Արյան մակարդում կամ կոագուլյացիա՝ պրոցես, որի արդյունքում արյունը հեղուկ վիճակից անցնում է գել վիճակի և ձևավորվում է թրոմբ։ Այսպես վերականգնվում է հեմոստազը այսինքն՝ դադարեցվում է վնասված անոթից արյան կորուստը։ Մակարդման պրոցեսը բարդ և բազմաստիճան պրոցես է, որի ընթացքում տեղի է ունենում թրոմբոցիտների ակտիվացում, ադհեզիա և ագրեգացիա, ինչպես նաև ֆիբրինի դեպոզիցիա և հասունացում։

Արյան մակարդում
Մակարդման կասկադ in vivo.png

Մակարդումը սկսվում է անոթի էնդոթելի վնասումից անմիջապես հետո։ Էնդոթելի վնասումը բերում է ենթաէնդոթելային կոլագենի մերկացմանը։ Թրոմբոցիտները, անցնելով ենթաէնդոթելային տարածություն, շփվում են կոլագենի հետ և ակտիվանում։ Բացի կոլագենային թելերի մերկացումից, էնդոթելի վնասման հետևանքով ձերբազատվում է հյուսվածքային գործոնը, որն ակտիվացնում է պլազմայի VII գործոնին և ձևավորվում է հյուսվածքային գործոն/VII գործոն համալիրը։ Արդյունքում ձևավորվում է ֆիբրինային ցանց։ Ակտիվացված թրոմբոցիտներն անմիջապես կազմում են առաջնային խցանը՝ ապահովելով առաջնային հեմոստազը։ Հետագայում ակտիվանում է կոագուլյացիոն կասկադը՝ երկրորդային հեմոստազը, որն ապահովում է առաջնային թրոմբոցիտային խցանի ամրացումը[1]։

Մակարդման պրոցեսի խանգարումներով պայմանավորված՝ առաջ են գալիս ախտաբանական վիճակներ, որոնց դեպքում դիտվում են արյունահոսություն, կապտուկներ կամ անկանոն թրոմբագոյացում[2]։

Բոլոր կաթնասունների մոտ մակարդման գործընթացը կազմված է բջջային (թրոմբոցիտային խցան՝ առաջնային հեմոստազ) և պրոտեինային (կոագուլյացիոն կասկադի մակարդման գործոններ (տես ներքևում)՝ երկրորդային հեմոստազ) կոմպոնենտներից[3]։ Մարդու օրգանիզմի մակարդման մեխանիզմները բավականին լավ են ուսումնասիրված[4]։

ՖիզիոլոգիաԽմբագրել

 
Վիլլեբրանդի գործոնի և GP1b ալֆայի կապը։ Թրոմբոցիտների մակերեսին տեղակայված GP1b-ն հնարավորություն է տալիս կապվել անոթի վնասման արդյունքում ձերբազատված Վիլլեբրանդի գործոնի հետ։ Վիլլեբրանդի A1 դոմենը (դեղին) կապվում է GP1ba-ի արտաբջջային դոմենի հետ (կապույտ)։

Թրոմբոցիտների ակտիվացումԽմբագրել

Ինտակտ էնդոթելը օժտված է հակաթրոմբային ակտիվությամբ։ Այն իզոլացնում է ենթաէդոթելային կոլագենային թելերը և խոչընդոտում թրոմբոցիտների և կոլոգենի շփմանը։ Էնդոթելի վնասման դեպքում թրոմբոցիտները սկսում են շփվել մերկացած կոլագենային թելերի հետ։ Թրոմբոցիտի միացումը կոլագենին տեղի է ունենում թրոմբոցիտների մակերեսին առկա կոլագեն-սպեցիֆիկ ընկալիչի՝ գլիկոպրոտեինային GpIb-ի միջոցով։ Թրոմբոցիտների ադհեզիայի ուժեղացմանը նպաստում է Վիլլեբրանդի գործոնը, որը կարծես կամուրջի դեր է կատարում GpIb-ի և կոլագենի միջև։ Վիլլեբրանդի գործոնը ձերբազատվում է թրոմբոցիտներից և էնդոթելից։ Այն կապեր է ստեղծում GpIb-ի հետ A1 դոմենի միջոցով։ Կոլագենի հետ շփման արդյունքում ակտիվանում թրոմբոցիտային գլիկոպրոտեին VI-ը, որի ակտիվացումը բերում է ազդանշանային կասկադի ակտիվացման, որն էլ հանգեցնում է թրոմբոցիտային ինտեգրինների ակտիվացման։ Ինտեգրինները նպաստում են թրոմբոցիտների ավելի ուժեղ կապմանը արտաբջջային մատրիքսին, այսինքն՝ ապահովվում է ավելի ամուր ադհեզիա[5]։

Ակտիվացված թրոմբոցիտները ենթարկվում են դեգրանուլացման։ Թրոմբոցիտային α և δ գրոնուլները պարունակում են ԱԿՖ, սերոտոնին, թոմբոքսան A2 (TXA2), Վիլլեբրանդի գործոն, Ca2+ իոններ և այլն[6]։ ԱԿՖ-ն, ձերբազատվելով δ գրանուլներից, ազդում է GPIIb/IIIa ընկալիչի վրա և փոխում նրա կոնֆորմացիան։ Կոնֆորմացիոն փոփոխության հետևանքով GPIIb/IIIa ընկալիչի խնամակցությունը ֆիբրինոգենի հանդեպ մեծանում է և դրանք կապվում են իրար[7]։ Այնուհետև տեղի է ունենում թրոմբոցիտների ագրեգացիա։ Ագրեգացված թրոմբոցիտները փոխում են իրենց ձևը (սֆերիկից անցնում են աստղանմանի)՝ հանգեցնելով առաջնային խցանի ձևավորմանը[6]։

Կոագուլյացիոն կասկադԽմբագրել

 
Արյան մակարդման դասական ուղին[8]։
 
Արյան մակարդման ուղու ժամանակակից ներկայացումը։ 2014թ-ին Կլինիկական քիմիայի կոնֆերանսի ընթացքում Ձունգ Լին ներկայացրեց ձեռքով նկարված կոագուլյացիայի սխեման։

