազատ ամինո խումբ (GlcNH3+): Ֆիզիոլոգիական պայմաններումէսթեր և ամիդ սուլֆատային խմբերը դեպրոտոնացվում են և ձգում են դրական լիցքավորված հակաանիոններին: Հեպարինը սովորաբար հենց այս ձևով է օգտագործվում որպես հակամակարդիչ:

GlcA = β-D-գլյուկուրոնաթթու, IdoA = α-L-իդուրոնաթթու, IdoA(2S) = 2-O-sulfo-α-L-իդուրոնաթթու, GlcNAc = 2-deoxy-2-ացետամիդո-α-D-գլյուկոպիրանոզիլ, GlcNS = 2-դեօքսի-2-սուլֆամիդո-α-D-գլյուկոպիրանոզիլ, GlcNS(6S) = 2-դեօքսի-2-սուլֆամիդո-α-D-գլյուկոպիրանոզիլ-6-O-սուլֆատ

Հեպարինի մի միավորը մոտավորապես հավասար է 0.002 մգ մաքուր հեպարինին, որը կատվի 1 մլ արյունը 24 ժամ 0 °C-ում պահելու անհրաժեշտ քանակն է[44]:

Եռաչափ կառուցվածքԽմբագրել

Հեպարինի եռաչափ կառուցվածքը բարդ է իդուրոնաթթվի` օլիգոսախարիդի ներսում երկու ցածր-էներգիայով կառուցվածքների առկայության պատճառով: Կառուցվածքային հավասարակշռության վրա ազդում է գլյուկոզամինային շաքարների սուլֆացման վիճակը[45]: Բացի այդ հեպարինի դոդեկասախարիդային լուծույթը կազմված է միայն 6 GlcNS(6S)-IdoA(2S) միավորներից, որոնք հայտնաբերվում են NMR սպեկտրոսկոպիայի և մոլեկուլյար մոդելավորման տեխնիկայով[46]: Երկու մոդելներից մեկում բոլոր IdoA(2S) կառուցվածքներում կային 2S0 կոնֆորմացիա և դրանցից մեկում նրանք 1C4 կոնֆորմացիայի են: Ինչևէ, չկա ապացույց որ ենթադրի, թե այս կոնֆորմացիաները պատահում են կանխորոշված տարբերակով: Այս մոդելները վերաբերվում են 1HPN կոդի սպիտակուցներին[47]:


Հեպարինի երկու տարբեր կառուցվածքներ


Վերևի նկարում․

  • A = 1HPN (բոլոր IdoA(2S) մնացորդները 2S0 կոնֆորմացիայում) Jmol viewer
  • B = van der Waals ռադիուս տարածությունը լցնող մոդել A
  • C = 1HPN (բոլոր IdoA(2S) մնացորդները 1C4 կոնֆորմացիայում) Jmol viewer
  • D = van der Waals ռադիուս տարածությունը լցնող մոդել C

Այս մոդելնելում հեպարինը հելիկոիդ կոնֆորմացիա է ընդունում:

Դեպոլիմերիզացիոն տեխնիկաներԽմբագրել

Հեպարինի և հեպարան սուլֆատի կառուցվածքը պարզելու համար կիրառվում են կամ քիմիական, կամ ֆերմենտային դեպոլիմերիզացիոն տեխնիկաներ:

ՖերմենտայինԽմբագրել

Պեդոբակտեր հեպարինուսի կողմից արտադրվում են ֆերմենտներ, որոնք քայքայում են հեպարինը[48]: Այս բակտերիան ունակ է օգտագործել հեպարինը և հեպարան սուլֆատը, քանի որ դրանք ածխաթթվի և ազոտի աղբյուր են: Այն արտադրումէ լիազներ, գլյուկուրոնիդազաներ, սուլֆոէսթերազներ, սուլֆամիդազներ[49]: Լիազները լայնորեն կիրառվում են հեպարինի վերաբերյալ հետազոտություններում: Բակտերիան արտադրում է երեք տեսակի լիազ` հեպարինազ I (Կաղապար:EC number), II (no EC number assigned) և III (Կաղապար:EC number) յուրաքանչյուրի առանձին հատկությունները նկարագրված են ներքևում[50][51]:

Հեպարինազ ֆերմենտ Սուբստրատի սպեցիֆիկություն
Հեպարինազ I GlcNS(±6S)-IdoA(2S)
Հեպարինազ II GlcNS/Ac(±6S)-IdoA(±2S)

GlcNS/Ac(±6S)-GlcA

Հեպարինազ III GlcNS/Ac(±6S)-GlcA/IdoA (with a preference for GlcA)
 
UA(2S)-GlcNS(6S)

Լիազները հեպարինն ու հեպարան սուլֆատը քայքայում են բետա էլիմինացման մեխանիզմով: Առաջանում է չհագեցած կրկնակի կամ ուրոնատի մնացորդի C4 և C5 միջև[52][53]: C4-C5 չսատուրացված ուրոնատը նշանակվում է ΔUA կամ UA: Այն ուլտրաճառագայթների նկատմամբ զգայուն քրոմոֆոր է (առավելագույն ներծծումը 232 նմ) և թույլ է տալիս, որ ֆերմենտի կողմից քայքայման արագությունը ծառայի որպես ֆրագմենտները հայտնաբերելու մեթոդ:

