Վիքիպեդիա

Մասնակից:Kitty Vanesian/Ավազարկղ

Կետամին, հանդիսանում է դիսոցիատիվ անզգայացնող միջոց, բժշկության մեջ կիրառվում է անզգայացման ներածման և պահպանման համար։ Այն նաև ոչ բժշկական ցուցումով օգտագործվում է որպես թմրամիջոց։ Կետամինը ի համեմատ նույն էֆեկտով դեղորայքի հետ ավելի հեշտ կիրառելի է և լավ տանելի, վերջիններս հաճախ ունեն գրգռող և նույնիսկ պայթունավտանգ հատկություններ։ Կետամինը քիմիական կառուցվածքով հանդիսանում է ֆենցիկլիդինի ածանցյալ, որի ստեղծման նպատակը եղել է նմանատիպ անզգայացնող հատկություններով նոր, ավելի անվտանգ միջոց սինթեզելը։ Կետամինը նաև օգտագործվում է սուր ցավի բուժման համար[1][2]։

Անեսթետիկ դոզաներով, կետամինը առաջացնում է մի վիճակ՝ «դիսոցատիվ անզգայացում», որը նման է տրանս (ենթագիտակցական) վիճակի՝ ապահովելով ցավազրկում, սեդացիա և ամնեզիա[3]։ Կետամինով անզգայացման տարբերակիչ առանձնահատկություններն են հանդիսանում շնչառության և շնչուղիների ռեֆլեքսների պահպանումը, սրտի աշխատանքի խթանումը՝ զարկերակային ճնշման բարձրացմամբ և չափավոր բրոնխոդիլատացիան[3]։ Ցածր դոզաներով կետամինը կարող է հանդիսանալ ընտրության միջոց ցավազրկման և բուժման հանդեպ կայուն դեպրեսիայի վարման համար [4]։ Այնուամենայնիվ, կետամինի մեկ անգամյա օգտագործման դեպքում հակադեպրեսիվ ազդեցությունը նվազում է ժամանակի ընթացքում։ Երկարատև օգտագործման հետևանքները, մեծ մասամբ հայտնի չեն և հանդիսանում են հետագա ակտիվ հետազոտության ոլորտ[5][6][7]։

Կետամինը որպես թմրամիջոց օգտագործողների շրջանում ստացվել են տվյալներ լյարդի և միզուղիների տոքսիկ ախտահարման մասին՝ կետամինի բարձր դոզաներով օգտագործման հետևանքով[8]։ Կետամինը հանդիսանում է NMDA ընկալիչների պաշարիչ․ դրանով է բացատրվում կետամինիէֆեկտների մեծ մասը, բացառությամբ հակադեպրեսիվ ազդեցությունը, որի մեխանիզմը շատ հետազոտությունների և բանավեճերի առարկա է։

Կետամինը առաջին անգամ սինթեզվել է 1962 թվականին, հաստատվել է օգտագործման համար 1970թ․ ԱՄՆ-ում։ Կանոնավոր օգտագործվել է անասնաբուժության մեջ և լայնորեն օգտագործվել է վիրաբուժության ժամանակ անզգայացման նպատակով Վիետնամի պատերազմի ժամանակ[9]։ Կետամինը որպես թմրամիջոց տարածված է և՛ փոշու, և հեղուկի տեսքով, այն հայտնի է «հատուկ K» (Special K) անվամբ՝ իր հալյուցինոգեն և դիսոցիատիվ էֆեկտի շնորհիվ[10]։ Այլ հոգեմետ դեղորայքի հետ միասին ,գտնվում է առողջության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղերի ցանկում[11]։ Այն հասանելի է ջեներիկ դեղերի ցանկում[12]։

Բժշկական կիրառում խմբագրել

Անզգայացում խմբագրել

Կետամինը հանդիսանում է ընտրության պրեպարատ կարճատև միջամտությունների համար, երբ չի պահանջվում մկանային ռելաքսացիա[13]։ Կետամինի ազդեցությունը շնչառական և սիրտ-անոթային համակարգերի վրա տարբերվում է այլ անեսթետիկների ունեցած ազդեցությունից։ Այն ընկճում է շնչառությունը շատ ավելի քիչ, քան այլ հասանելի անեսթետիկները[14]։ Անեսթետիկ դոզաներով սիրտ-անոթային համակարգի վրա կետամինը ունի սովորաբար խթանող և ոչ թե ճնշող ազդեցություն[15]։ Շնչառական ուղիների պաշտպանական ռեֆլեսները պահպանվում են[16]։ Փսիխոմիմետիկ էֆեկտը (հոգեխթանիչ) սահմանափակում է կետամինի կիրառումը, սակայն լամոթրիջինը և նիմոդիպինը կարող են նվազեցնել այդ կողմնակի ազդեցությունը։ Բենզոդիազեպինների կամ պրոպոֆոլի համատեղ կիրառման դեպքում նույնպես կարելի է ազատվել հոգեխթանիչ անցանկալի ազդեցությունից[13][17]։