Երկրորդային հեմոստազը կամ կոագուլյացիոն կասկադը, բարդ բազմաստիճան պրոցես է, որն ընթաանում է երկու ուղիներով՝ արտաքին և ներքին։ Այս երկու ուղիները բերում են նույն արդյունքին՝ այն է ֆիբրինի ձևավորումը։ Կոագուլյացիոն կասկադի և՛ արտաքին, և՛ ներքին ուղնիներում տեղի է ունենում գործոնների հաջորդկան ակտիվացում։ Այսինքն տեղի է ունենում գործոնի զիմոգեն (ինակտիվ ֆերմենտ՝ նախաֆերմենտ) վիճակից անցում ակտիվ վիճակի։ Կասկադի ինիցիատորը համարվում է արտաքին ուղին[8]։

Մակարդման գործոնները համարակալվում են հռոմեական թվերով։ Եթե գործոնն ակտիվ վիճակում է, ապա համապատասխան հռոմեական թվի ստորին հատվածում նշվում է a տառը։

Մակարդման գործոնները հիմնականում սերինային պրոտեզներ են (էնզիմներ), որոնք ճեղքում են կասկադում ավելի ներքև տեղակայված սպիտակուցները։ Բացառություն են կազմում հյուսվածքային գործոնը, V, VIII, XIII գործոնները[9]։ Հյուսվածքային գործոնը, V և VIII գործոնները գլիկոպրոտեիններ են, իսկ XIII գործոնը՝ տրանսգլուտամինազ[8]։ Մակարդման գործոնները շրջանառում են օրգանիզմում ոչ ակտիվ՝ զիմոգեն վիճակում[10]։

Արտաքին ուղիԽմբագրել

Արտաքին ուղին, ինչպես նշվեց, համարվում է կասկադի ինիցիատորը, որի նպատակն է արտադրել մեծ քանակությամբ թրոմբին։

Պրոցեսն ընթանում է հետևյալ հաջորդական փուլերով[8]

  1. Էնդոթելի վնասման հետևանքով՝ շրջանառող VII գործոննը դուրս է գալիս արյան շրջանառությունից և կապվում է ձերբազատված հյուսվածքային գործոնի հետ՝ ձևավորելով հյուսվածքային գործոն/VIIa ակտիվ կոմպլեքսը։
  2. Բացի հյուսվածքային գործոնից, VII գործոնին կարող ենն ակտիվացնել թրոմբինը, XIa, XII և Xa գործոնները։
  3. Հյուսվածքային գործոն/VIIa ակտիվ կոմպլեքսն ակտիվացնում է X և IX գործոնները։
  4. X գործոնի ակտիվացմանն անմիջապես հաջորդում է հյուսվածքային գործոնի ուղու ինհիբիտորի (TFPI) ակտիվացումը, որը փորձում է ինակտիվացնել hյուսվածքային գործոն/VIIa ակտիվ կոմպլեքսը։
  5. Xa-ն ու իր կոֆակտոր Va գոործոնը միասին ձևավորում են պրոթրոմբինազ կոմպլեքսը, որն ակտիվացնում է պրոթրոմբինին ու բերում է թրոմբինի ձևավարման։
  6. Թրոմբինը հետագայում ակտիվացնում է կոագուլյացիոն կասկադի V և VIII գործոնները։
  7. VIIIa և IXa գործոնները միասին ձևավորում են թենազ, որն ակտիվացնում ՝ X գործոնը։ Այսպես ցիկլը շարունակվում է։

Ներքին ուղիԽմբագրել

Ուղին սկսվում է ենթաէնդոթելային կոլագենի վրա սկզբնական կոմպլեքսի ձևավորմամբ, որին մասնակցում են բարձր մոլեկուլային զանգվածով կինինոգենը (HMWK), պրեկալիկրեինը և XII` Հագեմանի գործոնը։ XIIa՝ ակտիվ Հագեմանի գործոնն ակտիվացնում է XI գործոնը, որն էլ ակտիվացնում է IX գործոնը։ IXa իր կոֆակտոր VIIIa-ի հետ ձևավորում է թենազ, որն ակտիվացնում է X գործոնը։ Այս ուղիների խորը ուսումնասիրությունների արդյունքում ավելի պարզ դարձավ, թե ինչու XII գործոնի, HMWK և պրեկալիկրեինի անբավարարության դեպքում ծանր արյունահոսություններ չեն առաջանում։

Պետք է նշել, որ ներքին ուղին ներգրավված է բորբոքման պրոցեսում[8] և բնածին իմուն համակարգում[11]։ Չնայած դրան, ազդելով ուղղու վրա, կարելի է խուսափել թրոմբոզի զարգացումից՝ առանց ծանր արյունահոսության վտանգի[11]։

Ընդհանուր ուղիԽմբագրել

Ներքին և արտաքին ուղիների տարբերակումը կատարվել է լաբորատոր in vitro պայմաններում։ Մի դեպքում, որպես մակարդման պրոցեսի խթանիչ, թափահարվել է փորձանոթը և չափվել մակարդման ժամանակը (ներքին ուղի), մյուս դեպքում մակարդման պրոցեսի խթանիչն ավելացված թրոմբոպլաստին է եղել (արտաքին ուղի)։

Ընդհանուր առմամբ ընդհանուր ուղին ակտիվանում է արտաքին և ներքին ուղիների ակտիվացման արդյունքում, սակայն այս մոտեցումը շատ պարզ է։ Իրականում թրոմբինը սկսում է արտադրվել դեռևս թրոմբոցիտների ակտիվացման և առաջնային խցանի ձևավորման փուլում։ Իր հերթին այս պրոցեսում արտադրվող թրոմբինը նպաստում է ավելի շատ թրոմբոցիտների ակտիվացման։

Թրոմբինը ոչ միայն մասնակցում է ֆիբրինոգենի փոխակերպմանը ֆիբրինի, այլև ակտիվացնում է VIII և V գործոնները, դրանց ինակտիվացնող պրոտեին C-ն (թրոմբոմոդուլինի առկայության դեպքում) և XIII գործոնը, որն էլ կովալենտ կապերով կապում է ֆիբրինի թելիկները և ձևավորում ցանցը[8]։

