Բացել գլխավոր ցանկը
Exquisite-kmix.png
Ձայնային ֆայլն ստեղծվել է հետևյալ տարբերակի հիման վրա (հունվարի 14, 2017) և չի պարունակում այս ամսաթվից հետո կատարված փոփոխությունները։ Տես նաև ֆայլի մասին տեղեկությունները կամ բեռնիր ձայնագրությունը Վիքիպահեստից։ (Գտնել այլ աուդիո հոդվածներ)
Ապոպտոզ, որն առաջացել է էթոպոզիդի ազդեցությամբ շագանակագեղձի քաղցկեղի DU145 շարքի բջիջներում: Նկարների հերթականությունը ստացվել է 61 ժամյա նկարահանման արդյունքում:

Ապոպտոզ (հին հուն․՝ ἀπόπτωσις՝ տերևաթափ), բջջի կենսաբանորեն ծրագրավորված մահ (ԲԾՄ), որի արդյունքում բջիջը բաժանվում է պլազմատիկ թաղանթով սահմանափակված առանձին մարմնիկների։ Մահացած բջջի բաժանված հատվածները սովորաբար արագորեն (միջինը՝ 90 րոպեում[1]) ենթարկվում են ֆագոցիտոզի: Ապոպտոզի գործընթացը տևում է 1-3 ժամ[2]: Ապոպտոզի հիմնական ֆունկցիան վնասված բջիջների ոչնչացումն է։ Բազմաբջիջ օրգանիզմներում ապոպտոզը մասնակցում է տարբերակման և մորֆոգենեզի գործընթացներին, բջջային հոմեոստազի պահպանմանը, իմունային համակարգի զարգացման և գործունեության կարևոր գործընթացների իրականացմանը։ Ապոպտոզ տեղի է ունենում բոլոր էուկարիոտներում՝ սկսած միաբջիջ պարզագույններից մինչև բարձրագույն օրգանիզմներ։ Պրոկարիոտների ծրագրավորված մահվանը մասնակցում են էուկարիոտների ապոպտոզի սպիտակուցների համարժեքները[3]:

Ապոպտոզի ուսումնասիրությամբ զբաղվում են 1960-ական թվականներից։ «Ապոպտոզ» եզրույթն առաջին անգամ կիրառվել է 1972 թվականին բրիտանացի գիտնականներ Ջ. Քերի, Էնդրյու Ուայլի և Ա. Քերիի աշխատանքում։ Ապոպտոզի գենետիկական և մոլեկուլային մեխանիզմների բացահայտման ուղղությամբ առաջին անգամ աշխատել են Սիդնեյ Բրենները, Ջոն Սալստոնն և Ռոբերտ Հորվիցը: Վերոհիշյալ երեք գիտնականները 2002 թվականին արժանացան Նոբելյան մրցանակի ֆիզիոլոգիայի և բժշկության բնագավառում։ Ներկայումս հայտնի են էուկարիոտ բջիջներում ապոպտոզի իրագործման հիմնական մեխանիզմները, և կատարվում են բազմաթիվ հետազոտություններ՝ ապոպտոզի կարգավորիչներն ու ակտիվատորները բացահայտելու նպատակով։ Գիտնականների հետաքրքրվածությունը պայմանավորված է բժշկագիտության տարբեր ոլորտներում (ուռուցքներ, աուտաիմունային հիվանդություններ, նեյրոդեգեներատիվ հիվանդություններ և այլն) ձեռք բերված գիտելիքների կիրառման հնարավորությամբ[4]:

Հասուն մարդու օրգանիզմում ապոպտոզի հետևանքով օրական մահանում են մոտ 50-70 միլիարդ բջիջներ։ 8-14 տարեկան երեխաների օրգանիզմում այդ նույն պատճառով օրական մահանում են մոտ 20-30 միլիարդ բջիջներ։ Կյանքի առաջին տարում մահացող բջիջների զանգվածը մոտավորապես համարժեք է մարդու քաշին։ Այս դեպքում բջիջների վերականգնումն ապահովվում է նրանց բազմացման՝ պրոլիֆերացիայի միջոցով[5]:

Բովանդակություն

Հետազոտման պատմությունԽմբագրել

 
Ջոն Սալստոնը 2005 թվականին արժանացավ Նոբելյան մրցանակի` ապոպտոզի վերաբերյալ կատարած հսկայական հետազոտությունների համար
 
Ապոպտոզի թեմայով հրապարակումների քանակը[6]

19-րդ դարի վերջում բջիջների ուսումնասիրումը բուռն զարգացում էր ապրում և ընթանում էր նշանավոր բացահայտումներով։ Այնուամենայնիվ, բջիջների մահվան մասին տեղեկությունները պատահական բնույթ ունեին և հիմնավոր չէին[7][8][9]:

Բջիջների մահվանը ավելի մեծ ուշադրություն սկսեցին դարձնել 20-րդ դարի երկրորդ կեսում։ 1951 թվականին հրապարակվեց Ալֆրեդ Գլյուկսմաննի հոդվածը, որտեղ բջջի մահը դիտարկվում էր բնականոն օնտոգենետիկական ենթատեքստով[7][8][9]:

Բջջի ծրագրավորված մահվան ուսումնասիրումը սկսվեց 1960-ական թվականներից։ Այս բնագավառում առաջին հետազոտողներից էր Ջոն Կերրը, որն ուսումնասիրեց հեպատոցիտների մահը առնետների ախտահարված լյարդում[4]: 1972 թվականին Ջոն Կերրի ղեկավարությամբ հետազոտողների խումբն առաջին անգամ առաջարկեց «ապոպտոզ» եզրույթը՝ նշելու համար բջիջների ծրագրավորված մահը։ Իրենց հոդվածում, որը հրատարակվեց British Journal of Cancer ամսագրում, նրանք տվեցին ապոպտոզի մորֆոլոգիական բնութագիրը[10]: Ապոպտոզի ուսումնասիրման համար 2000 թվականին Ջեն Կերրն արժանացավ Պաուլ Էրլիխի և Լյուդվիգ Դարմշտեդտերի պատվավոր մրցանակին[4]:

1974 թվականին քեմբրիջյան երեք գիտնականներ (Սիդնեյ Բրեներ, Ջոն Սալստոն, Ռոբերտ Հորվից) մոլեկուլային կենսաբանության լաբորատորիայում ուսումնասիրեցին Caenorhabditis elegans նեմատոդի բջիջների զարգացումը։ Հետազոտությունների ընթացքում պարզվեց, որ այս նեմատոդի զարգացման ընթացքում 1090 բջիջներից 131-ը մահանում են։ Ժամանակի ընթացքում գիտնականներիին հաջողվեց պարզել ապոպտոզի գենետիկական դետերմինանտներն ու մոլեկուլային մեխանիզմները[11]: Արդյունքում, Ս. Բրենները, Ջ. Սալստոնն ու Ռ. Հորվիցը 2002 թվականին արժանացան Նոբելյան մրցանակի ֆիզիոլոգիայի և բժշկության բնագավառում[4][12]:

20-րդ դարի վերջին տասնամյակում ավելանում են ապոպտոզի մասին հրատարակվող հոդվածները։ 1988 թվականին հաստատվեց, որ Bcl-2-ն ընկճում է ապոպտոզի ընթացքը[13]: 1980-ականների վերջում սկսեցին ուսումնասիրել Fas/FasL-ընկալիչ-լիգանդային համակարգը, որն ընկած է ապոպտոզի ընկալիչ-կախյալ ուղիներից մեկի հիմքում[14]: 1992 թվականին հաստատվեց, որ ապոպտոզի ենթարկվող բջիջների արտաքին թաղանթի վրա կատարվում է ֆոսֆատիդիլսերինի էքսպրեսիա։ 1993 թվականին հայտնաբերվեցին ապոպտոզի սպիտակուցների ինհիբիտորները (IAP). 1994 թվականին սկսվեցին կասպազների ուսումնասիրությունները[13]: 1996 թվականին հաստատվեց, որ ցիտոքրոմ-CԱԵՖ-ի հետ մասնակցում է կասպազ-3-ի ակտիվացմանը[15]:

2000 թվականին ապոպտոզի վերաբերյալ հրապարակումները գերազանցեցին 35539-ը[4], իսկ 2008 թվականի մարտին հրապարակումների քանակն անցավ 143 400-ը[6]:

Ապոպտոզի փուլերԽմբագրել

Ապոպտոզը բաժանվում է երեք պայմանական փուլերի՝ ազդանշանային, էֆեկտոր և կազմափոխման (դեգրադացիոն):[1][16][17]

Ազդանշանային փուլԽմբագրել

Ապոպտոզը սկսվում է տարբեր ներքին և արտաքին գործոնների ազդեցությամբ։ Օրինակ, հիպօքսիայի, հիպերօքսիայի հետևանքով, քիմիական և ֆիզիկական նեկրոզային գործոնների պատճառով, աճի գործոնների բացակայության հետևանքով և այլ գործոներից կարող է առաջանալ բջիջների մահ[16]: Չնայած գործոնների բազմազանությանը, տարբերում են ապապտոզի ազգանշաննարի փոխանցման երկու հիմնական ուղիներ՝ ընկալիչ-կախյալ (արտաքին) և միտոքոնդրիումային (սեփական)[18][19]:

Ընկալիչ-կախյալ ազդանշանային ուղիԽմբագրել

 
Ապոպտոզային ազդակների փոխանցումը CD95, TNFR1 և DR3 մահվան ընկալիչներով
 
Ապոպտոզի ժամանակ մահացող բջջաթաղանթի վրա առաջացող պղպջականման գոյացություններ
 
ապոպտոսոմի առաջացման մոդել[20]

Ապոպտոզը շատ հաճախ սկսվում է յուրահատուկ ներբջջային լիգանդների կապմամբ բջջի մահվան ընկալիչների հետ, որոնք տեղակայված են բջիջների արտաքին մակերեսին։ Ապապտոզի համար պատասխանատու ընկալիչները պատկանում են ТNFR-ընկալիչների ընտանիքին (անգլ. tumor necrosis factor receptor - «ուռուցքների նեկրոզի գործոնի ընկալիչ»)[3][18]: Ապապտոզի ընկալիչներից ամենաշատ ուսումնասիրվածներն են CD95 (հայտնի է նաև Fas կամ APO-1) և TNFR1 (հայտնի է նաև p55 կամ CD120a) ընկալիչները։ Դրանցից են նաև CARI, DR3 (անգլ. death receptor 3 - «մահվան ընկալիչ 3»), DR4 և DR5 ընկալիչները։