ՔիմիականԽմբագրել

Ազոտական թթուն կարող է օգտագործվել հեպարինը և հեպարան սուլֆատը քիմիականորեն դեպոլիմերիզացման համար: Ազոտական թթուն կարող է օգտագործվել pH 1.5 կամ pH of 4 սահմաններում: Երկու դեպքում էլ դեամինացում է կատարվում[54]:

 
IdoA(2S)-aMan: անհիդրոմաննոզը կարող է կրճատվել անհիդրոմաննիտոլի

Երկու դեպքում էլ դեամինացումը կատարվում է GlcNS-GlcA և GlcNS-IdoA-ի միջև, սակայն բարձր pH-ի դեպքում այն ավելի դանդաղ է իրականանում:

Ցածր pH-ի դեպքում, դեամինացման արդյունքում անօրգանական SO4 է արտադրվում և GlcNS փոխակերպվում է անհիդրոմաննոզի: Ցածր-pH ազոտական թթվով փորձը գերազանց մեթոդ է հեպարինը խոնդրոիտին սուլֆատից և դերմատան սուլֆատից տարբերակելու համար:

Հայտնաբերումը հեղուկներումԽմբագրել

Վերջին կլինիկական լաբորատոր փորձերում հեպարինի ազդեցությունը անուղղակիորեն է չափվում: Դրա համար օգտագործվում են որոշակի պարամետրեր ակտիվացված թրոմբոպլաստինային մասմակի ժամանակը և հակագործոն Xa ակտիվությունը: Ուսումնասիրման սուբստրատը սովորաբար թարմ, չհեմոլիզված պլազման է, որին ավելացվում է ցիտրատ, ֆլուորիդ[55][56]:

ՊատմությունԽմբագրել

Հեպարինը հայտնաբերվել է Ջեյ ՄքԼինի և Ուիլիամ Հենրի Հոուելի կողմից 1916 թվականին, սակայն նախքան 1935 թվականը չի փորձարկվել կլինիկական հետազոտություններում[57]: Այն ի սկզբանե առանձնացվել է շան լյարդի բջիջներից:

ՄքԼինը Հոփքինսի համալսարանի երկրորդ տարվա ուսանող էր և աշխատում էր նախամակարդիչ պրեպարատների վրա, երբ շան լյարդի հյուսվածքից առանձնացրեց ճարպալույծ ֆոսֆատիդը, որը հակամակարդիչ ազդեցություն ուներ[58]: 1918 թվականին, Հոուելը այդ ֆոսֆատիդը կոչեց հեպարին անունով: Վաղ 1920-ականներին Հոուելը առանձնացրեց ջրալույծ պոլիսախարիդ հակամակարդիչը, որը տարբերվում էր նախորդ ճարպալույծ տարբերակից[59][60]:

1930 -ականներին որոշ հետազոտողներ ներմուծեցին հեպարինը: Էրիկ Ջորպեսը Կարոլինկայի համալսարանում կատարած իր հետազոտությունների արդյունքում շվեդական Vitrum AB ընկերությունը վաճառքի հանեց առաջին հեպարինը: 1933 - 1936 թվականներին, Կոննոթի բժշկական հետազոտությունների լաբորատորիաները հեպարինի արտադրման տեխնիկան: 1935 թվականի մայիսից մինչև 1937 թվականի էքպերիմենտները մարդկանց վրա ցույց տվեցին, որ Կոննոթի հեպարինը անվտանգ է, հեշտ կիրառելի և ազդեցությունիվ հակամակարդման հարցում: Նախքան 1933 թվականը հեպարինը հասանելի էր միայն փոքր քանակով, շատ թանկ էր և թունավոր: Հետևաբար չուներ բժշկական արժեք[61]:

Այլ գործառույթներԽմբագրել

  • Կաթետերներում որպես հակամակարդիչ երբեմն կիրառվում է հեպարինի լիթիումական աղ: Հեպարինը առավելություն ունի EDTA-ի նկատմամբ, որովհետւ չի ազդում իոնների մակարդակի վրա: Եթե հեպարինի մակարդակը շատ բարձրանա արյան մեջ, իոնիզացված կալցիումը կքչանա[62]: Հեպարինը կարող է համազդել որոշ իմունոռեակտիվների հետ:
  • Հեպարինով պատված արյան օքսիգենատորները կիրառվում են սիրտ-թոքային մեքենաներում: Մասնագիտացված այս օքսիգենատորները նախատեսված են կենսահամատեղելիությունը և հոմեոստազը լավացնելու համար:
  • ՌՆԹ պոլիմերազի վրա ԴՆԹ կապող հատվածները կարող են օկուպացվել հեպարինի կողմից:
  • ԴՆԹ ՊՇՌ ամպլիֆիկացիայի համար ԴՆԹ-ն հեշտորեն ստացվում է հեպարինով մշակված արյան բջիջների կողմից: Սա պոտենցիալ խնդիր է, եթե հեպարինը առանձնացվել է ԴՆԹ-ի հետ միասին, հետևաբար կարող է փոխազդել ՊՇՌ ռեակցիայի հետ 0.002 U հեպարին 50 μL լուծույթում[63]:
  • Հեպարինը կարող է կիրառվել որպես քրոմատոգրաֆիկ խեժ, ծառայելով և որպես կապող լիգանդ, և իոն տեղափոխող[64][65][66]: Հեպարինի սպեցիֆիկ աֆինությունը վիրուսային գլիկոպրոտեինը VSV-G նկատմամբ,[67] որը հաճախ կիրառվում է գենային թերապիայի ժամանակ ռետրովիրալ և լենտիվիրալ վեկտորներում[68][69]:

Հասարակություն և մշակույթԽմբագրել

Կենդանական ծագում ունեցող հեպարինը ի տարբերություն սինթետիկ տարբերակի ավելի շատ կողմնակի ազդեցություններ ունի: Կենդանական ծագում ունեցող հեպարինը կոնտամինացվում է վիրուսների, բակտերիալ էնդոտոքսինների, լիպիդների, պրոտեինների և ԴՆԹ-ի հետ: Այն հնարավոր է, որ շփում ունեցած լինի ծանր մետաղների և սոլվենտների հետ:

Հեպարինը աղտոտող հիմնական նյութը դերմատան սուլֆատն է, որը հայտնի է որպես խոնդրոիտին սուլֆատ B: Իդուրոնաթթվի առկայությունը տարբերակում է այն խոնդրոիտին սուլֆատ A և C -ից և նմանեցնում է նրան հեպարինին և հեպարան սուլֆատին: Այն ավելի բացասական լիցքավորում ունի ի տարբերություն հեպարինի[70]:

2007 թվականի դեկտեմբերին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի ընդունման ընկերությունը ստիպեց հետ հավաքել հեպարինը փակ ներարկիչներում պրոդուկտի մեջ բակտերիալ աճի պատճառով[71]:

2008 թվականի մարտին Չինաստանից ներմուծված մեծաքանակ հեպարինը հետ է կանչվել[72][73]: Ելնելով FDA հայտարարությունից, հեպարինի այդ տարբերակի պատճառով ԱՄՆ-ում 80 մարդ է մահացել[74]: Այն բնորոշվել է որպես խոնդրոիտին սուլֆատի գերսուլֆացված ածանցյալ, որը կիրառվում է արթրիտի և հեպարինի հզորությունը ստուգող թեստերի ժամանակ [75]:

Նյու-Յորք Թայմզը նշում է, որ 'Հեպարինի հետ կապված կողմնակի ազդեցություններին են պատկանում դժվարաշնչությունը, սրտխառնոցը, փսխումը, քրտնարտադրությունը, արյան ճնշման իջեցումը, որը որոշ դեպքերում կարող է բերել կյանքին վտանգ սպառնացող շոկը:

2006 թվականին, չեխ բուժքույր Պետր Զելենկան դիտավորյալ կերպով սպանել է 7 հիվանդի` ներարկելով հեպարինի մեծ դեղաչափեր և փորձել է սպանել նաև այլ 10 հիվանդի[76]:

ԳերդոզավորումԽմբագրել

2007 թվականին, Սեդար-Սինաի բժշկական կենտրոնի բուժքույրը սխալմամբ Դենիս Քուեյդի 12 ամյա զույգ երեխաներին տվել է նորմալ դեղաչափը 1000 անգամ գերազանցող դեղաչափ[77]: Սխալմունքը իրականացել էր այն պատճառով, որ երեխաների ու չափահասների համար նախատեսված սրվակների փաթեթավորումը նույնն էր: Քուեյդի ընտանիքը դատական գործ հարուցեց դեղը արտադրող դեղաբանական ընկերության`Baxter Healthcare Corp. և հիվանդանոցի նկատմամբ [78][79][80]: Այս դեպքից առաջ Ինդիանապոլիսի Մեթոդիստ հիվանդանոցում 6 նորածին երեխաներից երեքը բժշկական սխալմունքի պատճառով մահացել էին հեպարինային գերդոզավորումից[81]:

2008 թվականի հուլիսին Տեխասում նույնպես գրանցվեց նմանատիպ դեպք զույգ երեխաների հետ կապված[82][83][84] և 2 ամյա հիվանդի մոտ: Երկու դեպքերն էլ հետաքննվում են[85]:

ՍտացումԽմբագրել

Բժշկական պրակտիկայում կիրառվող հեպարինը ստացվում է խոզերի աղիքների կամ կովերի թոքերի լորձաթաղանթից[86]: 2003 թվականից մինչև 2008 թվականը ընկած հատվածում հեպարինը սկսել է ստացվել սինթետիկ ճանապարհով[87]: 2011 թվականին ցածր մոլեկուլյար հեպարինը ստացվել է հասարակ դիսախարիդներից[88]:

ՀետազոտություններԽմբագրել

Ինչպես ներկայացված է աղյուսակում, հեպարինանման նյութերը բացի հակամակարդիչ ազդեցություն ունենալուց կարող են կիրառվել բազմաթիվ հիվանդությունների դեպքում[89][90]:

Հիվանդություններ, որոնց դեպքում հեպարինը կարող է արդյունավետ լինել Հեպարինի ազդեցությունը էքսպերիմենտալ մոդելներում Կլինիկական ստատուս
ՁԻԱՀ Իջեցնում է ՄԻԱՎ 1 և 2 տիպերի կողմից կուլտուրացված T4 բջիջներ կապելու ունակությունը[91]
Շնչառական դիսթրես Իջեցնում է բջիջների ակտիվացիան և ակումուլյացիան շնչուղիներում, չեզոքացնում է միջնորդանյութերը և ցիտոտոքսիկ նյութերը, լավացնում է թոքի ֆունկցիան կենդանական մոդելներում հսկվող կլինիկական փորձարկումներ
ալերգիկ էնցեֆալոմիելիտ ազդեցությունիվ կենդանական մոդելներ
ալերգիկ ռինիտ արդյունավետ է շնչական դիսթրես սինդրոմի ժամանակ, սակայն սպեցիֆիկ քթային մոդել չի փորձարկվել հսկվող կլինիկական փորձարկումներ
արթրիտ Արգելակում է բջջի ակումուլյացիան, կոլագենի քայքայումը, անգիոգենեզը ոչ լուրջ հետազոտություն
ասթմա արդյունավետ է շնչական դիսթրես սինդրոմի ժամանակ, սակայն թոքի ֆունկցիան լավացնող մոդել չի փորձարկվել հսկվող կլինիկական փորձարկումներ
քաղցկեղ Արգելակում է ուռուցքի աճը, մետաստազավորումը, անոթագոյացումը և կենսունակությունը կենդանական մոդելներում մի քանի ոչ լուրջ զեկույցներ
ուշ տիպի ալերգիկ ռեակցիաներ արդյունավետ է կենդանական մոդելներում
աղիքների բորբոքային հիվանդություն Արգելակում է բորբոքային բջիջների տրանսպորտը հսկվող կլինիկական փորձարկումներ
ինտերստիցիալ ցիստիտ արդյունավետ է մարդու ինտերստիցիալ ցիստիտի փորձարարկան մոդելում կլինիկորեն կիրառելի է այժմ
տրանսպլանտատի մերժում երկարացնում է ալոգրաֆթի կյանքը կենդանական մոդելներում

Ելնելով հեպարինի` այսպիսի բազմազան հիվանդությունների վրա ունեցած ազդեցություններից սկսել են մշակվել դեղեր, որոնց մոլեկուլյար կառուցվածքը նման է կամ կրկնում է հեպարինի պոլիմերային շղթայի որոշ մասերի կառոռւցվածքը[89]:

Դեղի մոլեկուլը Նոր դեղի ազդեցության համեմատումը հեպարինի հետ կենսաբանական ակտիվություն
Հեպարին տետրասախարիդ ոչհակամակարդիչ, ոչիմունոգեն, օրալ ակտիվ հակաալերգիկ
Պենտոսան պոլիսուլֆատ բույսերից ստացված, հակամակարդիչ թույլ ակտիվություն, հակաբորբոքային ակտիվություն, օրալ ակտիվ հակաբորբոքային, հակաադհեզիվ, հակամետաստատիկ
Ֆոսֆոմաննոպենտանոզ սուլֆատ հեպարանազի ակտիվության հզոր արգելակիչ հակամետաստատիկ, հակաանգիոգենիկ, հակաբորբոքային
Ընտրաբար քիմիական O-դեսուլֆացված հեպարին հակամակարդիչ ազդեցությունը շատ թույլ է հակաբորբոքային, հակաալերգիկ, հակաադհեզիվ