Պրոթրոմբոտիկ վիճակը պահպանվում է այքան ժամանակ, քանի դեռ չեն ակտիվացել հակամակարդիչ գործոնները[8]։

Կոագուլյացիայի բջջային սխեմաԽմբագրել

In vivo կոագուլյացիայի պրոցեսում աշխատում են և՛ բջջային, և՛ բիոքիմիական մեխանիզմներ։ Մակարդման պրոցեսի իրականացման համար բացի պլազմայի անտիկոագուլյանտ և պրոկոագուլյանտ սպիտակուցներից, անհրաժեշտ են թրոմբոցիտներ և բջիջներ, որոնք արտադրում են հյուսվածքային գործոն (սովորաբար դրանք արտաանոթային են)[12]։

ԿոֆակտորներԽմբագրել

Կոագուլյացիոն կասկադի նորմալ աշխատանքի համար անհրաժեշտ են մի շարք օրգանական և ոչ օրգանական միջնորդներ։ Դրանք են․

Կալցիում և ֆոսֆոլիպիդԽմբագրել

Կալցիումն ու ֆոսֆոլիպիդն (որպես թրոմբոցիտի մեմբրանի բաղադրիչ) անհրաժեշտ են թենազների և պրոթրոմբինազների նորմալ աշխատանքի համար։ Կալցիումն ապահովում է կոմպլեքսների կապումը թրոմբոցիտների ֆոսֆոլիպիդային մակերեսներին՝ Xa և IXa գործոնների գամմա-կարբօքսի մնացորդներով։ Կալցիումը մասնակցում է նաև կոագուլյացիոն կասկադի այլ փուլերում։

Վիտամին KԽմբագրել

Վիտամին K-ն լյարդային գամմա-գլյուտամիլ կարբօքսիլազի կոֆերմենտն է, որը II, VII, IX և X գործոնների, ինչպես նաև պրոտեին C-ի, S-ի, Z-ի գլյուտամինաթթվային մնացորդներին ավելացնում է կարբօքսիլ խումբ։ Ռեակցիայի հետևանքով վիտամին K-ն օքսիդանում է, իսկ վերականգնումն իրականացվում է վիտամին K էպօքսիդ ռեդուկտազ (VKORC) ֆերմենտի միջոցով։ Վիտամին K էպօքսիդ ռեդուկտազը հանդիսանում է հակամակարդիչ դեղերի կարևոր թիրախ։ Այդ դեղերն են վարֆարինը և կումարինները (ացենոկումարոլ, ֆենպրոկումոն, դիկումարոլ)։ Այս դեղերը արգելակում են վիտամին K էպօքսիդ ռեդուկտազը և բերում են ակտիվ վիտամին K-ի անբավարարության։ Այսպես տուժում է մակարդման գործոնների սինթեզի և հասունացման պրոցեսը։ Մալաբսորբցիայի կամ որոշակի հիվանդության հետևանքով (օրինակ լյարդային անբավարարություն) վիտամին K-ի ներծծման խանգարումներով պայմանավորված վիտամինի պակասությունը բերում է PIVKAs-ների (proteins formed in vitamin K absence) ձևավորման։ Այդ սպիտակուցները մասնակի կամ ամբողջապես զուրկ են գամմա-կարբօքսիլ խմբերից։ Այսպիսով սպիտակուցները չեն կարողանում կապվել ֆոսֆոլիպիդների հետ։

ԿարգավորիչներԽմբագրել

 
Կոագուլյացիայի պրոցեսը՝ ներկայացված դրական և բացասական ազդեցությունները ցույց տվող սլաքներով։

Կոագուլյացիոն կասկադի անխափան աշխատանքն ապահովում են հինգ մեխանիզմներ, որոնց թեկուզ աննշան խանգարումները բերում են թրոմբոզի զարգացման մեծ ռիսկի։ Այդ մեխանիզմներն են․

Պրոտեին CԽմբագրել

Պրոտեին C-ն վիտամին K կախյալ սերինային պրոտեազ է։ Հանդիսանում է գլխավոր ֆիզիոլոգիական հակամակարդիչներից մեկը։ Ակտիվանում է թրոմբինի կողմից և վերածվում է ակտիվ ձևի (APC)։ Պրոտեին C-ն ակտիվանում է նույն հաջորդականությամբ, ինչպես պրոտեին C-ն և թրոմբինը կապվում էն թրոմբոմոդուլինի հետ։ Ակտիվ պրոտեին C-ն ֆոսֆոլիպիդի և կոֆակտորների հետ միասին ինակտիվացնում է Va և VIIIa գործոնները։ Պրոտեին C-ի և S-ի ինչպես քանակական, այնպես էլ որակական անբավարարությունը հանգեցնում է թրոմբոֆիլիայի։ Պրոտեին C-ի աշխատանքի խանգարումը (օրինակ՝ պրոտեին C-ի հանդեպ VII գործոնի կայունությունը լեյդենյան մուտացիայի դեպքում) նույնպես բերում է թրոմբոֆիլիայի։

ԱնտիթրոմբինԽմբագրել

Անտիթրոմբինը սերինային պրոտեազի ինհիբիտոր է (սերպին), որն ինակտիվացնում է սերինային պրոտեազները՝ թրոմբինը, IXa, Xa, XIa, և XIIa գործոնները։ Անտիթրոմբինը սովորաբար ակտիվ վիճակում է, բայց մակարդման գործոններին կապումը ավելի լավ է կատարվում հեպարան սուլֆատի (գլիկոզամինոգլիկան) առկայության կամ հեպարինային դեղամիջոցների ընդունման դեպքում։ Անտիթրոմբինի ինչպես քանակական, այնպես էլ որակական անբավարարությունը (կարող է լինել բնածին կամ ձեռքբերովի, օրինակ՝ պրոտեինուրիա) հանգեցնում է թրոմբոֆիլիայի։