Մահվան բոլոր ընկալիչներն անդրթաղանթային սպիտակուցներ են, կազմված են 80 ամինաթթվային մնացորդներից։ Վերջիններիս հաջորդականությունը կոչվում է մահվան դոմեն (անգլ. death domain - DD) և անհրաժեշտ են ապոպտոզի ազդակների փոխանցման համար։[18] Ընկալիչների արտաբջջային դոմենները փոխազդում են լիգանդների (CD95L, TNF, Apo3L, Apo2L և այլն) հետ։ Սրա արդյունքում կատարվում է ընկալիչների փոփոխություն (տրիմերացում)[21]: Ակտիվացված ընկալիչը փոխազդում է ներբջջային ադապտերների հետ։ CD95 (Fas/APO-1) ընկալիչի ադապտեր է հանդիսանում FADD-ն (անգլ. Fas-associated DD-protein - «մահվան Fas-ընկալչի դոմենի հետ փոխազդող ընկալիչ»)։ TNFR1 և DR3 ընկալիչների համար ադապտեր է հանդիսանում TRADD-ն (անգլ. TNFR1-associated DD-protein - «մահվան TNFR1-ընկալչի հետ փոխազդող սպիտակուց»)։

Մահվան ընկալչին միացված ադապտերը փոխազդում է էֆեկտորների հետ, որոնք կասպազների ընտանիքին պատկանող պրոտեազների ոչ ակտիվ ձևեր են։ Լիգանդ-ընկալիչ-ադապտեր-էֆեկտոր շղթայի առաջացման արդյունքում առաջանում են ագրեգատներ, որոնցում կատարվում է կասպազների ակտիվացումը։ Տվյալ ագրեգատները կոչվում են ապոպտոսոմներ` մահ առաջացնող ազդակներ: ապոպտոսոմի օրինակ կարող է ծառայել FasL-Fas-FADD-պրոկասպազ-8 համալիրը, որում ակտիվանում է կասպազ-8-ը[22][23]:

Մահվան ընկալիչները, ադապտերներն ու էֆեկտորները փոխազդում են իրար հետ` կառուցվածքով իրար նման դոմեններով (DD, DED, CARD)։ DD-ն (անգլ. death domain - «մահվան դոմեն») մասնակցում է Fas-ի փոխազդմանը FADD ադապտերի հետ և TNFR1 կամ DR3 ընկալիչների փոխազդմանը TRADD ադապտերների հետ։ DED (անգլ. death-effector domain - «մահվան էֆեկտորի դոմեն») դոմենի միջոցով իրականացվում է FADD ադապտերի փոխազդումը պրոկասպազ−8-ի և պրոկասպազ−10-ի հետ։ CARD (անգլ. caspase activation and recruitment domain - «կասպազի ակտիվացման և վերախմբավորման դոմեն») դոմենը մասնակցում է AIDD ադապտերի փոխազդմանը պրոկասպազ-2-ի հետ[22]:

Մահվան ընկալիչներով կարող են ակտիվանալ երեք թողարկող կասպազներ՝ 2, 8 և 10[22]: Վերջիններս այնուհետև մասնակցում են էֆեկտորային կասպազների ակտիվացմանը։

Միտոքոնդրիումային ազդանշանային ուղիԽմբագրել

Ողնաշարավորների մոտ ապոպտոզի շատ ձևեր իրագործվում են միտոքոնդրիումային ուղով, այլ ոչ թե բջջի մահվան ընկալիչներով[24]: Միտոքոնդրիումային ազդանշանային ուղին իրականացվում է միտոքոնդրիումների միջթաղանթային տարածությունից ապոպտոգեն սպիտակուցների դուրս գալով բջջի ցիտոպլազմա։ Ապոպտոգենային սպիտակուցների ազատումը, ենթադրաբար, կատարվում է երկու ուղիներով. միտոքոնդրիումների թաղանթի քայքայմամբ կամ էլ նրանց արտաքին թաղանթի վրա անցուղիների բացմամբ[22][25]:

Այս ուղու կարևոր գործոններից է միտոքոնդրիումների թաղանթի թափանցելիության բարձրացումը (անգլ. Mitochondrial Outer Membrane Permeabilization, MOMP)[24]: MOMP-ի ավելացման հարցում մեծ դեր ունեն Bcl-2 սպիտակուցները՝ Bax-ն ու Bak-ը։ Սրանք տեղադրվում են միտոքոնդրիումների արտաքին թաղանքի վրա և օլիգոմերացվում։ Այս դեպքում, դեռևս անհայտ մեխանիզմով, խախտվում է միտոքոնդրիումների արտաքին թաղանթի ամբողջականությունը։[26] MOMP-ի բարձրացման դեպքում միտոքոնդրիումների միջթաղանթային տարածությունից ցիտոզոլ են անցնում ազատված սպիտակուցները, որոնք մասնակցում են ապոպտոզին։ Դրանք են՝ ցիտոքրոմ-C-ն, պրոկասպազ-2-ը, պրոկասպազ-3-ը, պրոկասպազ-9-ը, AIF-ը (անգլ. apoptosis inducing factor - «ապոպտոզ հարուցող գործոն»)[22]:

Միտոքոնդրիումների արտաքին թաղանթի պատռվելը բացատրվում է միտոքոնդրիումային մատրիքսի մեծացմամբ։ Այս գործընթացը կապում են միտոքոնդրիումների թաղանթի վրա անցուղիների բացմամբ, որոնք բերում են թաղանթային պոտենցիալի փոքրացմանն ու միտոքոնդրիումների ուռչեցմանը՝ օսմոսային հավասարակշռության խախտման պատճառով։ 2,6-2,9 նմ-ով անցուղիներն ընդունակ են բաց թողնել 1,5 կԴա զանգվածով ցածրամոլեկուլային նյութեր[3][22][27]: Անցուղիների բացմանը նպաստում են հետևյալ գործոները. անօրգանական ֆոսֆատ, կասպազներ, SH-ռեագենտներ, վերականգնված գլյուտաթիոնով բջջի հյուծումը, թթվածնի ակտիվ ձևերի առաջացումը, ցիտոպլազմայում Ca2+-ի շատացումը, ցերամիդների ազդեցությունը և այլն[22][27]:

Ցիտոքրոմ-C-ն ցիտոպլազմայում մասնակցում է APAF-1 (անգլ. Apoptosis Protease Activating Factor-1 - «ապոպտոզային պրոտեազ-1-ի ակտիվացնող գործոն») սպիտակուցի հետ ապոպտոսոմի առաջացմանը։ Նախապես, APAF-1-ը ենթարկվում է կազմափոխման, որի ժամանակ ծախսվում է ԱԵՖ: Ենթադրվում է, ձևափոխված APAF-1-ը ձեռք է բերում ցիտոքրոմ-C կապելու ընդունակություն։ Բացվում է նաև APAF-1-ի CARD-դոմենը պրոկասպազ-9-ի համար։ Արդյունքում, կատարվում է ձևափոխված APAF-1 սպիտակուցի 7 ենթամիավորների օլիգոմերացում՝ ցիտոքրոմ-C-ի և պրոկասպազ-9-ի մասնակցությամբ[20]: Այսպես առաջանում է ապոպտոսոմն, որն ակտիվացնում է կասպազ-9-ին։ Հասուն կասպազ-9-ը կապում և ակտիվացնում է պրոկասպազ-3-ին, որի արդյունքում առաջանում է ֆեկտոր կասպազ-3[22]: Միտոքոնդրիումների միջթաղանթային տարածությունից ազատված AIF ֆլավոպրոտեինը հանդիսանում է ապոպտոզի էֆեկտոր, որը գործում է կասպազներից անկախ[22][28]:

Ապոպտոզի այլ ուղիներԽմբագրել

 
Մակրոֆագերի կողմից իրականացվող ֆագոցիտոզով ավարտվող ապոպտոզի գծապատկեր

Հարկ է նշել, որ ապոպտոզի իրականացումը կարող է կատարվել երկու հիմնական ազդանշանային ուղիների զուգակցված ազդեցությամբ՝ ընկալիչ-կախյալ և միտոքոնդրիումային[29]: Բացի դրանից, կան ապոպտոզի այլ տարածված մեխանիզմներ ևս։ Օրինակ, պրոկասպազ-12-ի ակտիվացմամբ, որը տեղադրված է էնդոպլազմային ցանցում։ Պրոկասպազ-12-ի ազատումն ու ակտիվացումը պայմանավորված է կալցիումի իոնների ներբջջային հոմեոստազի խախտմամբ[30]: Ապոպտոզի ակտիվացումը կարող է կապված լինել նաև բջիջների ադհեզիայի խանգարման հետ[31]:

Ապոպտոզի առաջացման տարբերակ է համարվում նաև վարակված բջիջների գրոհը ցիտոտոքսիկ T-լիմֆոցիտներով, որոնք, բացի Fas-ընկալիչների ակտիվացումից, վարակված բջջի թաղանթի մոտ հյութազատում են նաև պերֆորին: Պերֆորինը պիլիմերիզացվում է, առաջացնում է անդրթաղանթային անցուղիներ, որոնցով բջջի ներս են անցնում լիմֆոտոքսին-ալֆան և սերինային պրոտեազները (գրանզիմներ)։ Այնուհետև գրանզիմ-B-ն ակտիվացնում է կասպազ-3-ին և թողարկում է կասպազային կասկադը[32]:

Բջիջների մահ կարող է առաջանալ նաև լիզոսոմային պրոտեազների՝ կատեպսինների ազատման միջոցով։ Օրինակ, կասպազ-8-ը հարուցում է լիզոսոմներից կատեպսին-B-ի դուրս գալը, որը հետագայում տրոհում է Bid կարգավորիչ սպիտակուցը։ Արդյունքում առաջանում է t-Bid ակտիվ սպիտակուց, որն իր հերթին ակտիվացնում է նախաապոպտոզային Bax սպիտակուցին[3]:

Էֆեկտոր փուլԽմբագրել

Այս փուլի ընթացքում ապոպտոզ հարուցող տարբեր ուղիներ միավորվում են մեկ կամ մի քանի ընդհանուր ուղիներում[16]: Որպես կանոն, առաջանում է սպիտակուց-էֆեկտորների և սրանց կարգավորող սպիտակուց-մոդուլյատորների ակտիվացում[1]: Կասպազները համարվում են ապոպտոզի հիմնական էֆեկտորները[3], որոնք ակտիվացման գործընթացում թողարկում են կասպազային կասկադը։

Կասպազային կասկադԽմբագրել

 
Կասպազների ակտիվացման փուլերը
 
Հարուցող և էֆեկտոր կասպազների ֆունկցիոնալ փոխազդեցությունը

Կասպազները ցիստեինային պրոտեազներ են, որոնք տրոհում են ամինաթթվային հաջորդականությունը ասպարգինաթթվի մնացորդից հետո[33]: Կասպազներն առաջանում են պրոկասպազների ակտիվացման արդյունքում։ Վերջիններիս կառուցվածքում կան 3 դոմեններ. կարգավորիչ N-ծայրային (նախադոմեն), մեծ (17-21 կԴա) և փոքր (10-13 կԴա) դոմեններ[3][34]: Ակտիվացումը կատարվում է պրոցեսինգի միջոցով. բոլոր 3 դոմենները տրոհվում են, նախադոմենն անջատվում է, իսկ մնացած մեծ և փոքր ենթամիավորները միավորվելով, առաջացնում են հետերոդիամեր։ Հետագայում երկու հետերոդիամերները ձևավորում են տետրամեր՝ լիարժեք կասպազ երկու կատալիզային մասերով[22]:

Կասպազները հայտնաբերվել են բազմաթիվ կենդանի օրգանիզմներում[35]: Կաթնասունների մոտ տարբերակվել են կասպազների 13 տեսակներ[34]: Դրանց մի մասը չի մասնակցում ապոպտոզին (−1, −4, −5, −11, −13)։ Մյուսները, որոնք մասնակցում են ապոպտոզին, բաժանվում են թողարկող (հարուցող) (−2, −8, −9, −10, −12) և էֆեկտոր (−3, −6, −7) տեսակների[3]: Հարուցող կասպազներն ակտիվացնում են էֆեկտորներին, որոնք անմիջականորեն մասնակցում են բջիջների ձևափոխմանը։ Արդյունքում, կենսաքիմիական և մորֆոլոգիական փոփոխությունները բերում են բջջի մահվան՝ ապոպտոզի։

Էֆեկտորային կասպազների հիմնական ֆուկցիաներից մեկը բջջային կառույցների անմիջական և միջնորդավորված քայքայումն է։ Այդ ընթացքում սպիտակուցները հիդրոլիզվում են և տրոհվում, իսկ բջջակմախքը՝ քայքայվում։ Սրանց մյուս կարևոր ֆունկցիան ապոպտոզը արգելակող սպիտակուցների ապաակտիվացումն է։ Մասնավորապես, տրոհվում է DFF-ի (անգլ. DNA fragmentation factor - «ԴՆԹ-ի մասնատման գործոն») ինհիբիտորը։ Տրոհվում են նաև Bcl-2 ընտանիքի հակաապոպտոզային սպիտակուցները։ Վերջապես, էֆեկտորային կասպազների ազդեցության արդյունքում դեսոցվում են կարգավորիչ և էֆեկտորային դոմենները, որոնք մասնակցում են ԴՆԹ-ի ռեպարացիային, մՌՆԹ-ի սպլայսինգին, ԴՆԹ-ի կրկնապատկմանը[22][36]:

Ապոպտոզի այլ արդյունքներըԽմբագրել

 
Մկան լյարդում ապոպտոզի ենթարկվող բջիջներ (նշված են սլաքներով)
 
Bak սպիտակուց

Բացի կասպազներից, կան նաև ապոպտոզի այլ էֆեկտորներ ևս։ Օրինակ, AIF ֆլավոպրոտեինը, որն ազատվում է միտոքոնդրիումների միջթաղանթային տարածությունից, ազդում է կասպազներից տարբերվող ուղով։ Հասնելով բջջակորիզ, այն առաջացնում է քրոմատինի խտացում, ակտիվացնում ԴՆԹ-ի մասնատմանը մասնակցող էնդոնուկլեազներին: Փորձարարական եղանակով պարզվել է, որ ապոպտոզը, որն ընթանում է AIFН-ի մասնակցությամբ, չի ընդհատվում կասպազների ինհիբիտորներով[28]: Ապոպտոզի էֆեկտորներ են նաև կալպաինները[37]: Սրանք ցիտոզոլային պրոտեազներ են, որոնք ակտիվանում են կալցիումի իոններով[38]: Կալպաինների դերը դեռևս քիչ է ուսումնասիրված։

Կազմափոխման փուլԽմբագրել

Բջջի ծրագրավորված մահվան արդյունքը՝ անկախ հարուցող գործոններից, հանդիսանում է բջջի կազմափոխումը (դեգրադացիան), որի ժամանակ բջիջը տրոհվում է պլազմատիկ թաղանթով շրջապատված առանձին ապոպտոզային մարմնիկների (արտաբջջային վեզիկուլներ՝ մանրաբշտեր)։ Մահացած բջջի մասերը սովորաբար շաը արագ (միջինը՝ 90 րոպե[1]) ֆագոցիտոզի են ենթարկվում մակրոֆագերի կողմից, շրջանցելով բոբոքային ռեակցիաների առաջացումը։

Մորֆոլոգիական փոփոխություններԽմբագրել

Մահացած բջջի դեգրադացիան պայմանականորեն բաժանվում է երեք փուլերի՝ ազատում, բլեբբինգ և խտացում (կոնդեսացիա)[39]: Բջիջների մեծամասնության դեգրադացիան սկսվում է ներբջջային մատրիքսի կպումների ազատմամբ և ֆոկալ ադհեզիայի վերակազմավորմամբ։ Մահացած բջջի ներսում բջջակմախքի միկրոխողովակները ապապոլիմերացվում են։ Ներբջջային ակտինային միկրոֆիլամենտները վերակազմավորվում են և առաջացնում թաղանթի հետ կպած ծայրամասային օղակաձև մարմնիկներ։ Արդյունքում բջիջը դառնում է կլորավուն[39]: Բլեբբինգի փուլում ակտինային օղակները կծկվում են, որի արդյունքում բջջի թաղանթն առաջացնում է ծալքեր, ասես «եռում» է[40]: Բլեբբինգի պրոցեսը էներգոկախյալ է և պահանջում է ԱԵՖ-ի առկայություն[41]: Բլեբբինգի փուլը բնականոն պայմաններում ավարտվում է մոտ 1 ժամում։ Արդյունքում բջիջնը բաժանվում է մանև ապոպտոզային մարմնիկների, կամ ամբողջովին խտանում է, կլորանում, փոքրանում[42]:

Կենսաքիմիական փոփոխություններԽմբագրել

 
Կաթնասուների բջիջների ապոպտոզի ընդհանրացված գծապատկեր

Մոլեկուլային մակարդակով ապոպտոզի արդյունքներից մեկը նուկլեազների միջոցով ԴՆԹ-ի հատվածավորումն է։ Սկզբում առաջանում են խոշոր հատվածներ (30 000-700 000 զույգ), որոնք հետագայում միջնուկլեոսոմային հատվածներում տրոհվում են առավել մանր մասերի (180-200 զույգ[22])[17][43]: ԴՆԹ-ի հատվածավորումը հանդիսանում է ապոպատոզի հիմնական, սակայն ոչ պարտադիր նշանը, քանի որ ըստ որոշ դիտարկումների, կորիզի մասնատումը կարող է ընթանալ նաև առանց ԴՆԹ-ի հատվածավորման[22]:

Ապապտոզի ժամանակ պլազմատիկ թաղանթի արտաքին մակերեսում կպչում են հատուկ մոլեկուլային մարկերներ, որոնք ճանաչվում են ֆագոցիտոզային բջիջների կողմից[17][43]: Այս մարկերները պայմանականորեն բաժանվում են երեք խմբի՝ «կեր ինձ», «գտիր ինձ» և «մի կեր ինձ»[44].

«Կեր ինձ» ազդանշանը ծագում է ֆոսֆատիդիլսերինի արտազատման դեպքում։ Սովորաբար այն տեղակայված է պլազմատիկ թաղանթի ներքին մակերեսին։ Այս վիճակը պահպանվում է ԱԵՖ-կախյալ ֆոսֆոլիպազով, որը ֆոսֆոլիպիդները տեղափոխում է արտաքին մակերեսից ներքին մակերես։ Ապոպտոզի ժամանակ ֆոսֆատիդիլսերինը, հակառակը, կասպազների միջոցով տեղաշարժվում է արտաքին մակերես։ Այնտեղ այն միանում է տարբեր սպիտակուցների հետ (անեքսին I, MFG-E8), որոնք մասնակցում են ֆագոցիտների ընկալիչների հետ փոխազդմանը[45]:

Ապապտոզի ընթացքում նաև նվազում է «մի կեր ինձ» (CD31) ազդակների ինտենսիվությունը, որոնք բնականոն պայմաններում առկա են ֆագոցիտների և առողջ բջիջների մեծամասնության մոտ։ «Գտիր ինձ» (լիզոֆոսֆատիդիլխոլին) ազդակները արտադրվում են մահացող բջջից՝ ֆագոցիտներին գրավելու նպատակով։ Էֆեկտորային կասպազներն ակտիվացնում են ֆոսֆոլիպազ A-ին, որը մասնակցում է լիզոֆոսֆատիդիլխոլինի առաջացմանը[45]:

Ապապտոզի կարգավորումըԽմբագրել

Bcl-2 խմբի սպիտակուցներԽմբագրել

 
Bсl-2` կաթնասունների սպիտակուցներ[46]
BH1-4` Bcl-2 դոմենի համարժեք դոմեններ.
TM`անդրթաղանթային դոմեններ