ԾանոթագրություններԽմբագրել

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 «Heparin Sodium»։ The American Society of Health-System Pharmacists։ Արխիվացված օրիգինալից 27 January 2016-ին։ Վերցված է 1 January 2016 
  2. 2,0 2,1 «Heparin (Mucous ) Injection BP[[:Կաղապար:Snd]]Summary of Product Characteristics (SPC)[[:Կաղապար:Snd]](eMC)»։ www.medicines.org.uk։ September 2016։ Արխիվացված օրիգինալից 20 December 2016-ին։ Վերցված է 15 December 2016 
  3. McClatchey Kenneth D. (2002)։ Clinical Laboratory Medicine (անգլերեն)։ Lippincott Williams & Wilkins։ էջ 662։ ISBN 9780683307511։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-09-10-ին 
  4. «Heparin Pregnancy and Breastfeeding Warnings»։ drugs.com։ Արխիվացված օրիգինալից 27 January 2016-ին։ Վերցված է 15 January 2016 
  5. Li Jie Jack, Corey E. J. (2013)։ Drug Discovery: Practices, Processes, and Perspectives (անգլերեն)։ John Wiley & Sons։ էջ 189։ ISBN 9781118354469։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-09-10-ին 
  6. «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)»։ World Health Organization։ April 2015։ Արխիվացված օրիգինալից 13 December 2016-ին։ Վերցված է 8 December 2016 
  7. «Heparin»։ International Drug Price Indicator Guide։ Վերցված է 8 December 2016 
  8. Rietschel Robert L., Fowler Joseph F., Fisher Alexander A. (2008)։ Fisher's Contact Dermatitis (անգլերեն)։ PMPH-USA։ էջ 142։ ISBN 9781550093780։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-09-10-ին 
  9. Guyton A. C., Hall, J. E. (2006)։ Textbook of Medical Physiology (11)։ Elsevier Saunders։ էջ 464։ ISBN 978-0-7216-0240-0 
  10. Agnelli G, Piovella F, Buoncristiani P (1998)։ «Enoxaparin plus compression stockings compared with compression stockings alone in the prevention of venous thromboembolism after elective neurosurgery»։ N Engl J Med 339 (2): 80–85։ PMID 9654538։ doi:10.1056/NEJM199807093390204 
  11. Bergqvist D, Agnelli G, Cohen AT (2002)։ «Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer»։ N Engl J Med 346 (13): 975–980։ PMID 11919306։ doi:10.1056/NEJMoa012385 
  12. «Heparin, low molecular weight heparin and physical methods for preventing deep vein thrombosis and pulmonary embolism following surgery for hip fractures»։ Cochrane Database Syst Rev (4): CD000305։ 2002։ PMID 12519540։ doi:10.1002/14651858.CD000305 
  13. Kusmer Ken (20 September 2006)։ «3rd Ind. preemie infant dies of overdose»։ Fox News։ Associated Press։ Արխիվացված է օրիգինալից 2007-10-18-ին։ Վերցված է 2007-01-08 
  14. Australian Medicines Handbook 2019 (online). Adelaide: Australian Medicines Handbook Pty Ltd; 2019 January. Available from: https://amhonline.amh.net.au/
  15. Internal medicine, Jay H. Stein, p. 635
  16. «Protamine Sulfate»։ The American Society of Health-System Pharmacists։ Արխիվացված օրիգինալից 6 November 2016-ին։ Վերցված է 8 December 2016 
  17. Nader H.B., Chavante S.F., Dos-Santos E.A., Oliveira F.W., De-Paiva J.F., Jerônimo S.M.B., Medeiros G.F., De-Abreu L.R.D. և այլք: (1999)։ «Heparan sulfates and heparins: similar compounds performing the same functions in vertebrates and invertebrates?»։ Braz. J. Med. Biol. Res. 32 (5): 529–538։ PMID 10412563։ doi:10.1590/S0100-879X1999000500005 
  18. Warda M., Mao W. (2003)։ «Turkey intestine as a commercial source of heparin? Comparative structural studies of intestinal avian and mammalian glycosaminoglycans»։ Comp. Biochem. Physiol. B Biochem. Mol. Biol. 134 (1): 189–197։ PMID 12524047։ doi:10.1016/S1096-4959(02)00250-6 
  19. «Comparative studies on the structures of highly active and relatively inactive forms of whale heparin»։ J. Biochem. 90 (1): 241–6։ 1981։ PMID 7287679։ doi:10.1093/oxfordjournals.jbchem.a133456 
  20. Warda M, Gouda EM. (2003)։ «Isolation and characterization of raw heparin from dromedary intestine: evaluation of a new source of pharmaceutical heparin»։ Comp. Biochem. Physiol. C Toxicol. Pharmacol. 136 (4): 357–365։ PMID 15012907։ doi:10.1016/j.cca.2003.10.009 
  21. Bland CE, Ginsburg H. (1982)։ «Mouse heparin proteoglycan. Synthesis by mast cell-fibroblast monolayers during lymphocyte-dependent mast cell proliferation»։ J. Biol. Chem. 257 (15): 8661–8666։ PMID 6807978 
  22. Linhardt RJ, Ampofo SA. (1992)։ «Isolation and characterization of human heparin»։ Biochemistry 31 (49): 12441–12445։ PMID 1463730։ doi:10.1021/bi00164a020 