Հյուսվածքային գործանի ուղու ինհիբիտոր (TFPI)Խմբագրել

Հյուսվածքայի գործոնի ուղու ինհիբիտորը արգելակում է հյուսվածքային գործոնի աշխատանքը։ Այն նաև արգելակում է հյուսվածքային գործոնով պայմանավորված VII և X գործոնների գերակտիվացումը։

ՊլազմինԽմբագրել

Պլազմինը պլազմինոգենի ակտիվ ձևն է։ Սինթեզվում է լյարդում։ Պլազմինոգենի փոխակերպումը պլազմինի կատալիզվում է պլազմինոգենի հյուսվածքային ակտիվատորով (t-PA), որը սինթեզվում և ձերբազատվում է էնդոթելի կողմից։ Պլազմինը ճեղքում է ֆիբրինը և արգելակում է դրա գերարտադրությունը։

ՊրոստացիկլինԽմբագրել

Պրոստացիկլինը (PGI2) ձերբազատվում է էնդոթելից և ակտիվացնում է թրոմբոցիտների Gs-կախյալ ընկալիչները։ Սա, իր հերթին, բերում է ադենիլատ ցիկլազի ակտիվացմանը և երկրորդային մեսինջեր cAMP-ի առջացմանը։ cAMP-ն, նվազեցնելով ներբջջային Ca-ի քանակը, արգելակում է թրոմբոցիտների դեգրանուլյացիան, և հետևաբար թրոմբոցիտների ակտիվացումը[13]։

ՖիբրինոլիզԽմբագրել

Թրոմբների քայքայումը տեղի է ունենում ֆիբրինոլիզի արդյունքում։ Պրոցեսի պատասխանատու ֆերմենտը պլազմինն է, որը կարգավորվում է մի շարք ակտիվատորների և արգելակիչների միջոցով[13]։

Դերն իմուն համակարգումԽմբագրել

Արյան մակրդումը կապված է իմուն համակարգի հետ։ Կոագուլյացիան ֆիզիկապես կարող է թակարդել միկրոբները թրոմբի մեջ։ Բացի այդ, կոագուլյացիոն համակարգի որոշ բաղադրիչներ «համագործակցում են» բնածին իմուն համակարգի հետ։ Դրանք մեծացնում են անոթների թափանցելությունը կամ հանդես են գալիս որպես քեմոտակտիկ միջնորդներ ֆագոցիտող բջիջների համար։ Որոշ դեպքերում կոագուլյացիոն համակարգում արտադրվող նյութերը կարող են հանդիսանալ հակաբակտերիալ։ Օրինակ՝ թրոմբոցիտների կողմից արտադրվող բետա-լիզինը կարող է քայքայել գրամ դրական բակտերիաներրը՝ ազդելով որպես կատիոնային դետերգենտ[14]։ Բորբոքման սուր փուլի մի շարք սպիտակուցներ մասնակցում են կոագուլյացիոն կասկադում։ Պետք է նշել, որ բակտերիաների որոշ շտամեր կարող են արտադրել մակարդման վրա ազդոող ագենտներ, օրինակ՝ կոագուլազ կամ ստրեպտոկինազ։

ԳնահատումԽմբագրել

Մակարդման համակարգի ֆունկցիան գնահատելու համար կատարվում են մի շարք թեստեր[15]

  • Հաճախ ստուգվում են aPTT, PT, կատարվում են ֆիբրինոգենի թեստավորում (սովորաբար Կլաուսի մեթոդով), հաշվարկվում է թրոմբոցիտների քանակը և գնահատվում դրանց ֆունկցիոնալ վիճակը, նաև կատարվում է թրոմբոդինամիկայի թեստ։
  • Ոչ հաճախ կատրվում է թրոմբինային ժամանակը որոշող թեստ, չափվում է արյունահոսության ժամանակը, անալիզվում են մակարդման գործոնները, կատարվում է հակաֆոսֆոլիպիդային հակամարմինների հայտնաբերման փորձ, D-դիմերի թեստ, ինչպես նաև կատրվում են գենտիկ թեստեր և այլն։

Ներքին ուղու աշխատանքը գնահատվում է ակտիվացված թրոմբոպլաստինային ժամանակը (aPTT) չափելով։

Արտաքին ուղին սկսվում է հյուսվածքային գործոնի ձերբազատումով, այդ պատճառով այս ուղու գնահատումը կատարվում է պրոթրոմբինային ժամանակը (PT) չափելով։ Այս թեստը հնարավորություն է տալիս կատարել հակամակարդիչների, օրինակ՝ վարֆարինի, դոզայի մոնիթորինգ։

Ֆիբրինոգենի որակական և քանակական գնահատումը կատարվում է թրոմբինային ժամանակի չափման հիման վրա։

Այսպիսով, ներքին ուղու ոչ նորմալ աշխատանքի դեպքում երկարած է aPTT, սակայն PT նորմալ է։ Արտաքին ուղու խանգարումների դեպքում երկարած է PT և նորմալ է aPTT։ Այն դեպքերում, երբ առկա է մակարդման գործոնի խնդիր, որը մասնակցում է և՛ արտաքին, և՛ ներքին ուղիներում երակրում են և՛ PT, և՛ aPTT։

Ֆիբրինոգենի քանակական և որակական անբավարարությունը ազդում է սքրինինգային թեստերի վրա։

ՀիվանդություններԽմբագրել

Մակարդման խնդիրները հանգեցնում են արյունահոսությունների, թրոմբոզի զարգացման՝ կախված պատճառից[16]։

 
GP1b-IX կոմպլեքսը։ GP1b գլիկոպրոտեինային ընկալիչը տեղակայված է թորմբոցիտների մակերեսին և հնարավորություն է տալիս թրոմբոցիտին կապվել անոթի վնասված հատվածին։ Ընկալիչի գենի մուտացիան, որի հետևանքով դիտվում է GP1b-ի քանակի նվազում, բնորոշ է Բերնար-Սուլյեի համախտանիշին։

