Վիքիպեդիա

VIII գործոն

VIII գործոն (8-րդ գործոն), արյան մակարդման հիմնական գործոններից մեկը, որը հայտնի է նաև հակահեմոֆիլիկ գործոն անվամբ։ Մարդկանց VIII գործոնը կոդավորվում է F8 գենով[1][2]։ Այս գենի դեֆեկտները հանգեցնում են հեմոֆիլիա A, X-ով շղթայակցված մակարդման ռեցեսիվ խանգարման[3]։ VIII գործոնը արտադրվում է լյարդի սինուսոիդալ բջիջներում և էնդոթելային բջիջներում՝ ամբողջ մարմնում։ Այս սպիտակուցը արյան մեջ շրջանառվում է ոչ ակտիվ վիճակով՝ կապված վոն Վիլլեբրանդի գործոն կոչվող մոլեկուլի հետ, և մնում է այդպես մինչև արյունատար անոթների վնասվելը[4]։ Ի պատասխան վնասման մակարդման VIII գործոնը ակտիվանում է և բաժանվում վոն Վիլլեբրանդի գործոնից։ Ակտիվ սպիտակուցը (երբեմն գրվում է նաև VIIIa գործոն) փոխազդում է մակարդման IX գործոնի հետ։ Այս փոխազդեցությունը մեկնարկում է թրոմբի ձևավորման լրացուցիչ քիմիական ռեակցիաների շղթան[4]։

VIII գործոն
Հայտնի կառուցվածքներ
PDB Ortholog` PDBe, RCSB
Բնորոշիչներ
Սիմվոլներ F8 ; AHF; DXS1253E; F8B; F8C; FVIII; HEMA
Արտաքին IDներ OMIM` 300841 , MGI` 88383 , HomoloGene` 49153 , ChEMBL` 3143, GeneCards` F8 Գեն
ՌՆԹ էքսպրեսիայի նմուշ
Էքսպրեսիայի մանրամասն տեղեկություն
Օրտոլոգներ
Տեսակներ Մարդ Մուկ
Entrez 2157 14069
Ensembl ENSG00000185010 ENSMUSG00000031196
UniProt P00451 Q06194
RefSeq (մՌՆԹ) NM_000132 NM_001161373
RefSeq (սպիտակուց) NP_000123 NP_001154845
Լոկուս (UCSC) Քրոմ. HG1497_PATCH:
154 – 154.2 Mb		 Քրոմ. X:
75.17 – 75.38 Mb
PubMed որոնում [1] [2]

VIII գործոնը մասնակցում է արյան մակարդմանը. այն կոֆակտոր է հանդիսանում IXa գործոնի համար, որի հետ Ca²+ և ֆոսֆոլիպիդների առկայության պայմաններում ձևավորում է կոմպլեքսներ, որոնք X գործոնը դարձնում են Xa: VIII գործոնի գենը պայմանավորում է երկու այլընտրանքայնորեն կցված տրանսկրիպցիաներով։ Տարբերակ 1 տրանսկրիպցիան կոդավորում է երկար գլիկոպրոտեինը՝ իզոֆորմ a, որը շրջանառվում է պլազմայում և միանում է վոն Վիլեբրանդի գործոնի հետ՝ առաջացնելով ոչ կովալենտ համակարգ։ Այս պրոտեինը ենթարկվում է բազմակի մաքրման գործընթացների։ Տարբերակ 2 տրանսկրիպցիան կոդավորում է կարճ պրոտեինը՝ իզոֆորմ b, որը հիմնականում բաղկացած է VIIIc գործոնի պարտադիր ֆոսֆոլիպիդային հատվածից։ Այս պարտադիր հատվածը անփոխարինելի է մակարդման ակտիվացման համար[5]։

Արյան մեջ VIII գործոնի բարձր մակարդակ ունեցող մարդիկ ունեն խորանիստ երակների թրոմբոզների և թոքային էմբոլիայի բարձր ռիսկ[6]։ Պղինձը անհրաժեշտ է որպես կոֆակտոր VIII գործոնի համար և պղնձի պակասությունը արագացնում է VIII գործոնի ակտիվացումը[7]։