Bcl-2 խմբի սպիտակուցները հանդիսանում են ապոպտոզի միտոքոնդրիումային ուղու հիմնական կարգավորիչները[26][47]: Սրանք որոշիչ ազդեցություն են թողնում միտոքոնդրիումների արտաքին թաղանթի թափանցելիության փոփոխման (MOMP) վրա։ Bcl-2 ընտանիքում տարբերում են նախաապոպտոզային և հակաապոպտոզային սպիտակուցներ: Կառուցվածքային և ֆունկցիոնալ առանձնահատկությունների հիման վրա այս սպիտակուցները բաժանվում են երեք ենթաընտանիքների[26]:

  • Հակաապոպտոզային Bcl-2 սպիտակուցներ, որոնք պարունակում են 4 BH-դոմեններ. Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-W, Mсl-1, A1, Boo/Diva:
  • Նապաապոպտոզային Bcl-2 սպիտակուցներ, որոնք պարունակում են 3 BH-դոմեններ (BH123). Вах, Bak, Bok/Mtd:
  • Bcl-2 սպիտակուցներ, որոնք պարունակում են միայն BH3-դոմեն։ Վերջիններս կարող են ակտիվացնել ապոպրոզը։ Սրանցից են՝ Bid, Bad, Bim, Bmf, Bik, Hrk, Blk, Nip3, BNip3/Nix, Puma, Noxa դոմենները։

Միտոքոնդրիումների թաղանթի թափանցելիության բարձրացման վրա էական ազդեցություն են թողնում ապոպտոզային Bcl-2 սպիտակուցներից Bax-ը և Bak-ը։ Սրանք հանդիպում են միտոքոնդրիումների արտաքին թաղանթի վրա և օլիգոմերացվում են։ Այդ ընթացքում, դեռևս անհայտ մեխանիզմով, խախտվում է միտոքոնդրիումների արտաքին թաղանթի ամբողջականությունը[26][48][49]: Bax և Bak սպիտակուցների գործունեությունը կախված է նրանց նախնական ակտիվացումից։ Օրինակ. Bid և Bim սպիտակուցներից։ Մյուս կողմից Bax և Bak սպիտակուցների ակտիվությունը կարող է արգելափակվել Bcl-2 ընտանիքի հակաապոպտոզային սպիտակուցներով՝ Bcl-2, Bcl-xL, Mсl-1 և այլն։ Իրենց հերթին, հակաապոպտոզային սպիտակուցները կարող են արգելափակվել ապաճնշող սպիտակուցներով (օրինակ՝ Bad)։ Արդյունքում, կատարվում է միտոքոնդրիումների թաղանթի թափանցելիության համակարգված կարգավորում նախաապոպտոզային, հակաապոպտոզային և բազմաթիվ այլ գործոնների միջոցով։ BH3 սպիտակուցների կարգավորումն իրականացվում է տրանսկրիպցիայի, մոլեկուլների կայունության, այլ սպիտակուցների հետ փոխազդման և տարբեր ձևափոխումենրի միոջոցով[50]:

Bid սպիտակուցը կապող օղակ է հանդիսանում ընկալիչ-կախյալ և միտոքոնդրիումային ուղիների միջև։ Բջջի մահվան ընկալիչներով ակտիվացված կասպազ-8-ը կարող է ակտիվացնել Bid սպիտակուցին։ Այնուհետև վերջինս մասնակցում է Bax և Bak սպիտակուցների ակտիվացմանը, որոնք թողարկում են ապոպտոզի միտոքոնդրիումային ուղին[51]:

Կան տվյալներ, որ Bcl-2 ընտանիքի սպիտակուցները կարող են ադապտերներ հանդիսանալ ապոպտոզին մասնակցող սպիտակուցների համար։[52] Օրինակ, Bcl-xL-ն կարող է ճնշել APAF-1-ի միացումը պրոկասպազ-9-ի հետ և կանխել կասպազ-9-իակտիվացումը[53]:

Ապոպտոզի սպիտակուցների ինհիբիտորներԽմբագրել

 
DR4 կամ DR5 մահվան ընկալիչներով ազդակների փոխանցման ուղիները ապոպտոզի ժամանակ: Գծապատկերում պատկերված են նաև «խաբուսիկ» DcR-ընկալիչները, որոնք մրցակցում են DR4 և DR5 ընկալիչների հետ Apo2L-ի կապման համար

Ապոպտոզի սպիտակուցների ինհիբիտորներն (անգլ.՝ inhibitors of apoptosis proteins, IAPs) առաջին անգամ հայտնաբերվել են բակուլովիրուսների մոտ։ IAP -ի համարժեքները հայտնաբերվել են բոլոր էուկարիոտների մոտ։ IAP-ի կառուցվածքում կան 1-3 70 ամինաթթվային N-ծայրային BIR դոմեններ (անգլ.՝ baculoviruses inhibitor of apoptosis repeat domains)։ X-քրոմոսոմային XIAP-ը և բջջային cIAP1,2-ը (անգլ.՝ cellular IAP) պարունակում են դոմենի С-ծայրային RING-դոմեն (անգլ.՝ really interesting new gene)[3]:

Ապոպտոզի սպիտակուցների ինհիբիտորների գործունեությունը կայանում է նրանում, որ ճնշում են կասպազներ 3-ի, 7-ի, 9-ի ակտիվությունը։ Այդ ընթացքում BIR-դոմենները կապվում են կասպազների ակտիվ կենտրոններին, իսկ RING-դոմենները մասնակցում են կասպազների դեգրադացիային։ IAP-ի գործունեությունը ճնշվում է Smac/DIABLO և Omi/HtrA2 կարգավորիչներով, որոնք ազատվում են միտոքոնդրիումների միջթաղանթային տարածությունից։ Կասպազներ 3-ն ու 7-ը որոշ դեպքերում կարող են ինքնուրույն կերպով տրոհել XIAP-ը[3]:

FLIP-ը (անգլ.՝ FLICE-inhibitory protein սպիտակուց է, որը ճնշում է ներբջջային կասպազ-8-ին։ Վերջինս արգելափակում է ապոպտոզի ազդակների փոխանցումը մահվան ընկալիչներով[3]: FLIP-ի դերը հակասական է, քանի որ այն կամ ճնշում է, կամ ակտիվացնում ապոպտոզը[54]:

Մահվան ընկալիչների ազդակների փոխանցման ալյընտրանքային ուղիներԽմբագրել

TNFR1 կամ DR3 մահվան ընկալիչների ակտիվացումը բերում է երկու այլընտրանքային ուղիների ակտիվացման, որոնցից մեկն ավարտվում է ապոպտոզով, իսկ մյուսը խանգարում է ապոպտոզի ինդուկցիան։ Հարցը նրանում է, որ TNFR1 և DR3 ընկալիչներին կապված TRADD ադապտերը, բացի պրոկասպազ-8-ի ակտիվացումից, մասնակցում է նաև տրանսկրիպցիայի բջջային գործոների՝ NF-kB-ի (անգլ. nuclear factor kappa B - «կապպա B բջջային գործոն») և JNK/AP-1-ի (JNK, Jun-N-խայրային կինազ) ակտիվացմանը։ NF-kB և JNK/AP-1 գործոներն իրենց հերթին կարգավորում են սպիտակուցային կարգավորիչների սինթեզը, որոնք արգելափակում են կասպազ-8-ի TNF- կամ Apo3L-ի ակտիվությունը։ Սրա արդյունքում ճնշվում է ապոպտոզի ընթացքը[22]:

Ապապտոզի ընկալիչ-կախյալ ազդակային ուղու կարգավորիչներ են նաև DcR ընկալիչները, որոնք Apo2L լիգանդին կապելու ընթացքում մրցակցում են DR4-ի և DR5-ի հետ[55]: DcR1 ընկալիչը բջջային մակերեսային սպիտակուց է, որի մոտ բացակայում է ցիտոպլազմային ծայրը[56]: DcR2-ը ընկալիչ է, որն ունի ցիտոպլազմային շատ կարճ մահվան դոմեն[57]: Այս երկու ընկալիչներն էլ DR4-ի և DR5-ի նման կառուցվածք ունեն և ճնշում են ապոպտոզի ակտիվացումը Apo2L լիգանդով։

p53 սպիտակուցԽմբագրել

Նորմալ բջիջներում p53 սպիտակուցը, որպես կանոն, գտնվում է ոչ ակտիվ, լատենտ ձևով։ Սրա ակտիվացումը կատարվում է ուլտրամանուշակագույն կամ գամմա ճառագայթներով, օնկոգեներով, վիրուսային ինֆեկցիաներով հարուցված ԴՆԹ-ի վնասմանը ի պատասխան[58]: Ակտիվացված p53-ը կարգավորում է ԴՆԹ-ի ռեպարացիան (վերականգնում), ինչպես նաև՝ որոշ գեն-ակտիվատորների տրանսկրիպցիան ԴՆԹ-ի անշրջելի վնասման դեպքում։ p53-ը մահվան ընկալիչների խթանմամբ թողարկում է ապոպտոզային գործընթացը՝ PUMA (անգլ. p53 upregulated modulator of apoptosis) մոդուլյատորի ակտիվացման միջոցով[3]:

p53-ի ավելացումը մաշկի բջիջներում, թիմոցիտներում, աղիքային էպիթելում առաջացնում է ապապտոզ[59]:

Ապոպտոզի նշանակությունը բազմաբջիջ օրգանիզմումԽմբագրել

Բջջային հոմեոստազ և մորֆոգենեզԽմբագրել

 
Շերեփուկի փոչի ապոպտոզային վերացումը գորտի վերածվելու ժամանակ
 
Գորտ` պոչի մնացորդով, որը ապոպտոզի խանգարման հետևանք է
 
Մկան սաղմի թաթի հյուսվածաբանակն կտրվածք, որը կատարվել է զարգացման 15-րդ օրը: Մկների սաղմնային զարգացումը տևում է 27 օր: Բոլոր մատների արանքում նկատվում են հետաճած բջիջների կուտակումներ, որոնք վերջույթների զարգացման ընթացքում մահանում են ապոպտոզի հետևանքով