Թրոմբոցիտներով պայմնավորվածԽմբագրել

Թրոմբոցիտային խանգարումները լինում են և՛ բնածին, և՛ ձեռքբերովի։ Բնածին հիվանդությունների օրինակներ են Գլանցմանի թրոմբասթենիան (GpIIb/IIIa պակասուրդ), Բերնար-Սուլյեի համախտանիշը (GpIb պակասուրդ), գորշ թիթեղիկների համախտանիշը (թրոմբոցիտի ալֆա գրանուլների բացակայություն), պահեստային դելտա ավազանի դեֆիցիտ (խիտ գրանուլների բացակայություն)։ Այս հիվանդություններից շատերը հազվադեպ են հանդիպում։ Համեմատաբար հաճախ հանդիպում է Վիլլեբրանդի հիվանդությունը, որը պայմանավորված է Վիլլեբրանդի գործոնի ոչ նորմալ աշխատանքով կամ պակասուրդով։ Բոլոր այս հիվանդությունների դեպքում հակվածությունը արյունահոսությունների հանդեպ շատ մեծ է։

Մակարդման խնդիրներ կարող են առաջանալ թրոմբոցիտների քանակի նվազման/մեծացման կամ դրանց գերակտիվացման դեպքում։ Թրոմբոցիտների քանակի նվազումը (թրոմբոցիտոպենիա) պայմանավորված է․

Մակարդման գործոններով պայմանավորվածԽմբագրել

Ամենահաճախը հանդիպում են հեմոֆիլիաները: Հեմոֆիլիայի տեսակներից են հեմոֆիլիա A-ն (VIII գործոնի անբավարարություն), հեմոֆիլիա B-ն (IX գործոնի անբավարարություն) և հեմոֆիլիա C-ն (XI գործոնի անբավարարություն)։

Վիլլեբրանդի հիվանդությունը ամենահաճախ հանդիպող ժառանգական արյունահոսական հիվանդություն է, որը ժառանգվում է աուտոսոմ դոմինանտ կամ ռեցեսիվ ձևով (կախված տիպից)։ Հիվանդությունը բնորոշվում է Վիլլեբրանդի գործոնի անբավարարությամբ, որը պատասխանատու է GPIb գլիկոպրոտեինի և կոլագենային թելերի կապման համար (առաջնային հեմոստազ)։

Լյարդային սուր կամ քրոնիկական անբավարարության դեպքում չի ապահովվում մակարդման գործոնների պատշաճ սինթեզը, այդ պատճառով մեծ է արյունահոսությունների ռիսկը[17]։

Թրոմբոզը բնորոշվում է արյունատար համակարգում պաթոլոգիական թրոմբագոյացմամբ։ Սինթեզված թրոմբները կարող են անմիջապես օկլյուզիայի ենթարկել այն անոթը որում առաջացել էին կամ կարող են պոկվել՝ ձևավորելով էմբոլներ։ Էմբոլները շրջանառում են օրգանիզմում, խցանում տարրատեսակ անոթներ՝ բերելով օրգանների և հյուսվածքների հիպոպերֆուզիայի։ Հիպոպերֆուզիայի հետևանքով զարգանում է իշեմիա, որն էլ իր հերթին հանգեցնում է իշեմիկ նեկրոզի։ Թրոմբոզի առաջացման պատճառը մեծ մասամբ հայտնի ձեռքբերովի ռիսկի գործոններն են, օրինակ՝ մեծ տարիքը, վիրահատությունները, քաղցկեղը, անշարժությունը։ Սակայն թրոմբոզը կարող է պայմանավորված լինել նաև ժառանգական թրոմբոֆիլիայով, եթե առկա են հակաֆոսֆոլիպիդային համախտանիշ, Լեյդենյան մուտացիա և այլ գենետիկ հիվնդություններ։

ՖարմակոլոգիաԽմբագրել

ՊրոկոագուլյանտներԽմբագրել

Ծանր արյունահոսությունների արագ դադարեցման նպատակով կիրառվում են ցեոլիտներ և այլ հեմոստատիկ ագենտներ։ Թրոմբինը և ֆիբրինային սոսինձները օգտագործվում են անևրիզմաների պատռման հետևանքով առաջացած արյունահոսությունների դադարեցման համար։

Դեսմոպրեսինը բարելավում է թրոմբոցիտների ֆունկցիան՝ ակտիվացնելով վազոպրեսինի 1A ընկալիչները։

Մակարդման գործոնների անմիջական ներարկումները օգտագործվում են հեմոֆիլիաների բուժման համար։ Բացի այդ, այդ ներարկումները ստանում են այն հիվանդները, ովքեր ունեն մակարդման գործոնի սինթեզի խնդիր կամ արագ սպառում։ Այս նպատակով կիրառվում են պրոթրոմբինային կոմպլեքսի կոնցենտրատ, կրիոպրեցիպիտատ և թարմ սառեցված պլազմա։ Ծանր արյունահոսությունների դեպքում կիրառվում է ակտիվացված VII գործոն։

Տրանեքսամաթթուն և ամինոկապրոնաթթուն արգելակում են ֆիբրինոլիզը՝ հանգեցնելով արյունահոսության նվազեցման։ Նախկինում, վիրահատական միջամտությունների ժամանակ արյունահոսությունների ռիսկի նվազեցման նպատակով, կիրառվել է ապրոտինինը։ Ներկայումս այն չի կիրառվում։

 
Ռիվարոքսաբանը կապված Xa մակարդման գործոնին։ Այս դեղը արգելակում է Xa-ին և կանխում է կոագուլյացիոն կասկադի ակտիվացումը։

ՀակամակարդիչներԽմբագրել

Հակաթրոմբոցիտային դեղերը և հակամակարդիչները շատ հաճախ են կիրառվում։ Հակաթրոմբոցիտային դեղերից են ասպիրինը, դիպիրիդամոլը, տիկլոպիդինը, կլոպիդոգրելը, տիկագրելորը և պրասուգրելը։ Անգիոպլաստիկայի դեպքում նշանակվում են պարէնտերալ GpIIb/GpIIIa ինհիբիտորներ։ Հակամակարդիչների շարքից են վարֆարինը, կումարինները և հեպարինը։ Վարֆարինը ազդում է վիտամին K կախյալ մակարդման գործոնների (II, VII, IX, X), պրոտեին C-ի և S-ի վրա։ Հեպարինը մեծացնում է անտիթրոմբինի ազդեցությունը թրոմբինի և Xa-ի վրա։ Ներկայումս մշակվում են թրոմբինի անմիջական ինհիբիտորներ։ Այդ դեղերից որոշ ներկայացուցիչներ կրառվում են (օրինակ՝ լեպիրուդինը)։ Բացի այդ կիրառվում են այլ փոքր մոլեկուլային միացություններ, որոնք ունեն ֆերմենտային ակտիվություն համապատասխան մակարդման գործոնների հանդեպ։ Դրանք են ուղղակի ազդող օրալ հակամակարդիչները, դաբիգատրանը, ռիվարոքսաբանը, ապիքսաբանը և էդոքսաբանը[18]։