Կետամինը հաճախ կիրառվում է ծանր վնասվածքներով հիվանդների մոտ[18]։ Այն լայնորեն կիրառվում է անհետաձգելի վիրաբուժության մեջ պատերազմական գոտիներում, դաշտային պայմաններում՝ օրինակ Վիետնամի պատերազմի ընթացքում[19]։ 2011 թվականի կլինիկական ուղեցույցներում առաջարկվում է կետամինի օգտագործումը որպես սեդատիվ դեղորայք անհետաձգելի բժշկության մեջ, այդ թվում՝ հոգեծին ցավի բուժման մեջ։ Կետամինը հանդիսանում է ընտրության պրեպարատ վնասվածքային շոկով հիվանդերի համար, ովքեր ունեն հիպոտենզիայի ռիսկ[20]։ Ցածր զարկերակային ճնշումը վտանգավոր է գանգուղեղային ծանր վնասվածքով հիվանդների համար, այդ առումով կետամինը հանդիսանում է զարկերակային ճնշման իջեցմանը չնպաստող և նույնիսկ այն բարձրացնող պրեպարատ։ Ցածր զարկերակային ճնշումը վտանգավոր է ԳՈՒՎ -ով հիվանդների համար ,կետամինը ոչ թե իջեցնում, այլ ընդհակառակը բարձրացնում է զարկերակային ճնշումը, այն հանդիսանում է հաճախ որպես լավագույն ընտրության միջոց գանգուղեղային վնասվածքով հիվանդերի համար[21] ։

Կետամինը ընտրության տարբերակ է երեխաների համար ,որպես առանձին կիրառվող դեղորայք փոքր ծավալի միջամտությունների ժամանակ կամ որպես ինդուկցիոն ագենտ, որին հաջորդում մկանային ռելաքսանտի ներարկումը և շնչափողի ինտուբացիան [22]։ Հատկապես, կապույտ արատով և նյարդամկանային խանգարում ունեցող երեխաների շրջանում կետամինով անզգայացումը լավ տարբերակ է[17]։

Շնորհիվ կետամինի բրոնխալայնիչ էֆեկտի, կիրառում են կետամինը անզգայացման նպատակով շնչուղիների խանգարումով հիվանդերի շրջանում, օրինակ՝ բրոնխիալ ասթմա, ԹՔՕՀ, ներառելով բրոնխոսպազմը[22][17][23]։

Ցավ խմբագրել

Կետամինի ինֆուզիան օգտագործվում է սուր ցավի բուժման համար անհետաձգելի բժշկության բաժանմունքներում և նախավիրահատական շրջանում՝ նեյրոպաթիկ ցավ ունեցող անհատների շրջանում: Ցավազրկման դոզան ավելի ցածր է, քան անզգայացման համար կիրառվող դոզան, այն կոչվում է ենթաանզգայացնող դոզա։ Կետամինը համակցեկով մորֆինի հետ, կամ առանձին կիրառման ժամանակ նվազեցնում է մորֆինի օգտագործումը ցավի, հետվիրահատական սրտխառնոցի, փսխումի դեպքում։ Կետամինը շատ օգտակար է կիրառել վիրահատական միջամտությունների ժամանակ, երբ սպասվում է հետվիրահատական ուժեղ ցավեր և օփիոիդ -կայուն հիվանդների համար [24][25] ։

Կետամինը հատկապես օգտակար է նախահիվանդանոցային պայմաններում՝ շնորհիվ իր արդյունավետության և շնչառական դեպրեսիայի ցածր ռիսկի[26]։ Կետամինն օփիոիդների նման արդյունավետություն ունի անհետաձգելի բուժօգնության բաժանմունքում սուր ցավը կառավարելու և ընթացակարգային ցավը վերահսկելու համար: Այն կարող է նաև կանխել ափիոնային ազդեցությամբ առաջացած հիպերալգեզիան և անեսթետիկներով պայմնավորված դողը։