Սրանք միացություններ են ինչպես դեղորայքը. ըստ ԱՀԿ Հիմնական Բժշկության Ձևաթղթի շատ կարևոր դեղերը անհրաժեշտ են հիմքային առողջության համակարգում[8]։

Գենետիկա խմբագրել

VIII գործոնը առաջին անգամ բնութագրվել է 1984 թ. Genentech-ի գիտնականների կողմից[9]։ VIII գործոնի համար պատասխանատու գենը տեղակայված է X քրոմոսոմում (Xq28): Գենը հանդիսանում է հետաքրքիր առաջնային կառուցվածքով[10]։

Կառուցվածք խմբագրել

VIII գործոնի սպիտակուցը բաղկացած է վեց հատվածներից. A1-A2-B-A3-C1-C2, և հոմոլոգ է V գործոնին։

A հատվածը հոմոլոգ է պղինձ-կախյալ սպիտակուց ցերուլոպլազմինի A հատվածին[11] : C հատվածը պատկանում է ֆոսֆոլիպիդ-կախյալ դիսկոիդին հատվածի ընտանիքին[12]։

VIII գործոնի ակտիվացումը և անցումը VIIIa գործոնի տեղի է ունենում B հատվածի բաժանման և ազատ արձակման հետևանքով։ Արդյունքում սպիտակուցը հանդիսանում է ծանր շղթայով՝ բաղկացած A1-A2 հատվածներից, և թեթև շղթայով, որը կազմված է A3-C1-C2 հատվածներից:Երկուսն էլ ձևավորում են ոչ կովալենտային կալցիում-կախյալ համակարգ։ Այս համակարգը հանդիսանում է նախամակարդիչ VIIIa գործոն[13]։

Ֆիզիոլոգիա խմբագրել

8-րդ գործոնը գլիկոպրոտեինի նախագործոն է։ Չնայած մարդու օրգանիզմում արտազատման վերաբերյալ տվյալները միանշանակ չեն, այն արտադրվում և դուրս է գալիս արյան շրջանառություն անոթային, կծիկային, խողովակային էնդոթելի և լյարդի սինուսոիդալ բջիջների կողմից[14]։ Հեմոֆիլիա A-ն շտկվում է լյարդի փոխպատվաստման արդյունքում[15]։ Փոխպատվաստված լյարդի բջիջները (հեպատոցիտներ) անաևդյունավետ են, բայց լյարդի էնդոթելյար բջիջների արդյունավետությունը բարձր է[15]։

Արյան մեջ շրջանառվում է մասնավորապես կայուն ոչ կովալենտային համակարգի ձևով՝ վոն Վիլլեբրանդի գործոնի հետ։ Հետո թրոմբինի (IIa գործոն) ազդեցությամբ բաժանվում է համակարգից՝ մակարդման կասկադում IXa գործոնի հետ փոխազդելու համար։ Այն հանդիսանում է X գործոնի ակտիվացման գործընթացում IXa գործոնի կոֆակտոր։ X գործոնն էլ իր հերթին հանդիսանում է Va գործոնի կոֆակտոր, որն էլ ակտիվացնում է թրոմբինը։ Վերջինս վերափոխում է ֆիբրինոգենը ֆիբրինի, որը պոլիմերազվում է և խաչվում (XIII գործոնի օգնությամբ)՝ վերածվելով արյան թրոմբի։

Վոն Վիլլեբրանդի գործոնի կողմից ոչ երկար կապը հանգեցնում է VIII գործոնի պրոտեոլիզիսի արդյունքում գործընթացի մեջ ապակտիվացմանը (արագորեն ակտիվացնում է C սպիտակուցը և IXa գործոնը) և անմիջապես արյան հունից մաքրվելուն։

Լյարդի հիվանդությունը չի ազդում VIII գործոնի վրա։

Բժշկական կիրառում խմբագրել

VIII գործոնը ստանում են վերցրված արյան պլազմայից, կամ այլընտրանքային եղանակ է FVIIa գործոնի վերախտացված տարբերակով կիրառումը, որը հեմոֆիլիկներին օգնում է վերականգնել հեմոստազը։