Մակարդման գործոններԽմբագրել

Մակարդման գործոնների նկարագիր
Համար և անվանում Ֆունկցիա Ասոցացված գենետիկ

հիվանդություններ

I (ֆիբրինոգեն) Թրոմբի ձևավորում Կոնգենիտալ աֆիբրինոգենեմիա, Ընտանեկան երիկամային ամիլոիդոզ
II (պրոթրոմբին) Ակտիվ ձևն ակտիվացնում է I, V, VII, VIII, XI, XIII, պրոտեին C-ն, թրոմբոցիտները Պրոթրոմբին G20210A, Թրոմբոֆիլիա
III (հյուսվածքային գործոն կամ հյուսվածքային թրոմբոպլաստին) VIIa-ի կոֆակտոր
IV (կալցիում) Արհրաժեշտ է մակարդման գործոնները ֆոսֆոսլիպիդին միացնելու համար
V (պրոաքցելերին կամ լաբիլ գործոն) X գործոնի կոֆակտոր, միասին ձևավորում են պրոթրոմբինազ կոմպլեքս Ակտիվացված պրոտեին C- հանդեպ կայունություն (Լեյդենյան մուտացիա)
VI
VII (պրոկոնվերտին, ստաբիլ գործոն) Ակտիվացնում է IX, X Կոնգենիտալ VII գործոնի անբավարարություն
VIII (հակահեմոֆիլիկ գործոն A) IX-ի կոֆակտոր, միասին ձևավորում են թենազ Հեմոֆիլիա A
IX (հակահեմոֆիլիկ գործոն B կամ Քրիստմասի գործոն) ակտիվացնում է X, VIII-ի հետ ձևավորում է թենազ Հեմոֆիլիա B
X (Ստյուարտ-Պրաուերի գործոն) Ակտիվացնում է II, V գործոնի հետ ձևավորում է պրոթրոմբինազ X գործոնի բնածին անբավարարություն
XI (հակահեմոֆիլիկ գործոն C կամ պլազմայի թրոմբոպլաստինի նախնական տեսակ) Ակտիվացնում է IX Հեմոֆիլիա C
XII (Հագեմանի գործոն) ակտիվացնում է XI, VII, պրեկալիկրեինը և պլազմինոգենը Ժառանգական անգիոայտուց
XIII (ֆիբրինը կայունացնող գործոն) Խաչաձև կապում է ֆիբրնի թելերը XIIIa/b անբավարարություն
Վիլլեբրանդի գործոն Կապվում է VIII և նպաստում է թրոմբոցիտային ադհեզիային Վիլլեբրանդի հիվանդություն
պրեկալիկրեին (Ֆլետչերի գործոն) Ակտիվացնում է XII և պրեկալիկրեինը; ճեղքում է HMWK Պրեկալիկրեինի անբավարարություն
մեծ մոլեկուլյար զանգվածով կինինոգեն (HMWK) (Ֆիտցջերալդի գործոն) Նպաստում է XII, XI և պրեկալիկրեինի ռեցիպրոկ ակտիվացմանը Կինինոգենի անբավարարություն
ֆիբրոնեկտին Խթանում է բջջային ադհեզիան Ֆիբրոնեկտինային դեպոզիտներով գլոմերուլոպաթիա
անտիթրոմբին III Արգելակում է IIa, Xa և այլ պրոտեազներ Անտիթրոմբին III-ի անբավարարություն
հեպարինի կոֆակտոր II Արգելակում է IIa, հեպարինի կոֆակտորը և դերմատան սուլֆատը Հեպարինի կոֆակտորի անբավարարություն
պրոտեին C Ինակտիվացնում է Va և VIIIa Պրոտեին C-ի անբավարարություն
պրոտեին S Ակտիվ պրոտեին C-ի կոֆակտոր է Պրոտեին S-ի անբավարարություն
պրոտեին Z Նպաստում է ֆոսֆոլիպիդներին թրոմբինի ադհեզիային և ստիմուլացնում է X-ի ZPI-ով դեգրադացիան Պրոտեին Z-ի անբավարարություն
պրոտեին Z կապված պրոտեազի ինհիբիտոր (ZPI) Քայքայում է X և XI
պլազմինոգեն Ձևափոխվում է պլազմինի և քայքայում ֆիբիրնը Պլազմինոգենի անբավարարություն
ալֆա-2 անտիպլազմին Արգելակում է ֆիբրինը Անտիպլազինի անբավարարություն
պլազմինոգենի հյուսվածքային ակտիվատոր (tPA) Ակտիվացնում է պլազմինոգենը Ընտանեկան հիպերֆիբրինոլիզ և թրոմբոֆիլիա
ուրոկինազ Ակտիվացնում է պլազմինոգենը Քվեբեկի թրոմբոցիտային խանգարում
պլազմինոգենի ակտիվատորի ինհիբիտոր-1 (PAI1) Ինակտիվացնում է tPA և ուրոկինազը Պլազմինոգենի ակտիվատորի ինհիբիտոր-1-ի անբավարարություն
պլազմինոգենի ակտիվատորի ինհիբիտոր-2 (PAI2) Ինակտիվացնում է tPA և ուրոկինազը
քաղցկեղային պրոկոագուլյանտ X պաթոլոգիկ գործոնի ակտիվատոր