  23. «An unusual heparan sulfate isolated from lobsters (Homarus americanus)»։ J. Biol. Chem. 257 (16): 9840–9844։ 1982։ PMID 6213614 
  24. «Glycosaminoglycans in Anodonta californiensis, a freshwater mussel»։ Biol. Bull. 185 (2): 263–276։ 1993։ JSTOR 1542006։ PMID 27768418։ doi:10.2307/1542006։ Արխիվացված օրիգինալից 2007-09-27-ին 
  25. Pejler G, Danielsson A. (1987)։ «Structure and antithrombin-binding properties of heparin isolated from the clams Anomalocardia brasiliana and Tivela mactroides»։ J. Biol. Chem. 262 (24): 11413–11421։ PMID 3624220 
  26. Dietrich CP, Paiva JF. (1999)։ «Structural features and anticoagulant activities of a novel natural low-molecular-weight heparin from the shrimp Penaeus brasiliensis»։ Biochim. Biophys. Acta 1428 (2–3): 273–283։ PMID 10434045։ doi:10.1016/S0304-4165(99)00087-2 
  27. 27,0 27,1 Medeiros GF, Mendes, A. (2000)։ «Distribution of sulfated glycosaminoglycans in the animal kingdom: widespread occurrence of heparin-like compounds in invertebrates»։ Biochim. Biophys. Acta 1475 (3): 287–294։ PMID 10913828։ doi:10.1016/S0304-4165(00)00079-9 
  28. Flengsrud Ragnar, Larsen Mette Lie, Ødegaard Ole Rasmus (2010)։ «Purification, characterization and in vivo studies of salmon heparin»։ Thrombosis Research 126 (6): e409–e417։ ISSN 0049-3848։ PMID 20937523։ doi:10.1016/j.thromres.2010.07.004 
  29. Flengsrud R (2016)։ «Disaccharide analysis of chondroitin and heparin from farmed Atlantic salmon»։ Glycoconjugate Journal 33 (2): 121–123։ PMID 26993287։ doi:10.1007/s10719-016-9652-8 
  30. Zhang Fuming, Zhang Zhenqing, Thistle Robert, McKeen Lindsey, Hosoyama Saori, Toida Toshihiko, Linhardt Robert J., Page-McCaw Patrick (2008)։ «Structural characterization of glycosaminoglycans from zebrafish in different ages»։ Glycoconjugate Journal 26 (2): 211–218։ ISSN 0282-0080։ PMC 2643322։ PMID 18777207։ doi:10.1007/s10719-008-9177-x 
  31. Hetzel, GR (2005), «The heparins: all a nephrologist should know», Nephrol Dial Transplant 20 (10): 2036–2042, doi:10.1093/ndt/gfi004, PMID 16030035. 
  32. Chuang YJ, Swanson R. (2001)։ «Heparin enhances the specificity of antithrombin for thrombin and factor Xa independent of the reactive center loop sequence. Evidence for an exosite determinant of factor Xa specificity in heparin-activated antithrombin»։ J. Biol. Chem. 276 (18): 14961–14971։ PMID 11278930։ doi:10.1074/jbc.M011550200 
  33. Bjork I, Lindahl U., Lindahl (1982)։ «Mechanism of the anticoagulant action of heparin»։ Mol. Cell. Biochem. 48 (3): 161–182։ PMID 6757715։ doi:10.1007/BF00421226 
  34. Cox M., Nelson D. (2004)։ Lehninger, Principles of Biochemistry (4)։ Freeman։ էջ 254։ ISBN 978-0-7167-4339-2 
  35. Herbert Jean-Marc, Petitou Maurice, Hérault Jean-Pascal, Bernat André և այլք: (1999)։ «Synthesis of Thrombin inhibiting Heparin mimetics without side effects»։ Nature 398 (6726): 417–422։ Bibcode:1999Natur.398..417P։ ISSN 0028-0836։ PMID 10201371։ doi:10.1038/18877 
  36. Shalansky, Karen. DANAPAROID (Orgaran) for Heparin-Induced Thrombocytopenia. Archived 2007-09-28 at the Wayback Machine. Vancouver Hospital & Health Sciences Centre, February 1998 Drug & Therapeutics Newsletter. Retrieved on 8 January 2007.
  37. Eikelboom JW, Hankey GJ, Hankey (2002)։ «Low molecular weight heparins and heparinoids»։ The Medical Journal of Australia 177 (7): 379–383։ PMID 12358583։ Արխիվացված օրիգինալից 2011-09-09-ին 
  38. Weitz JI (2004)։ «New anticoagulants for treatment of venous thromboembolism»։ Circulation 110 (9 Suppl 1): I19–26։ PMID 15339877։ doi:10.1161/01.CIR.0000140901.04538.ae 
  39. Hirsh Jack, Raschke Robert (September 2004)։ «Heparin and Low-Molecular-Weight Heparin: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy»։ Chest 126 (3): 188S–203S։ PMID 15383472։ doi:10.1378/chest.126.3_suppl.188S 
  40. Weitz DS, Weitz JI, Weitz (2010)։ «Update on heparin: what do we need to know?»։ Journal of Thrombosis and Thrombolysis 29 (2): 199–207։ PMID 19882363։ doi:10.1007/s11239-009-0411-6 
  41. «Chapter 21. Principles of Antithrombotic Therapy»։ Williams Hematology (7th ed.)։ 2006։ ISBN 978-0-07-143591-8։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-07-07-ին 