VIII գործոնի հակամարմնի հատվածը կարող է մեծ վտանգ հանդիսանալ. արյուն ստացող հիվանդը կարող է նորից արյունահոսել։ Ի դեպ այս արգելակիչները կախված են տարբեր գործոններից, ներառյալ VIII գործոնի ինքնարտադրումը[16]։

Ախտահարվածության սկանդալ խմբագրել

1980-ական թվականներին որոշ դեղագործական կազմակերպություններ, ինչպես օրինակ Baxter International և Bayer[17] առաջացրեցին դժգոհությունների մեծ ալիք վաճառելով աղտոտված VIII գործոն, մինչդեռ արդեն առկա էր ավելի նոր, ստերիլ տարբերակ[18] : FDA (U.S. Food and Drug Administration) ճնշման տակ ոչ ստերիլ արտադրանքը հանվեց Միացյալ Նահանգների շուկայից, սակայն շարունակվում էր վաճառվել ասիական, լատինամերիկյան և որոշ եվրոպական երկրներում։ Արտադրանքը ախտահարված էր ՄԻԱՎ-ով[19]։ Այս խնդիրը քննարկվել էր Bayer-ի և FDA-ի կողմից[18]։

1990-ականների սկզբին դեղագործական կազմակերպությունները սկսեցին արտադրել համակցված սինթեզված գործոնով արտադրանք, որը հիմա կիրառվում է գրեթե բոլոր տեսակի փոխներարկային հիվանդությունների բուժման մեջ։

Ծանոթագրություններ խմբագրել

  1. ↑ Toole JJ, Knopf JL, Wozney JM, Sultzman LA, Buecker JL, Pittman DD, Kaufman RJ, Brown E, Shoemaker C, Orr EC (1984). «Molecular cloning of a cDNA encoding human antihaemophilic factor». Nature. 312 (5992): 342–7. doi:10.1038/312342a0. PMID 6438528.
  2. ↑ Truett MA, Blacher R, Burke RL, Caput D, Chu C, Dina D, Hartog K, Kuo CH, Masiarz FR, Merryweather JP (October 1985). «Characterization of the polypeptide composition of human factor VIII:C and the nucleotide sequence and expression of the human kidney cDNA». Dna. 4 (5): 333–49. doi:10.1089/dna.1985.4.333. PMID 3935400.
  3. ↑ Antonarakis SE (July 1995). «Molecular genetics of coagulation factor VIII gene and hemophilia A». Thrombosis and Haemostasis. 74 (1): 322–8. PMID 8578479.
  4. ↑ 4,0 4,1 «NIH: F8 - coagulation factor VIII». National Institutes of Health.
  5. ↑ «Entrez Gene: F8 coagulation factor VIII, procoagulant component (hemophilia A)».
  6. ↑ Jenkins PV, Rawley O, Smith OP, O'Donnell JS (June 2012). «Elevated factor VIII levels and risk of venous thrombosis». British Journal Haematology. 157 (6): 653–63. doi:10.1111/j.1365-2141.2012.09134.x. PMID 22530883.
  7. ↑ Milne DB, Nielsen FH (March 1996). «Effects of a diet low in copper on copper-status indicators in postmenopausal women». The American Journal of Clinical Nutrition. 63 (3): 358–64. PMID 8602593.
  8. ↑ «19th WHO Model List of Essential Medicines (April 2015)» (PDF). WHO. April 2015. Վերցված է 2015 թ․ մայիսի 10-ին.
  9. ↑ Gitschier J, Wood WI, Goralka TM, Wion KL, Chen EY, Eaton DH, Vehar GA, Capon DJ, Lawn RM (November 1984). «Characterization of the human factor VIII gene». Nature. 312 (5992): 326–30. PMID 6438525.
  10. ↑ Levinson B, Kenwrick S, Lakich D, Hammonds G, Gitschier J (May 1990). «A transcribed gene in an intron of the human factor VIII gene». Genomics. 7 (1): 1–11. doi:10.1016/0888-7543(90)90512-S. PMID 2110545.
  11. ↑ Villoutreix BO, Dahlbäck B (June 1998). «Structural investigation of the A domains of human blood coagulation factor V by molecular modeling». Protein Science. 7 (6): 1317–25. doi:10.1002/pro.5560070607. PMC 2144041. PMID 9655335.
  12. ↑ Macedo-Ribeiro S, Bode W, Huber R, Quinn-Allen MA, Kim SW, Ortel TL, Bourenkov GP, Bartunik HD, Stubbs MT, Kane WH, Fuentes-Prior P (November 1999). «Crystal structures of the membrane-binding C2 domain of human coagulation factor V». Nature. 402 (6760): 434–9. doi:10.1038/46594. PMID 10586886.
  13. ↑ Thorelli E, Kaufman RJ, Dahlbäck B (June 1998). «The C-terminal region of the factor V B-domain is crucial for the anticoagulant activity of factor V». The Journal of Biological Chemistry. 273 (26): 16140–5. doi:10.1074/jbc.273.26.16140. PMID 9632668.
  14. ↑ Kumar; Abbas; Fausto (2005). Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. Pennsylvania: Elsevier. էջ 655. ISBN 1-889325-04-X.
  15. ↑ 15,0 15,1 Kaushansky K, Lichtman M, Beutler E, Kipps T, Prchal J, Seligsohn U. (2010; edition 8) Williams Hematology. McGraw-Hill. 978-0-07-162151-9
  16. ↑ Lozier J (2004). «Overview of Factor VIII Inhibitors». CMEonHemophilia.com. Արխիվացված է օրիգինալից 2008 թ․ դեկտեմբերի 16-ին. Վերցված է 2009 թ․ հունվարի 7-ին.
  17. ↑ «Companies». Factor 8 Campaign UK.
  18. ↑ 18,0 18,1 Bogdanich W, Koli E (2003 թ․ մայիսի 22). «2 Paths of Bayer Drug in 80's: Riskier One Steered Overseas». The New York Times. Վերցված է 2009 թ․ հունվարի 7-ին.
  19. ↑ «Contaminated Blood Scandal». Factor 8 Campaign UK.