Բազմաբջիջ օրգանիզմներում ապոպտոզի հիմնական ֆունկցիներից մեկը բջջային հոմեոստազի պահպանումն է։ Դրանով պահպանվում է տարբեր բջիջների քանակական հարաբերությունը, պոպուլյացիայի ներսում բջիջների տարատեսակների սելեկցիան, գենետիկորեն ձևախախտված բջիջների վերացումը[60]: Հասուն օրգանիզմում բջիջների ծրագրավորված մահը, հավասարակշռելով միտոզային կիսումը, նպաստում է հյուսվածքների թարմացմանը[17]:

Ապոպտոզը մեծ նշանակություն ունի ձևակազմավորիչ գործընթացներում՝ օրգանների տարբեր մասերում հյուսվածքների տարբերակման համար։ Այն հատկապես լավ է արտահայտվում սաղմնային զարգացման (էմբրիոգենեզի) ընթացքում։ Օրինակ, սաղմնային երկկենցաղների մոտ պոչի վերացումը, կամ հիդրոքորդայի ատրոֆիան պայմանավորված է ապոպտոզով[61]: Մյուս կողմից, հասուն օրգանիզմում հորմոնակախյալ հյուսվածքների ատրոֆիան համապատասխան հորմոնների քանակի նվազման դեպքում նույնպես կատարվում է ապոպտոզով։ Օրինակ, դաշտանային ցիկլի ընթացքում նման գործընթացներ են պարբերաբար կատարվում կանացի օրգանիզմում, կամ էլ շագանակագեղձում՝ անդրոգենների նվազման դեպքում[61]: Բուսական օրգանիզմներում ապոպտոզն այնքան մեծ մասնակցություն չունի մորֆոգենեզին և տարբերակմանը, ինչքան կենդանիների մոտ։ Բույսերում բջիջների ծրագրավորված մահն իրականացվում է քսիլոգենեզով, ֆլոեմոգենեզով և այլ գործընթացներով[22]:

Ապոպտոզի դերը իմունային գործընթացներումԽմբագրել

Իմունային համակարգում ապոպտոզի միջոցով իրականացվում են բազմաթիվ կենսական կարևոր նշանակություն ունեցող գործընթացներ։ Ապոպտոզով կատարվում է T- և B-լիմֆոցիտների դրական և բացասական սելեկցիան, որն ապահովում է յուրահատուկ հակածնային կլոների կենսագործունեությունն ու աուտոռեակտիվ լիմֆոցիտների արտադրությունը[17]: Սելեկցիայի արդյունքում ընտրություն չանցած բջիջները մահանում են ապոպտոզի միջոցով[62]: Ցիտոտոքսիկ T-լիմֆոցիտներն ու NK-բջիջները կարող են թիրախ բջիջների ներս ներմուծել սերինային պրոտեազներ, որոնք թողարկում են բջիջների ապոպտոզը։ Բացի այդ, ցիտոտոքսիկ T-լիմֆոցիտները կարող են բջիջների մահ առաջացնել թիրախ բջիջների մակերեսին տեղադրված մահվան ընկալիչների ակտիվացման միջոցով։[63] Ապոպտոզով կատարվում է նաև «իմունոլոգիական արտոնությամբ տարածքների» (սերմնարաններ, աչքի ներքին միջավայր) մեկուսացումը։ Այդ դեպքում պատնեշային ֆունկցիա կատարող բջիջներն առաջացնում են այն էֆեկտորային T-լիմֆոցիտների ընկալիչ-կախյալ ապոպտոզ, որոնք թափանցում են պատնեշով[64]:

Բուսական իմունային ռեակցիաներն ընթանում են գերզգայնացմամբ և վարակված բջիջների ու նրանց շուրջը գտնվող այլ բջիջների ծրագրավորված մահով[22]:

Ապոպտոզի դերը ծերության գործընթացներումԽմբագրել

Դեռ 1982 թվականին տեսակետ կար, որ ապոպտոզը մասնակցում է ծերացման գործընթացներին։ Հետագայում պարզվեց, որ տարբեր բջիջների աճին զուգընթաց նրանց մոտ նկատվում է ծրագրավորված մահ։ Օրինակ, ծերացող օրգանիզմի մի շարք բջիջներում (հեպատոցիտներ, կարդիոմիոցիտներ, մակրոֆագեր, մեգակարիոցիտներ, նեյրոններ, օօցիտներ, T-լիմֆոցիտներ, խոնդրոցիտներ, էնդոթելիոցիտներ) բարձրանում է ապոպտոզի նկատմամբ ինդուկցիան։ Սակայն, միևնույն ժամանակ, ֆիբրոբլաստների համար նկատվում է հակառակ երևույթը՝ ապոպտոզի նկատմամբ զգայունության նվազում, իսկ կերատինոցիտների համար այդ զգայնությունը չի փոխվում[65]:

Ապոպտոզի և ծերության միջև եղած կապի մասին ներկայումս կան երկու հիմնական տեսություներ։ Դրանցից մեկի համաձայն նորմալ ապոպտոզային գործընթացները կարող են մասնակցել տարիքային ախտաբանությունների և ծերության ֆենոտիպերի զարգացմանը[66]: Օրինակ, սրտամկանի ծերացման գործընթացները և նեյրոդեգեներատիվ ախտաբանությունները ծերացման հետ կապված են հետմիտոզային ապոպտոզային մահվան միջոցով[67]: Իմունային համակարգի ծերացումը նույնպես կապվում է տարբեր տեսակի լեյկոցիտների ծրագրավորված մահվան հետ։ Տարիքային աճառային դեգեներացիան նույնպես կապված է ապոպտոզի հետ[68]:

Մեկ այլ տեսակետի համաձայն, օրգանիզմում ծերացող բջիջների կուտակումը պայմանավորված է ապոպտոզի նկատմամբ նրանց դիմադրողականության բարձրացմամբ[66]:

Ապոպտոզով պայմանավորված ախտաբանական երևույթներԽմբագրել

 
Մարդու ոտքի վրա ցուցամատի և միջնամատի իրար կպած լինելը վկայում է սաղմնային զարգացման շրջանում ապոպտոզի խանգարման մասին

Ապոպտոզի խախտմամբ պայմանավորված և լայնատարած ձևախախտումներով օրգանիզմները սովորաբար մահանում են օնտոգենեզի վաղ փուլերում։ Միայն բացառիկ դեպքերում են ախտաբանական երևույթները զարգանում ապոպտոզի ընկճման կամ ակտիվացման դեպքերում։ Ապոպտոզի անբավարարության դեպքում զարգանում են աուտոիմունային և ուռուցքային հիվանդություներ։ Ապոպտոզի ուժեղացման դեպքում առաջանում է ապլազիա և դեգեներատիվ փոփոխություններ, ինչպես նաև հյուսվածքների հետ կապված այլանդակություններ (դեֆեկտներ)[69]:

Ապոպտոզի թուլացման պատճառով պայմանավորված ախտաբանական վիճակներԽմբագրել

Վիրուսային հիվանդություններԽմբագրել

Նորմայում ախտահարված բջիջները մահանում են ընկալիչ-կախյալ ապոպտոզային ուղիով, որպեսզի կանխվի վիրուսների տարածումը։ Սակայն որոշ վիրուսներ կարող են խախտել ապապտոզի ընթացքը, կամ էլ նույնիսկ կանխել դրա առաջացումը։ Սա կարող է իրականացվել Bcl-2 սպիտակուցների համարժեք IAP-ի սինթեզով, ինչպես նաև ապոպտոզն ընկճող այլ նյութերով ևս[70]:

Միջատների բակուլովիրուսները IAP-ի առաջացման միջոցով արգելափակում են ապոպտոզը, որոնք արգելափակում են կասպազներին։ Այս վիրուսները սինթեզում են նաև p35 սպիտակուց, որը կապում է և ընկճում ակտիվ կասպազներին։ Արդյունքում ախտահարված բջջի կենսագործունեությունը պահպանվում է այնքան ժամանակ, մինչև առաջանում են բավարար քանակի վիրուսներ[71]:

Ողնաշարավորների վիրուսները Bcl-2 ընտանիքի հակաապոպտոզային սպիտակուցների սինթեզի միջոցով կարող են շրջափակել ապոպտոզը։ Շատ հաճախ այս վիրուսները կախում են իմունային համակարգի կողմից հարուցվող ապոպտոզի առաջացումը[71]:

Ուռուցքային հիվանդություններԽմբագրել

Ապոպտոզի թուլացման արդյունքում կարող են առաջանալ չարորակ ուռուցքային հիվանդություններ։ Այս դեպքում հիմնականում դիտարկվում են գենի մարմնական մուտացիաները, որոնք կոդավորում են p53 սպտակուցը[72][73]:

Աուտոիմունային հիվանդություներԽմբագրել

Աուտոիմունային ախտաբանության դեպքում իմունային համակարգը սկսում է պայքարել սեփական օրգանիզմի բջիջների դեմ։ T-լիմֆոցիտների ապոպտոզի խանգարումը հնարավորություն է տալիս T-լիմֆոցիտների աուտոռեակտիվ կլոններին ապրել և կենսագործել։ Բացի դրանից խախտվում է ապոպտոզային աուտոհակածիների ձևավորումը, որոնց նկատմամբ պետք է զարգանա իմունոլոգիական անընկալունակություն (տոլերանտություն)։ Որպես արդյունք, ապոպտոզին մասնակցող աուտոհակածինների քանակն ավելանում է, որին իր հերթին առաջացնում է աուտոիմունային հիվանդությունների ախտանշաններ[72]:

Ապոպտոզի ակտիվացմամբ պայմանավորված ախտաբանությունԽմբագրել

Ապոպտոզի ակտիավացմամբ պայմանավորված հիվանդություններին են պատկանում արյան համակարգի տարբեր հիվանդությունները։ Ավելի հաճախ ախտաբանական գործընթացները զարգանում են ապոպտոզի միջոցով ոսկրածուծում արյան նախաբջիջների մահվան պատճառով։ Այս դեպքում կարող է զարգանալ ապլաստիկ սակավարյունություն, թրոմբոցիտոպենիա, լիմֆոպենիա, նեյտրոպենիա և այլ փոփոխություններ[69]:

Որոշ ինֆեկցիոն հիվանդությունների զարգացումը կարող է ընթանալ ոչ միայն ապոպտոզի ընկճմամբ, այլև նրա ուժեղացմամբ։ Այդ դեպքում բջիջների ծրագրավորված մահվան պատճառ են հանդիսանում բակտերիային ներսածին և արտածին թույները։ Սեպսիսի ժամանակ առաջանում է բջիջների զանգվածային մահ[69]:

Առանձին խումբ են կազմում նյարդային համակարգի հիվանդությունները, որոնք պայմանավորված են ապոպտոզի հետևանքով նյարդային համակարգի տարբեր հատվածների ատրոֆիայով: Այսպիսի օրինակներ են կողմնային ատրոֆիկ սկլերոզը, Ալցհեյմերի հիվանդությունը, մեջքային մկանային ատրոֆիան և այլն[69]:

Ապոպտոզը ինֆարկտի սկզբնական փուլում միոցիտների մահվան հիմնական եղանակն է[69]: Փորձերը վկայում են, որ այդ դեպքում կարդիոմիոցիտների մահը պայմանավորված է հիպօքսիայով, իշեմիայով, բջիջներում կալցիումի ավելացմամբ, բորբոքմամբ և այլն[74]:

Կան նաև արտաքին գործոներ, որոնք ուժեղացնում են ապոպտոզը։ Դրանցից են իոնացնող ճառագայթները: Այս դեպքում հիմնականում մահանում են լիմֆոիդային բջիջները և զարգանում է իմունային անբավարարություն։ Նման արդյունք են թողնում նաև քիմիոթերապևտիկ պատրաստուկները, որոնք օգտագործվում են ուռուցքային հիվանդությունների ժամանակ[69]:

Ապոպտոզի ծագումն ու զարգացումըԽմբագրել

Ենթադրվում է, որ ապոպտոզն առաջացել է էվոլյուցիայի ընթացքում պրոկարիոտների և զարգացել է միաբջիջ էուկարիոտների մոտ՝ որպես վիրուսներից պաշտպանվելու միջոց։ Հետագայում, բազմաբջիջ օրգանիզմների առաջացմանը զուգընթաց ապոպտոզի մեխանիզմերը կատարելագործվում են և դառնում ոչ միայն ախտածին ազդակներից պաշտպանվելու միջոց, այլև հանդես գալիս որպես մի շարք կենսական գործընթացների անքակտելի մաս (սաղմնային և հետսաղմնային զարգացման շրջաններում բջիջների ու հյուսվածքների տարբերակում, իմունային համակարգի բջիջների, ինչպես նաև ծերացած, ախտահարված բջիջների մահ)[22][75]:

Ապոպտոզը պրոկարիոտների մոտԽմբագրել

Պրոկարիոտ բակտերիաների մոտ ապոպտոզը հակավիրուսային պաշտպանական միջոց է։ Օրինակ, E. coli-ն ունի գեներ, որոնք հարուցում են բջջի մահ բակտերիոֆագերի ներմուծումից հետո։ Այս դեպքում վիրուսային սպիտակուցները վարակված բջիջներում ակտիվացնում են պրոտեազներին, որոնք ապաակտիվացնում են և տրոհում տրանսլացիայի բակտերիային գործոնը։ Սա առաջացնում է ախտահարված բջջի մահ[3][22]:

Ապոպտոզի պրոկարիոտային համարժեք է հանդիսանում նաև բակտերիոստազի դեպքում բակտերիաների աճի կանգը։ Օրինակ, E. coli-ի պոպոլյացիան քաղցի ժամանակ կիսվումէ երկու մասի. դրանցից մեկը ինքնալուծվում է (ավտոլիզ), իսկ մյուս մասն օգտագործում է ավտոլոիզի արգասիքները և շարունակում կենսագործել։ Այս դեպքում բջիջների մահը պայմանավորված է կախվածության մոդուլների ձևավորմամբ։ կախվածության մոդուլներն իրենցից ներկայացնում են կայուն ցիտոտոքսիկ սպիտակուցի և նրա ոչ կայուն սուպրեսորի համալիր։ Քաղցի պայմաններում կանխվում է այս երկու սպիտակուցների սինթեզը։ Արդյունքում ոչ կայուն սուպրեսորը քայքայվում է, իսկ ցիտոտոքսիկ սպիտակուցն առաջացնում է մահ և ավտոլիզ[22]:

Պրակարիոտների մոտ ապոպտոզի վերաբերյալ նույնպես կան տվյալներ։ Նման երևույթ է հանդիսանում բացիլների առաջացումը[3][22]:

Ապոպտոզը միաբջիջ էուկարիոտների մոտԽմբագրել

Սրանց մոտ նույնպես արձանագրվում են ապոպտոզի դեպքեր։ Շատ դեպքերոմ այն կատարվում է ցիստեինային պրոտեազների և միտոքոնդրիումների մասնակցությամբ։ Միաբջիջ էուկարիոտների ապոպտոզի հիմնական ուղին, ինչպես բոլոր էուկարիոտների մոտ, ԴՆԹ-ի հատվածավորումն է և նրա բաժանումը տարբեր ապոպտոզային մարմնիկների[3]:

Երթադրվում է, որ ապոպտոզի տարբեր մեխանզիմներն ու բաղադրիչները ծագել են էվոլյուցիայի ընթացքում։ Առաջացած ամենահին բաղադրիչներից են ապոպտոզի ինհիբիտորները, որոնք հանդիպում են համարյա բոլոր էուլկարիոտների մոտ։ Հավանաբար, ինհիբիտորներն ունեն վիրուսային ծագում, իսկ նրանց սկզբնական ֆունկցիան հանդիսանում էր ապոպտոզի կանխումն ու վարակված բջջի կյանքի երկարացումը։

Էուկարիտների մոտ մեկ այլ ընդհանուր մեխանիզմ է հանդիսանում ապոպտոզի ակտիվացման միտոքոնդրիումային ուղին, որի ժամանակ գործում է միտոքոնդրիումների միջթաղանթային տարածքից ազատված ցիտոքրոմ-C[3]:

Կասպազներին նման սպիտակուցներ առաջին անգամ հայտնվել են ջրիմուռների մոտ։ Ենթադրվում է, որ թողարկող կասպազներն ավելի շուտ են առաջացել, քան էֆեկտորները։

Մահվան ընկալիչները, հավանաբար, առաջին անգամ առաջացել են ավելի բարձրակարգ պարզագույնների մոտ (խմորասնկեր, ինֆուզորիաներ)[3]:

Միաբջիջ օրգանիզմների մոտ ապոպտոզի հիմնական նշանակությունը վարակված ու ձևափոխված բջիջների մահն է։ Ապոպտոզի միջոցով են առաջանում նաև պտղային մարմնիկները միքսոբակտերիաների ու լորձային սնկերի մոտ։ Խմորասնկերի պոպոլյացիայում սննդի պակասի դեպքում ապոպտոզի միջոցով ծեր խմորասնկերը մահանում են, որպեսզի երիտասարդներն ունենան բավարար քանակի սնունդ[3]:

Ապոպտոզը բազմաբջիջ էուկարիոտների մոտԽմբագրել

Սկզբունքորեն, բազմաբջիջ էուկարիոտների մոտ ապոպտոզը նման է միաբջիջ էուկարիտների մոտ առաջացող ապոպտոզին։ Էվոլյուցիայի ընթացքում ապոպտոզը դառնում է ձևափոխված ու ախտահարված բջիջների ոչնչացման, ինչպես նաև մորֆոգենեզի և տարբերակման գործընթացների կարգավորիչ գործոն[3][76][77]:

Ապոպտոզը Caenorhabditis elegans-ի մոտԽմբագրել

C. elegans նեմատոդն առաջին մոդելային օրգանիզմներից էր, որի օրինակով հետազոտվել է ապոպտոզը։ C. elegans-ի զարգացման ընթացքում հասուն նեմատոդի 1090 մարմնական բջիջներից 131-ը մահանում է ապոպտոզի հետևանքով։ Նեմատոդի մոտ նկատվող ապապտոզի մեխանիզմը հիշեցնում է ողնաշարավորների մոտ նկատվող միտոքոնդրիումային ուղուն, սակայն ունի որոշ առանձնահատկություններ[78]:

 
С. elegans զարգացող օրգանիզմում ապապտոզի ընթացքը[79]

Նեմատոդների մոտ այդ գործընթացում մասնակցում է մեկ կասպազ, որը ced-3 (անգլ. C. elegans death gene, CED-3) գենի միջոցով է առաջանում։ CED-3 կասպազն ունի CARD դոմեն։ CED-3 կասպազի ակտիվացումն իրականացվում է նրա CARD դոմենի և ադապտերային մոլեկուլ CED-4-ի նույնանուն դոմենի փոխազդեցության միջոցով։ Պետք է նշել, որ CED-4 ադապտերային մոլեկուլն իր կառուցվածքով համանման է APAF-1-ին և համապատասխան ձևով օլիգոմերացվում է CED-3 կասպազի ակտիվացումից առաջ։ Իր հերթին, CED-3 կասպազը պարունակում է CARD դոմեն և ակտիվանում է դիմերիզացման միջոցով, ինչպես ողնաշարավորների մոտ կասպազ-9-ը[78]:

Նեմատոդի մոտ ապոպտոզի կարգավորումը կատարվում է CED-9 և EGL-1 սպիտակուցներով։ CED-9-ը համարվում է ողնաշարավորների Bcl-2-ի համարժեքը, սակայն ֆունկցիոնալ առումով տարբերվում է նրանից։ CED-9-ն, հավանաբար, արգելափակում է CED-4 ադապտերային սպիտակուցին անմիջականորեն կապելու միջոցով։ CED-9-ի և CED-4-ի միացումը խանգարվում է BH3 ընտանիքին պատկանող EGL-1 (egg laying deficient) սպիտակուցով։ CED-4 ադապտերային սպիտակուցի ազատման հետևանքով ակտիվանում է CED-3 կասպազը, որի արդյունքում առաջանում է բջջի մահ[79]:

Ապոպտոզը Drosophila melanogaster-ի մոտԽմբագրել

 
Ապոպտոզ Drosophila-ի մոտ[44]