Խրոնիկ ցավի ժամանակ, կետամինը կիրառվում է որպես ներերակային ցավազրկող, հատկապես երբ ցավը նեյրոպաթիկ բնույթի է [2]։ Այն ունի հավելյալ առավելություն՝ հակազդելու ողնուղեղային զգայունացմանը կամ քրոնիկական ցավով առաջացած երևույթներին[27]։ Բազմաթիվ կլինիկական փորձարկումներում կետամինային ինֆուզիոնները կարճաժամկետ ցավազրկում են նեյրոպաթիկ ցավի ախտորոշման, ողնաշարի տրավմատիկ վնասվածքից հետո ցավի, ֆիբրոմիալգիայի և կոմպլեքս տեղային ցավային համախտանիշի (CRPS) ժամանակ Այնուամենայնիվ, քրոնիկ ցավի վերաբերյալ 2018-ի ուղեցույցները եզրակացրեցին, որ ընդհանուր առմամբ, կա միայն թույլ ապացույցներ ողնաշարի վնասվածքի ցավերի դեպքում կետամինի օգտագործման օգտին, CRPS-ի համար կետամինի օգտին չափավոր ապացույցներ և խառը նյարդոպաթիկ ցավերի դեպքում կետամինի թույլ կամ ոչ մի ապացույց: ֆիբրոմիալգիա և քաղցկեղի ցավ: Մասնավորապես, միայն CRPS-ի դեպքում կա միջնաժամկետ կամ երկարաժամկետ ցավազրկման ապացույց։

Դեպրեսիա խմբագրել

Կետամինը ուժեղ և արագ ազդող հակադեպրեսանտ է, թեև դրա ազդեցությունը անցողիկ է։ Ներերակային ներմուծումը կետամինի բուժման դիմացկուն դեպրեսիայի դեպքում կարող է հանգեցնել տրամադրության բարելավմանը 4 ժամվա ընթացքում՝ հասնելով առավելագույնին 24 ժամում[4][5]։ Ցույց է տրվել, որ ներերակային կետամինի մեկ դոզան հանգեցնում է 60%-ից ավելի արձագանքման արագության՝ դոզան ընդունելուց 4,5 ժամ հետո (24 ժամ հետո կայուն էֆեկտով) և 40%-ից ավելի՝ 7 օր հետո: [28]Թեև կան միայն մի քանի փորձնական ուսումնասիրություններ, որոնք ուսումնասիրում են օպտիմալ դոզան, հետագա հետազոտությունները ցույց են տվել, որ 40 րոպեի ընթացքում ներարկվող 0,5 մգ/կգ դոզան տալիս է օպտիմալ արդյունք:.[29] Կետամինի հակադեպրեսանտ ազդեցությունը նվազում է 7 օրվա ընթացքում, և մարդկանց մեծամասնությունը 10 օրվա ընթացքում ռեցիդիվ է ունենում, թեև զգալի փոքրամասնության դեպքում բարելավումը կարող է տևել 30 օր և ավելի:[5][6][28][30] Կետամինային բուժման հիմնական մարտահրավերներից մեկը կարող է լինել բուժման կուրսն ավարտելուց հետո հակադեպրեսանտ ազդեցությունների տևողությունը: Հնարավոր տարբերակ կարող է լինել պահպանման թերապիան կետամինով, որը սովորաբար իրականացվում է շաբաթական երկու անգամից երկու շաբաթը մեկ անգամ: Կետամինը կարող է նվազեցնել ինքնասպանության մտքերը ներարկումից հետո մինչև երեք օր:

.[6]

Կետամինի էնանտիոմերը Ndash esketamine-ը կոմերցիոնորեն վաճառվում է որպես Spravato :Ndash-ը հաստատվել է որպես հակադեպրեսանտ Դեղամիջոցների Եվրոպական Գործակալության կողմից 2019 թվականին: Esketamine-ը հաստատվել է որպես քթի սփրեյ բուժման դիմացկուն դեպրեսիայի համար Միացյալ Նահանգներում և այլուր 2019 թվականին (տես Էսկետամին և դեպրեսիա): Տրամադրության և անհանգստության բուժման կանադական ցանցը (CANMAT) խորհուրդ է տալիս էսկետամինը որպես դեպրեսիայի երրորդ գծի բուժում:[31]

Կետամինը կարող է մասնակիորեն բարելավել դեպրեսիվ ախտանիշները երկբևեռ դեպրեսիա ունեցող մարդկանց մոտ, բուժումից 24 ժամ հետո, բայց ոչ 3 կամ ավելի օր: Հնարավոր է, որ 1000-ից երկբևեռ դեպրեսիա ունեցող ևս 10 մարդ կարող է զգալ կարճատև բարելավում, բայց ոչ ախտանիշների դադարեցում բուժումից մեկ օր հետո: Այս գնահատականները հիմնված են սահմանափակ առկա հետազոտության վրա.[32]