Գրականություն խմբագրել

  • Gitschier J (1991). «The molecular basis of hemophilia A». Annals of the New York Academy of Sciences. 614 (1 Process in Va): 89–96. doi:10.1111/j.1749-6632.1991.tb43694.x. PMID 1902642.
  • White GC, Shoemaker CB (January 1989). «Factor VIII gene and hemophilia A». Blood. 73 (1): 1–12. PMID 2491949.
  • Antonarakis SE, Kazazian HH, Tuddenham EG (1995). «Molecular etiology of factor VIII deficiency in hemophilia A». Human Mutation. 5 (1): 1–22. doi:10.1002/humu.1380050102. PMID 7728145.
  • Lenting PJ, van Mourik JA, Mertens K (December 1998). «The life cycle of coagulation factor VIII in view of its structure and function». Blood. 92 (11): 3983–96. PMID 9834200.
  • Saenko EL, Ananyeva N, Kouiavskaia D, Schwinn H, Josic D, Shima M, Hauser CA, Pipe S (August 2002). «Molecular defects in coagulation Factor VIII and their impact on Factor VIII function». Vox Sanguinis. 83 (2): 89–96. doi:10.1046/j.1423-0410.2002.00183.x. PMID 12201837.
  • Lollar P (August 2002). «Molecular characterization of the immune response to factor VIII». Vox Sanguinis. 83. 83 Suppl 1: 403–8. doi:10.1111/j.1423-0410.2002.tb05342.x. PMID 12617176.
  • Fay PJ (March 2004). «Activation of factor VIII and mechanisms of cofactor action». Blood Reviews. 18 (1): 1–15. doi:10.1016/S0268-960X(03)00025-0. PMID 14684146.
  • Lavigne-Lissalde G, Schved JF, Granier C, Villard S (October 2005). «Anti-factor VIII antibodies: a 2005 update». Thrombosis and Haemostasis. 94 (4): 760–9. doi:10.1160/TH05-02-0118. PMID 16270627.
  • Fang H, Wang L, Wang H (2007). «The protein structure and effect of factor VIII». Thrombosis Research. 119 (1): 1–13. doi:10.1016/j.thromres.2005.12.015. PMID 16487577.

Արտաքին հղումներ խմբագրել

Ստացված է «https://hy.wikipedia.org/w/index.php?title=VIII_գործոն&oldid=9492238» էջից