Միջատների մոտ բջիջների ծրագրավորված մահը նման է ողնաշարավորների ապոպտոզի միտոքոնդրիումային ուղուն, սակայն ունի նաև որոշ տարբերություններ։ Drosophila melanogaster-ի մոտ ապոպտոզը սկսվում է զարգացման ընթացքում (էկդիզոն հորմոնի ազդեցությամբ) կամ բջջային սթրեսի դեպքում (օրինակ՝ ԴՆԹ-ի վնասում)[79]:

Միջատների ապոպտոզն ընթանում է երկու կասպազներով՝ DRICE և DCP-1: Էֆեկտորային կասպազների ակտիվացումն ապահովում է DRONC թողարկող կասպազի և ARK (անգլ. APAF-1 related killer) սպիտակուցի համալիրի միջոցով։ ARK սպիտակուցի ակտիվացումը դեռևս լավ ուսումնասիրված չէ[79]:

Drosophila melanogaster-ի մոտ ապոպտոզի կարգավորման կարևոր գործոն է հանդիսանում IAP ինհիբիտորը և, հատկապես, DIAP 1-ը։ Ինհիբիտորներն արգելափակում են թողարկիչ կասպազ DRONC-ին, ինչպես նաև էֆեկտորային կասպազներ DRICE-ին և DCP-1-ին։ Դրանով կանխվում է բջջի մահը։ Reaper, Hid, Grim, Sickle սպիտակուցներն, ընդհակառակը, հանդիսանում են IAP-ի անտագոնիստները։ Սրանք արգելափակում են IAP-ի գործունեությունը, որի արդյունքում ազատվում են ապոպտոզին մասնակցող թողարկիչ և էֆեկտորային կասպազները[79]:

Ապոպտոզը բույսերի մոտԽմբագրել

Բույսերի մոտ հանդիպող բջիջների ծրագրավորված մահը մորֆոլոգիական և կենսաքիմիական հատկություններով նման է կենդանիների ապապտոզին։ Սակայն առաջինն ունի նաև որոշ առանձնահատկություններ։ Օրինակ, բջջապատի առկայությունը կանխում է ֆագոցիտոզը, այդ պատճառող բուսական բջիջներում ապոպտոզն ավարտվում է աուտաֆագիայով և ավտոլիզով: Բջիջններում եղած վալուոլներն այդ պահին օգտագործվում են որպես ջրալուծ (հիդրոլիտիկ) տարածքներ[80]:

Ապոպտոզը կարևոր դեր է խաղում բույսերի զարգացման վեգետատիվ և բազմացման բազմաթիվ գործընթացներում, ներառյալ՝ տերևների ծերացում, քսիլոգենեզ, ծաղկաթերթերի մեռուկացում, մարմնական ու զիգոտային էմբրիոգենեզ և այլն։

Բույսերում ապոպտոզը զարգանում է կենսածին և ոչ կենսածին գործոնների ազդեցությամբ։ Ավիրուլենտ ինֆեկցիաները, որպես կանոն, բնորոշվում են բջիջների տեղային մահով, որը հայտնի է գերզգայուն պատասխան անվամբ։ Սա բերում է վարակված օջախների շուրջ նեկրոզային գործընթացների զարգացմանը։ Ոչ կենսածին սթրեսին ի պատասխան նույնպես կարող է առաջանաև ապոպտոզ։ Բույսերի մոտ ապոպտոզը կարող է զարգանալ նաև բարձր ջերմաստիճանի ազդեցությամբ[81]:

Ապոպտոզի համեմատումը կենդանիների և բույսերի մոտ[82]
Կենդանիներ Բույսեր
ԴՆԹ-ն բաժանվում է 180 զույգերից կազմված հատվածների։ ԴՆԹ-ի հատվածների երկարությունը տատանվում է 140-ից մինչև 50000 զույգ նուկլեոիդների։ Որոշ բուսատեսակներում ԴՆԹ-ի հատվածավորումը բացակայում է։
Ca2+-կախյալ էնդոնուկլեազները մասնակցում են ԴՆԹ-ի հատվածավորմանը։ Համարյա բոլոր դեպքերում (բացի C. elegans-ի մոտ) նուկլեազները համարվում են մահացող բջջի արտադրանք։ Նուկլեազները հանդիպում են որոշ մահացած բջիջներում, սակայն դեռ չկան հստակ տվյալներ ապոպտոզում դրանց մասնակցության մասին։ Բջջային նուկլեազները կարող են լինել Ca2+ կամ Zn2+-կախյալ, իսկ որոշները՝ թե առաջինով, թե երկրորդով։ Նուկլեազները սինթեզվում են հենց մահացող բջջում կամ տեղափոխվում են հարևան բջիջներից։
Ապոպտոզի ընթացքում բջջաթաղանթի արտաքին մակերեսին կատարվում է ֆոսֆատիդիլսերինի կուտակում։ Ֆոսֆատիդիլսերին հայտնաբերվել է միայն ոչ կենսածին սթրեսի ենթարկված թութունում։
Ցիտոպլազմայի խտացումն ու հատվածավորումը միշտ արտահայտված է։ Նկատվում է ցիտոպլազմայի խտացում, սակայն ոչ հատվածավորում։
Բջիջները փոքրանում են չափսերով։ Մեծ մասի բջիջները սեղմվում են, փոքրանում։ Բացառություն են կազմում տրախեիդները, փայտանյութի թելիկները։
Ապոպտոզը խիստ համակարգված է, որին մասնակցում են էֆեկտորներ, ադապտերներ, կարգավորիչներ և ազդանշաններ։ Դեռևս բավարար չափով բացահայտված չէ։ Հայտնի են որոշ էֆեկտորներ, ազդանշանային և կարգավորիչ մոլեկուլներ։ Ադապտերներ դեռ չեն հայտնաբերվել։
Էֆեկտորային կասպազները և գրանզմիները տրոհում են նպատակային սպիտակուցները ասպարտատային մնացորդների մոտ։ Որոշ դեպքերում նկատվում է ցիստեինային պրոտեզաների էքսպրեսիա։ Կասպազների յուրահատկությունը հայտնի չէ։ Որոշ ցիստեինային պրոտեազների թրիախները հայտնի չեն։
Հակաապոպտոզային Bcl-xL սպիտակուցը ճնշում է ապոպտոզը։ Bcl-xL սպիտակուցը չի ճնշում գերզգայնացման հետ կապված ապոպտոզը։
Թթվածնի ակտիվ ձևերը (O2 և H2O2) կարող են ակտիվացնել ապոպտոզը։ O2-ը և H2O2-ը ներգրավված են բջջի մահվան գործընթացում, հատկապես՝ գերզգայնացման պատասխանի ժամանակ։ Սակայն դրանց մասնակցության վերաբերյալ վերջնական ապացույցներ դեռ չկան։
Ցիտոզոլում Ca2+-ի ավելացումը կարող է թողարկել ապոպտոզը էնդոնուկլեազների և կասպազների ակտիվացման միջոցով։ Ցիտոզոլում Ca2+-ի ավելացումը կարող է թողարկել ապոպտոզը էնդոնուկլեազների ակտիվացման միջոցով։ Ca2+-կախյալ պրոտեինկինազների վերաբերյալ տվյալներ չկան։
Միտոքոնդրիումները մասնակցում են ապոպտոզին։ Միտոքոնդրիումների մասնակցության մասին կան սակավ տվյալներ։
Բջջաթաղանթը ենթարկվում է բլեբբինգի (պղպջակավորվում է)։ Բլեբբինգի մասին չկան հստակ տվյալներ։
Աճի գործոնի բացառումը նպաստում է ապոպտոզին։ Աճի գործոնի ազդման վերաբերյալ կան հակասական կարծիքներ։
Նկատվում է քրոմատինի ծտացում։ Քրոմատինի կուտակումը ոչ բոլոր տեսակներում է նկատվում։
Առաջանում են ապոպտոզային մարմնիկներ։ Ապոպտոզային մարմնիկների առաջացմեն վերաբերյալ տեղեկություններ չկան։
Սթրեսային սպիտակուցներ չեն սինթեզվում։ Սթրեսային սպիտակուցներ (հիդրօքսիպրոլին, գլիցին, արաբինոգալակտին) սինթեզվում են։

Բջջի մահվան այլ տարբերակներԽմբագրել

Ժամանակակից դասակարգման համաձայն տարբերում են բջջի ծրագրավորված մահվան մի քանի տեսակներ.

Բջջի մահվան տարատեսակներ են նաև միտոզային կործանումը, սենեսսենսը (բջջային ծերացում), պարատոզը:[85][37]

ՏեսանյութերԽմբագրել

ԳրականությունԽմբագրել

  • Alberts B. at al. Molecular biology of the cell. — 5th edition. — Garland science, 2008. — 1601 p. — ISBN 978-0-8153-4105
  • Banfalvi G. Apoptotic chromatin changes. — Springer science + Business media B. V., 2009. — 412 p. — ISBN 978-1-4020-9560-3
  • Borrás O. et al. Programmed cell death in plants and animals(անգլ.) // Biotecnología Aplicada. — 2006. — Vol. 23. — P. 1-10.
  • Chen G. G., Lai P. B. S. (eds.). Apoptosis in carcinogenesis and chemotherapy. Apoptosis in cancer. — Springer, 2009. — 384 p. — ISBN 978-1-4020-9596-2
  • Lockshin R. A., Zakeri Z. (eds.). When cells die II: A comprehensive evaluation of apoptosis and programmed cell death. — John Wiley & Sons, 2004. — 572 p. — ISBN 978-0-471-21947-7
  • Vaux D. L. Apoptosis Timeline(անգլ.) // Cell Death and Differentiation. — 2002. — Vol. 9. — P. 349-354. — ISSN 1350-9047. — doi:10.1038/sj/cdd/4400990
  • Анисимов В. Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. — 2-ое, переработанное и дополненное. — СПб.: Наука, 2008. — Т. 1. — 481 с. — ISBN 978-5-02-026356-7
  • Барышников А. Ю., Шишкин Ю. В. Иммунологические проблемы апоптоза. — М.: Эдиториал УРСС, 2002. — 320 с. — 1000 экз. — ISBN 5-8360-0328-9
  • Ванюшин Б. Ф. Апоптоз у растений // Успехи биологической химии. — Институт физико-химической биологии им. А. Н. Белозерского, Московского государственного университета им. М. В. Ломоносова, Москва, 2001. — Т. 41. — С. 3-38.
  • Гордеева А. В., Лабас Ю. А., Звягильская Р. А. Апоптоз одноклеточных организмов: механизмы и эволюция // Биохимия. — 2004. — В. 10. — Т. 69. — С. 1301-1313.
  • Кузнецов С. Л., Мушкамбаров Н. Н. Гистология, цитология и эмбриология: Учебник для медицинских вузов. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. — 600 с. — ISBN 5-89481-238-0
  • Льюин Б. и др. Клетки. — М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2011. — 951 с. — (Лучший зарубежный учебник). — ISBN 978-5-94774-794-2
  • Манских В. Н. Пути гибели клетки и их биологическое значение // Цитология. — 2007. — Т. 49. — № 11. — С. 909-915.
  • Фролов В. А., Дроздова Г. А., Казанская Т. А., Билибин Д. П., Демуров Е. А. Патологическая физиология. — М.: ОАО «Издательство «Экономика», 1999. — 616 с. — ISBN 5-282-01971- X
  • Ярилин А. А. Апоптоз и его роль в целостном организме // Глаукома. — 2003. — В. 2. — С. 46-54.