ՊատմությունԽմբագրել

Վաղ հայտնագործություններԽմբագրել

Արյան մակարդման մասին որոշակի տեղեկություններ հայտնի են դեռ անտիկ ժամանակներից։ Ֆիզիոլոգ Յոհաննես Մյուլլերը (1801–1858) ֆիբրինը նկարագրել է որպես թրոմբի «նյութ»։ Ֆիբրինի լուծելի նախորդը՝ ֆիբրինոգենը, իր անունը ստացել է Ռուդոլֆ Վիրխովի (1821–1902) կողմից։ Ալեքսանդր Շմիդտը առաջ է քաշել այն միտքը, որ ֆիբրինոգենի ֆիբրինի փոխակերպումը ֆերմենտ-կախյալ պրոցես է և նշել է, որ ֆերմենտը թրոմբինն է, որի նախորդը պրոթրոմբինն է[19][20]։ Արտյուս Մորիսը 1890թ․-ին հայտնաբերեց կալցիումի կարևոր դերը մակարդման համակարգում[21][22]։ Թրոմբոցիտները հայտնաբերվեցին 1865թ․-ին, իսկ դրանց ֆունկցիան նկարագրվեց 1882-ին Ջուլիո Բիդզոդզերոյի կողմից[23]։

Այն վարկածը, ըստ որի թրոմբինը գեներացվում է հյուսվածքային գործոնի առկայության դեպքում, հաստատվել է 1905-ին Պաուլ Մորավիտցի կողմից[24]։ Այդ փուլում հայտնի էր, որ թրոմբոկինազ/թրոմբոպլաստինը (հյուսվածքային գործոն, III գործոն) ձերբազատվում է վնասված հյուսվածքից, միանում պրոթրոմբինի (II գործոն) հետ և կալցիումի (IV գործոն) հետ միասին ձևավորում են թրոմբինը, որն էլ իր հերթին փոխակերպում է ֆիբրինոգենը ֆիբրինի (I գործոն)[25]։

Մակարդման գործոններԽմբագրել

Մակարդման գործոնները հայտնաբերվել և լավ ուսումնասիրվել են 20-րդ դարում։

1947-ին Պոլ Օուրենը հայտնաբերեց պրոաքցելերինը։ Նա նաև ենթադրեց, որ պրոակցելերինի ֆունկցիան ակցելերին ձևավորելն է: Ակտիվ ակցելերինը նշվում է որպես Va։ Ներկայումս VI գործոն հասկացությունը շատ չի օգտագործվում[25]։

VII գործոնը հայտնաբերվել է երիտասարդ կնոջ մոտ տարբեր հետազոտությունների ժամանակ 1949-ին և 1951-ին։

Վաղ փորձերի արդյունքում պարզվեց, որ արդեն հայտնի հեմոֆիլիա A-ով տառապողների մոտ VIII գործոնի անբավարարություն կա։ Գործոնը անվանել են հակահեմոֆիլիկ գլոբուլին, քանի որ այն կարող էր բուժել հեմոֆիլիա A-ն[25]։

Հեմոֆիլիա B-ով տառապող երիտասարդ Սթիվեն Քրիստմասի մոտ հայտնաբերվեց IX գործոնը։ Նրա մոտ գործոնի անբավարարությունը բացատրվեց Օքսֆորդում՝ Ռոզմարի Բիգսի և Ռոբերտ Մակֆալնի կողմից։ Գործոնը անվանեցին Քրիստմասի գործոն։ Քրիստմասը բնակվում էր Կանադայում և պայքարում էր արյան անվտանգ փոխներարկման համար։ Նա մահացել է 46 տարեկան հասակում՝ փոխներարկման արդյունքում ՄԻԱՎ-ով վարակված լինելու պատճառով[25]։

Հագեմանի գործոնը (XII գործոն) հայտնաբերվել է 1955-ին երկարատև արյունահոսություններ ունեցող Ջոն Հագեմանի մոտ։

X կամ Ստյուարտ-Պրաուերի գործոնը հայտնաբերվել է 1956թ․-ին Օդրի Պրաուերի մոտ, ով հակվածություն է ունել ծանր արյունահոսությունների։ 1957-ին նույն գորխոնը հայտնաբերվեց Ռուֆուս Ստյուարտի մոտ։

XI և XIII գործոնները հայտնաբերվել են համապատասխանաբար 1953-ին և 1961-ին[25]։

Այն տեսակետը, ըստ որի մակարդման պրոցեսը կասկադային է , գրեթե միաժամանակ ներկայացրեցին Մակֆալնը[26] (Միացյալ Թագավորություն) և Դայվին ու Ռատնոֆը[27] (ԱՄՆ)։

ՆոմենկլատուրաԽմբագրել

Հեմոստազի մասնագետների տարեկան համաժողովների ընթացքում (սկսած 1955 թվականից) հաստատվել է մակարդման գործոնների անվանումների փոխարեն հռոմեական թվանշանների օգտագործումը։ 1962-ին համաձայնություն ձեռք բերվեց I-XII գործոնների համարակալման շուրջ[28]: Այս կոմիտեն ներկայումս հայտնի է որպես Թրոմբոզի և հեմոստազի միջազգային կոմիտե (ICTH): Համարների նշանակումը դադարեցվեց 1963 թվականին XIII գործոնի անվանումից հետո: Ֆլետչերի և Ֆիտցջերալդի գործոններ անվանումները տրվել են համապատասխանաբար պրեկալիկրեին և մեծ մոլեկուլային զանգվածով կինինոգեն սպիտակուցներին[25]:

Այլ տեսակներԽմբագրել

Բոլոր կաթնասունների մոտ մակարդման համակարգը աշխատում է գրեթե նույն կերպ։ Գործում են և՛ բջջային, և՛ պրոտեինային (սերինային պրոտեազներ) կոմպոնենտները։ Փաստորեն, հնարավոր է, որ կաթնասունների ցանկացած մակարդման գործոն իր համարժեք թիրախը ճեղքի այլ կաթնասունի օրգանիզմում: Միակ ոչ կաթնասուն կենդանին, որի մակարդման համակարգում առկա են սերինային պրոտեազներ, պայտանման խեցգետինն է[29]։