  42. Bentolila A. (2000)։ «Synthesis and heparin-like biological activity of amino acid-based polymers»։ Polymers for Advanced Technologies 11 (8–12): 377–387։ doi:10.1002/1099-1581(200008/12)11:8/12<377::AID-PAT985>3.0.CO;2-D։ Արխիվացված է <377::AID-PAT985>3.0.CO;2-D/abstract օրիգինալից 2010-12-08-ին։ Վերցված է 2008-03-10։ (subscription required (help)) 
  43. Gatti G., Casu B., Hamer G. K., Perlin A. S. (1979)։ «Studies on the Conformation of Heparin by1H and13C NMR Spectroscopy»։ Macromolecules 12 (5): 1001–1007։ Bibcode:1979MaMol..12.1001G։ ISSN 0024-9297։ doi:10.1021/ma60071a044 
  44. «Online Medical Dictionary»։ Centre for Cancer Education։ 2000։ Արխիվացված է օրիգինալից 2007-08-13-ին։ Վերցված է 2008-07-11 
  45. «Conformer populations of L-iduronic acid residues in glycosaminoglycan sequences»։ Carbohydr. Res. 195 (2): 157–167։ 1990։ PMID 2331699։ doi:10.1016/0008-6215(90)84164-P 
  46. «N.M.R. and molecular-modelling studies of the solution conformation of heparin»։ Biochem. J. 293 (Pt 3): 849–858։ 1 January 1993։ PMC 1134446։ PMID 8352752։ doi:10.1042/bj2930849 
  47. B. Mulloy, M.J. Forster։ «N.M.R. and molecular-modeling studies of the solution conformation of heparin» 
  48. Shaya D, Tocilj A. (2006)։ «Crystal structure of heparinase II from Pedobacter heparinus and its complex with a disaccharide product»։ J. Biol. Chem. 281 (22): 15525–15535։ PMID 16565082։ doi:10.1074/jbc.M512055200 
  49. Galliher PM, Cooney CL. (1981)։ «Heparinase production by Flavobacterium heparinum»։ Appl. Environ. Microbiol. 41 (2): 360–365։ PMC 243699։ PMID 7235692 
  50. Linhardt RJ, Turnbull JE. (1990)։ «Examination of the substrate specificity of heparin and heparan sulfate lyases»։ Biochemistry 29 (10): 2611–2617։ PMID 2334685։ doi:10.1021/bi00462a026 
  51. Desai UR, Wang HM., Linhardt RJ. (1993)։ «Specificity studies on the heparin lyases from Flavobacterium heparinum»։ Biochemistry 32 (32): 8140–8145։ PMID 8347612։ doi:10.1021/bi00083a012 
  52. Linker A, Hovingh P., Hovingh (1972)։ «Isolation and characterization of oligosaccharides obtained from heparin by the action of heparinase»։ Biochemistry 11 (4): 563–568։ PMID 5062409։ doi:10.1021/bi00754a013 
  53. Linhardt RJ, Rice KG. (1988)։ «Mapping and quantification of the major oligosaccharide components of heparin»։ Biochem. J. 254 (3): 781–787։ PMC 1135151։ PMID 3196292։ doi:10.1042/bj2540781 
  54. Shively JE, Conrad HE., Conrad (1976)։ «Formation of anhydrosugars in the chemical depolymerization of heparin»։ Biochemistry 15 (18): 3932–3942։ PMID 9127։ doi:10.1021/bi00663a005 
  55. «A quick anti-Xa-activity-based whole blood coagulation assay for monitoring unfractionated heparin during cardiopulmonary bypass: a pilot investigation»։ Anesth. Analg. 91 (3): 533–538։ 2000։ PMID 10960371։ doi:10.1213/00000539-200009000-00006 
  56. R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 728–729.
  57. «Heparin used as an anticoagulant»։ AnimalResearch.info։ Արխիվացված օրիգինալից 2013-10-23-ին 
  58. MCLEAN J. (1 January 1959)։ «The Discovery of Heparin»։ Circulation 19 (1): 75–78։ PMID 13619023։ doi:10.1161/01.CIR.19.1.75 
  59. Howell, W H. (1922)։ «Heparin, an anticoagulant.»։ Am. J. Physiol. 63: 434–435 
  60. «History of drugs for thrombotic disease. Discovery, development, and directions for the future»։ Circulation 89 (1): 432–449։ 1994։ PMID 8281678։ doi:10.1161/01.cir.89.1.432 
  61. Rutty CJ։ «Miracle Blood Lubricant: Connaught and the Story of Heparin, 1928–1937»։ Health Heritage Research Services։ Արխիվացված է օրիգինալից August 23, 2007-ին։ Վերցված է 2007-05-21 
  62. Higgins, C. (October 2007)։ «The use of heparin in preparing samples for blood-gas analysis»։ Medical Laboratory Observer 
  63. «Effects of heparin on polymerase chain reaction for blood white cells»։ J. Clin. Lab. Anal. 13 (3): 133–40։ 1999։ PMID 10323479։ doi:10.1002/(SICI)1098-2825(1999)13:3<133::AID-JCLA8>3.0.CO;2-0 
  64. Fractionation of proteins by heparin chromatography։ Methods Mol Biol։ Methods in Molecular Biology™ 424։ 2008։ էջեր 213–21։ ISBN 978-1-58829-722-8։ PMID 18369865։ doi:10.1007/978-1-60327-064-9_18 
  65. «Affinity Chromatography»։ Sigma-Aldrich։ Արխիվացված օրիգինալից 2016-05-07-ին 
  66. «HiTrap Heparin HP»։ GE Healthcare Life Sciences։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-08-01-ին 