ԾանոթագրություններԽմբագրել

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 Сербин М. Е., Щербак Е. В. Апоптоз и его молекулярные эффекторы // Актуальные проблемы биологии, медицины и экологии : Сборник / под редакцией проф., д. м. н. Н. Н. Ильинских. — Томск: Сибирский государственный медицинский университет, 2004. — В. 1. (Копия)
  2. Кузнецов, Мушкамбаров, 2007
  3. 3,00 3,01 3,02 3,03 3,04 3,05 3,06 3,07 3,08 3,09 3,10 3,11 3,12 3,13 3,14 3,15 3,16 3,17 Гордеева и др., 2004
  4. 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 Michael G E O'Rourke and Kay A O Ellem (2000)։ «John Kerr and apoptosis» (անգլերեն)։ Medical Journal of Australia։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-08-23-ին 
  5. Chen, Lai (eds.), 2009, էջ 27
  6. 6,0 6,1 Banfalvi, 2009, էջ 207
  7. 7,0 7,1 Lockshin, Zakeri (eds.), 2004, էջ 12
  8. 8,0 8,1 Banfalvi, 2009, էջ 203
  9. 9,0 9,1 Vaux, 2002, էջ 349
  10. J. F. R. Kerr, A. H. Wyllie, A. R. Currie (1972)։ «Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics» (անգլերեն)։ British Journal of Cancer 
  11. H. Robert Horvitz (8 декабря 2002)։ «Worms, life and death. Nobel lecture» (անգլերեն)։ nobelprize.org։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-08-23-ին 
  12. Banfalvi, 2009, էջ 206
  13. 13,0 13,1 Banfalvi, 2009, էջ 204
  14. Барышников, Шишкин, 2002
  15. Banfalvi, 2009, էջ 205
  16. 16,0 16,1 16,2 Барышников, Шишкин, 2002
  17. 17,0 17,1 17,2 17,3 17,4 «Апоптоз: введение»։ Сайт humbio.ru։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-08-23-ին 
  18. 18,0 18,1 18,2 Барышников, Шишкин, 2002
  19. Льюин и др., 2011
  20. 20,0 20,1 Alberts B. at al., 2008, էջ 1122
  21. «Передача сигнала включения апоптоза»։ Сайт humbio.ru։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-08-23-ին 
  22. 22,00 22,01 22,02 22,03 22,04 22,05 22,06 22,07 22,08 22,09 22,10 22,11 22,12 22,13 22,14 22,15 22,16 22,17 22,18 22,19 Самуилов В. Д., Олескин А. В., Лагунова Е. М. (06.06.2001)։ «Программируемая клеточная смерть»։ Кафедра физиологии микроорганизмов биологического факультета МГУ им. М. В. Ломоносова։ Արխիվացված է օրիգինալից 2002-12-26-ին 
  23. «Прокаспаза 8 (FLICE/MACH/Mch5): активация»։ Сайт humbio.ru։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-08-23-ին 
  24. 24,0 24,1 Льюин и др., 2011
  25. «Модель активации каспаз митохондриями»։ Сайт humbio.ru։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-08-23-ին 
  26. 26,0 26,1 26,2 26,3 Льюин и др., 2011
  27. 27,0 27,1 «PT поры во внутренней мембране, разрушение внешней мембраны и апоптоз»։ Сайт humbio.ru։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-08-23-ին 
  28. 28,0 28,1 «AIF: фактор, индуцирующий апоптоз по независимому от каспаз пути»։ Сайт humbio.ru։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-08-23-ին 
  29. «Апоптоз с участием рецепторного и митохондриального механизмов»։ Сайт humbio.ru։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-08-23-ին 
  30. «Апоптоз с участием эндоплазматического ретикулума»։ Сайт humbio.ru։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-08-23-ին 
  31. «Апоптоз, вызванный нарушением адгезии клеток»։ Сайт humbio.ru։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-08-23-ին 
  32. «Апоптоз, вызванный цитотоксическими лимфоцитами»։ Сайт humbio.ru։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-08-23-ին 
  33. Барышников, Шишкин, 2002
  34. 34,0 34,1 Барышников, Шишкин, 2002
  35. «Предполагаемые функции и структура каспаз»։ Сайт humbio.ru։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-08-23-ին 
  36. Барышников, Шишкин, 2002
  37. 37,0 37,1 Linda E. Bröker, Frank A. E. Kruyt and Giuseppe Giaccone (02.05.2005)։ «Cell Death Independent of Caspases: A Review» (անգլերեն)։ American Association for Cancer Research։ Արխիվացված է օրիգինալից 2012-02-03-ին 
  38. «Кальпаин»։ Сайт humbio.ru։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-08-23-ին 
  39. 39,0 39,1 «Апоптоз: фаза экзекуции внеядерная: введение»։ Сайт humbio.ru։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-08-23-ին 
  40. «Апоптоз: фаза экзекуции: фаза высвобождения: блеббинг: введение»։ Сайт humbio.ru։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-08-23-ին 
  41. «Апоптоз: фаза экзекуции: фаза блеббинга: ATP»։ Сайт humbio.ru։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-08-23-ին 
  42. «Апоптоз: фаза экзекуции: фаза конденсации: введение»։ Сайт humbio.ru։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-08-23-ին 
  43. 43,0 43,1 Барышников, Шишкин, 2002
  44. 44,0 44,1 Льюин и др., 2011
  45. 45,0 45,1 Льюин и др., 2011
  46. Льюин и др., 2011
  47. «Bcl-2 семейство: введение»։ Сайт humbio.ru։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-08-23-ին 
  48. Барышников, Шишкин, 2002
  49. «Bcl-2 белки: подобие каналообразующим белкам»։ Сайт humbio.ru։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-08-23-ին 
  50. Льюин и др., 2011
  51. Льюин и др., 2011
  52. Барышников, Шишкин, 2002
  53. «Bcl-2 семейство: возможные механизмы действия»։ Сайт humbio.ru։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-08-23-ին 
  54. «FADD (Mort1) и индукция апоптоза через CD95 белок»։ Сайт humbio.ru։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-08-23-ին 
  55. «DR3 и DR5 рецепторы: модуляция передачи сигнала Apo2L ложными рецептор»։ Сайт humbio.ru։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-08-23-ին 
  56. «DcR1 (TRID, TRAIL-R3, LIT) рецептор белок»։ Сайт humbio.ru։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-08-23-ին 
  57. «DcR2 (TRAIL-R4 или TRUNDD) рецептор белок»։ Сайт humbio.ru։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-08-23-ին 
  58. «p53: функционирование»։ Сайт humbio.ru։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-08-23-ին 
  59. «p53 белок: Участие в апоптозе»։ Сайт humbio.ru։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-08-23-ին 
  60. Ярилин, 2003
  61. 61,0 61,1 Ярилин, 2003
  62. Ярилин, 2003
  63. Ярилин, 2003
  64. Ярилин, 2003
  65. «Апоптоз и старение: общие сведения»։ Сайт humbio.ru։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-08-23-ին 
  66. 66,0 66,1 Анисимов, 2008
  67. «Апоптоз: возрастные изменения в неделящихся клетках»։ Сайт humbio.ru։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-08-23-ին 
  68. «Апоптоз: возрастные изменения в слабо пролиферирующих тканях»։ Сайт humbio.ru։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-08-23-ին 
  69. 69,0 69,1 69,2 69,3 69,4 69,5 Ярилин, 2003
  70. Фролов и др., 1999
  71. 71,0 71,1 Льюин и др., 2011
  72. 72,0 72,1 Фролов и др., 1999
  73. Ярилин, 2003
  74. Барышников, Шишкин, 2002
  75. «Апоптоз в эволюционном плане»։ Сайт humbio.ru։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-08-23-ին 
  76. Барышников, Шишкин, 2002
  77. Ванюшин, 2001
  78. 78,0 78,1 Льюин и др., 2011
  79. 79,0 79,1 79,2 79,3 79,4 Льюин и др., 2011
  80. Borrás et al., 2006, էջ 1
  81. Borrás et al., 2006, էջ 1-2
  82. Borrás et al., 2006, էջ 3
  83. Frisch, S. M., & Screaton, R. A. (2001). Anoikis mechanisms. Current opinion in cell biology, 13(5), 555-562.
  84. Vanden Berghe T., Linkermann A., Jouan-Lanhouet S., Walczak H., Vandenabeele P. Regulated necrosis: the expanding network of non-apoptotic cell death pathways. (англ.) // Nature reviews. Molecular cell biology. - 2014. - Vol. 15, no. 2. - P. 135–147. - DOI:10.1038/nrm3737. - PMID 24452471
  85. Манских, 2007

Արտաքին հղումներԽմբագրել

ՊատկերներԽմբագրել

ԱնիմացիաներԽմբագրել

ՏեսանյութերԽմբագրել