ԾանոթագրություններԽմբագրել

  1. «Thrombus formation in vivo»։ The Journal of Clinical Investigation 115 (12): 3355–62։ December 2005։ PMC 1297262։ PMID 16322780։ doi:10.1172/JCI26987 
  2. David Lillicrap, Nigel Key, Michael Makris, Denise O'Shaughnessy (2009)։ Practical Hemostasis and Thrombosis։ Wiley-Blackwell։ էջեր 1–5։ ISBN 978-1-4051-8460-1 
  3. Alan D. Michelson (26 October 2006)։ Platelets։ Academic Press։ էջեր 3–5։ ISBN 978-0-12-369367-9։ Վերցված է 18 October 2012 
  4. Schmaier Alvin H., Lazarus Hillard M. (2011)։ Concise guide to hematology։ Chichester, West Sussex, UK: Wiley-Blackwell։ էջ 91։ ISBN 978-1-4051-9666-6 
  5. Nigel Key, Michael Makris (2009)։ Practical Hemostasis and Thrombosis։ Wiley-Blackwell։ էջեր 2։ ISBN 978-1-4051-8460-1 
  6. 6,0 6,1 Haematology։ Scion Publishing։ 2010։ էջեր 334–336։ ISBN 978-1-904842-39-2 
  7. Palta Sanjeev, Saroa Richa, Palta Anshu (2014)։ «Overview of the coagulation system»։ Indian Journal of Anaesthesia 58 (5): 515–523։ ISSN 0019-5049։ PMC 4260295։ PMID 25535411։ doi:10.4103/0019-5049.144643 
  8. 8,0 8,1 8,2 8,3 8,4 8,5 8,6 Haematology։ Scion Publishing։ 2010։ էջեր 336–347։ ISBN 978-1-904842-39-2 
  9. «COAGULATION FACTOR»։ Clotbase.bicnirrh.res.in։ Վերցված է 20 May 2018 
  10. Hoffbrand, A. V. (2002)։ Essential haematology։ Oxford: Blackwell Science։ էջեր 241–243։ ISBN 978-0-632-05153-3 
  11. 11,0 11,1 «Contact system revisited: an interface between inflammation, coagulation, and innate immunity»։ Journal of Thrombosis and Haemostasis 14 (3): 427–37։ March 2016։ PMID 26707513։ doi:10.1111/jth.13235 
  12. «Remodeling the blood coagulation cascade»։ Journal of Thrombosis and Thrombolysis 16 (1–2): 17–20։ August 2003։ PMID 14760207։ doi:10.1023/B:THRO.0000014588.95061.28 
  13. 13,0 13,1 Hoffbrand, A. V. (2002)։ Essential haematology։ Oxford: Blackwell Science։ էջեր 243–245։ ISBN 978-0-632-05153-3 
  14. Immunology – Chapter One: Innate ot non-specific immunity Gene Mayer, Ph.D. Immunology Section of Microbiology and Immunology On-line. University of South Carolina
  15. David Lillicrap, Nigel Key, Michael Makris, Denise O'Shaughnessy (2009)։ Practical Hemostasis and Thrombosis։ Wiley-Blackwell։ էջեր 7–16։ ISBN 978-1-4051-8460-1 
  16. Hatton, Chris (2008)։ Haematology (Lecture Notes)։ Cambridge, MA: Blackwell Publishers։ էջեր 145–166։ ISBN 978-1-4051-8050-4 
  17. Cochrane Haematology Group, ed. (November 2019)։ «Prophylactic plasma transfusion for patients without inherited bleeding disorders or anticoagulant use undergoing non-cardiac surgery or invasive procedures»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 11: CD012745։ PMC 6993082 ։ PMID 31778223 ։ doi:10.1002/14651858.CD012745.pub2 
  18. «A new generation of oral direct anticoagulants»։ Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 32 (3): 569–74։ March 2012։ PMID 22345595։ doi:10.1161/ATVBAHA.111.242834 
  19. Schmidt A (1872)։ «Neue Untersuchungen über die Faserstoffgerinnung»։ Pflügers Archiv für die gesamte Physiologie 6: 413–538։ doi:10.1007/BF01612263 
  20. Schmidt A. Zur Blutlehre. Leipzig: Vogel, 1892.
  21. «Nouvelle theorie chimique de la coagulation du sang»։ Arch Physiol Norm Pathol 5: 739–46։ 1890 
  22. «Treating thrombosis in the 21st century»։ The New England Journal of Medicine 349 (18): 1762–4։ October 2003։ PMID 14585945։ doi:10.1056/NEJMe038152 
  23. «Max Schultze (1865), G. Bizzozero (1882) and the discovery of the platelet»։ British Journal of Haematology 133 (3): 251–8։ May 2006։ PMID 16643426։ doi:10.1111/j.1365-2141.2006.06036.x 
  24. Morawitz P (1905)։ «Die Chemie der Blutgerinnung»։ Ergebn Physiol 4: 307–422։ doi:10.1007/BF02321003 
  25. 25,0 25,1 25,2 25,3 25,4 25,5 «Six characters in search of an author: the history of the nomenclature of coagulation factors»։ British Journal of Haematology 121 (5): 703–12։ June 2003։ PMID 12780784։ doi:10.1046/j.1365-2141.2003.04333.x 
  26. «An enzyme cascade in the blood clotting mechanism, and its function as a biochemical amplifier»։ Nature 202 (4931): 498–9։ May 1964։ Bibcode:1964Natur.202..498M։ PMID 14167839։ doi:10.1038/202498a0 
  27. «Waterfall sequence for intrinsic blood clotting»։ Science 145 (3638): 1310–2։ September 1964։ Bibcode:1964Sci...145.1310D։ PMID 14173416։ doi:10.1126/science.145.3638.1310 
  28. «The nomenclature of blood clotting factors»։ Canadian Medical Association Journal 86 (8): 373–4։ February 1962։ PMC 1848865։ PMID 14008442 
  29. «Structure and function of coagulogen, a clottable protein in horseshoe crabs»։ Cellular and Molecular Life Sciences 61 (11): 1257–65։ June 2004։ PMID 15170505։ doi:10.1007/s00018-004-3396-5 

Հետագա ընթերցանությունԽմբագրել

Արտաքին հղումներԽմբագրել