  67. «Cell surface heparin sulfate is a receptor for attachment of envelope protein-free retrovirus-like particles and VSV-G pseudotyped MLV-derived retrovirus vectors to target cells»։ Mol Ther 1 (5): 538–546։ May 2002։ PMID 11991744։ doi:10.1006/mthe.2002.0578 
  68. Purification of retrovirus particles using heparin affinity chromatography։ Methods Mol Biol 434 (434)։ 2008։ էջեր 1–11։ ISBN 978-1-60327-247-6։ PMID 18470635։ doi:10.1007/978-1-60327-248-3_1 
  69. «A novel purification strategy for tetrovirus gene therapy vectors using heparin affinity chromatography»։ Biotechnol Bioeng 4 (90): 391–404։ 20 May 2005։ PMID 15812800։ doi:10.1002/bit.20301 
  70. «Analysis and characterization of heparin impurities»։ Analytical and Bioanalytical Chemistry 399 (2): 527–539։ September 2011։ PMC 3015169։ PMID 20814668։ doi:10.1007/s00216-010-4121-x 
  71. AM2 PAT, Inc. Issues Nationwide Recall of Pre-Filled Heparin Lock Flush Solution USP (5 mL in 12 mL Syringes) Archived 2007-12-23 at the Wayback Machine., Am2pat, Inc. Press release, December 20, 2007Կաղապար:Failed verification
  72. CBS News, Blood-thinning drug under suspicion Archived 2012-10-23 at the Wayback Machine.
  73. FDA informational page Archived 2012-04-15 at the Wayback Machine. with information and links about FDA investigation.
  74. Darby Nigel (18 September 2018)։ «The Past And Future Of Managing Raw Material And Process Risks In Biomanufacturing»։ Drug Discovery Online (VertMarkets)։ A Supply Chain Under Scrutiny։ Վերցված է 1 November 2018 
  75. Zawisza Julie (29 March 2008)։ «FDA Media Briefing on Heparin»։ U.S. Food and Drug Administration։ Արխիվացված օրիգինալից 6 March 2010-ին։ Վերցված է 2008-04-23 
  76. Nurse committed murders to "test" doctors Archived 2009-09-24 at the Wayback Machine., Radio Praha, May 12, 2006
  77. Ornstein, Charles; Gorman, Anna. (November 21, 2007) Los Angeles Times Report: Dennis Quaid's twins get accidental overdose. Archived March 7, 2008, at the Wayback Machine.
  78. Dennis Quaid and wife sue drug maker Archived 2010-06-28 at the Wayback Machine., USA Today, December 4, 2007
  79. Dennis Quaid files suit over drug mishap Archived 2008-07-04 at the Wayback Machine., Los Angeles Times, December 5, 2007
  80. Quaid Awarded $750,000 Over Hospital Negligence Archived 2009-04-15 at the Wayback Machine., SFGate.com, December 16, 2008
  81. WTHR story Archived 2011-06-29 at the Wayback Machine. about Methodist Hospital overdose
  82. Statement by Dr. Richard Davis, Chief Medical Officer, CHRISTUS Spohn Health System(չաշխատող հղում), July 10, 2008
  83. At a Glance Heparin Overdose at Hospital Archived 2008-10-25 at the Wayback Machine., Dallas Morning News, July 11. 2008
  84. "Officials Investigate Infants' Heparin OD at Texas Hospital Archived 2008-07-11 at the Wayback Machine.." ABC News. July 11, 2008. Retrieved on July 24, 2008.
  85. "Heparin Overdose Kills Toddler At Hospital, Staff Investigated Archived 2012-03-20 at the Wayback Machine.." "KETV Omaha." March 31, 2010.
  86. Linhardt RJ, Gunay NS., Gunay (1999)։ «Production and Chemical Processing of Low Molecular Weight Heparins»։ Sem. Thromb. Hem. 3: 5–16։ PMID 10549711 
  87. Bhattacharya Ananyo (August 2008)։ «Flask synthesis promises untainted heparin»։ Chemistry World։ Royal Society of Chemistry։ Արխիվացված օրիգինալից 21 October 2012-ին։ Վերցված է 6 February 2011 
  88. Xu Y., Masuko S., Takieddin M., Xu H., Liu R., Jing J., Mousa S. A., Linhardt R. J., Liu J. (2011)։ «Chemoenzymatic Synthesis of Homogeneous Ultralow Molecular Weight Heparins»։ Science 334 (6055): 498–501։ Bibcode:2011Sci...334..498X։ PMC 3425363։ PMID 22034431։ doi:10.1126/science.1207478 
  89. 89,0 89,1 Lever R., Page C.P. (2002)։ «Novel drug opportunities for heparin»։ Nature Reviews Drug Discovery 1 (2): 140–148։ PMID 12120095։ doi:10.1038/nrd724 
  90. Coombe D.R., Kett W.C. (2005)։ «Heparan sulfate-protein interactions: therapeutic potential through structure-function insights»։ Cell. Mol. Life Sci. 62 (4): 410–424։ PMID 15719168։ doi:10.1007/s00018-004-4293-7 
  91. «Mechanism of inhibitory effect of dextran sulfate and heparin on replication of human immunodeficiency virus in vitro»։ Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (16): 6132–6։ 1988։ Bibcode:1988PNAS...85.6132B։ PMC 281919։ PMID 2457906։ doi:10.1073/pnas.85.16.6132 

ԳրականությունԽմբագրել

Արտաքին հղումներԽմբագրել