2022 թվականի փետրվարին ԱՄՆ-ի Սննդամթերքի և դեղերի վարչությունը զգուշացում է ուղարկել առողջապահության մասնագետներին՝ կապված դեպրեսիան բուժելու համար նախատեսված կետամին պարունակող բարդ քթի սփրեյների վերաբերյալ սակայն, FDA-ն չի գնահատել դրանց անվտանգությունը, արդյունավետությունը կամ որակը մինչև շուկայավարումը:"[33]

Ցնցումներ խմբագրել

Կետամինը օգտագործվում է էպիլեպտիկ ստատուսի բուժման համար, որը չի արձագանքում ստանդարտ բուժմանը, բայց միայն դեպքերի ուսումնասիրությունները և ոչ մի պատահական վերահսկվող փորձարկումներ չեն հաստատում դրա օգտագործումը[34][35]։

Հակացուցումներ խմբագրել

Կետամինի հիմնական հակացուցումներն են.

  • Սիրտ-նոթային ծանր հիվանդություններ, ինչպիսիք են անկայուն ստենոկարդիան կամ վատ վերահսկվող գերճնշումը
  • Ներգանգային կամ ներակնային ճնշման բարձրացում: Այս երկու հակացուցումները հակասական են
  • Վատ վերահսկվող փսիխոզ
  • Լյարդային ծանր հիվանդություն, ինչպիսին է ցիռոզը
  • Հղիություն
  • Ակտիվ նյութերի օգտագործման խանգարում (կետամինի մշտական ներարկումների համար)
  • Տարիքը 3 ամսականից պակաս [36]

Կողմնակի էֆեկտներ խմբագրել

Անզգայացնող դեղաչափերի դեպքում մեծահասակների 10-20%-ը (երեխաների 1-2%-ը)[36] ունենում են անբարենպաստ փսիխիկ ռեակցիաներ, որոնք տեղի են ունենում անզգայացումից դուրս գալու ժամանակ՝ սկսած երազներից և դիսֆորիայից մինչև հալյուցինացիաներ և առաջացող զառանցանք [37]: Հոգեթոմիմետիկ ազդեցությունները նվազում են՝ ավելացնելով լամոտրիջին[38] և նիմոդիպին[39] և կարող են հակազդել բենզոդիազեպինով կամ պրոպոֆոլով նախնական բուժման միջոցով:[37][17] Կետամինային անզգայացումը սովորաբար առաջացնում է տոնիկ-կլոնիկ շարժումներ (մարդկանց 10%-ից ավելի) և հազվադեպ՝ հիպերտոնիա [40][37]: Հիվանդների 5-15%-ի մոտ կարող է ակնկալվել փսխում; Պրոպոֆոլով նախնական բուժումը նույնպես մեղմացնում է այն:[36][37] Լարինգոսպազմը հազվադեպ է լինում կետամինի դեպքում: Կետամինը, ընդհանուր առմամբ, խթանում է շնչառությունը; Այնուամենայնիվ, բարձր դոզայի արագ ներերակային ներարկման առաջին 2-3 րոպեների ընթացքում այն կարող է առաջացնել շնչառության անցողիկ դեպրեսիա։Ցածր ենթանզգայացնող չափաբաժինների դեպքում աչքի են ընկնում փսիխիկ կողմնակի ազդեցությունները: Մարդկանց մեծամասնությունը զգում է տարօրինակ, տարածվածություն, թուլություն կամ լողալու զգացում, կամ ունեն տեսողական աղավաղումներ կամ թմրություն: Նաև շատ հաճախ (20–50%) են դժվարանում խոսելը, շփոթությունը, էյֆորիան, քնկոտությունը և կենտրոնանալու դժվարությունը: Փսիխոզի ախտանիշները, ինչպիսիք են՝ փոս մտնելը, անհետանալը, հալվելու զգացումը, գույների զգալը և հալյուցինացիաները նկարագրվում են մարդկանց 6-10%-ի կողմից: Գլխապտույտ, մշուշոտ տեսողություն, չոր բերան, հիպերտոնիա, սրտխառնոց, մարմնի ջերմաստիճանի բարձրացում կամ նվազում կամ կարմրության զգացում սովորական (>10%) ոչ հոգեբուժական կողմնակի ազդեցություններն են: Այս բոլոր անբարենպաստ ազդեցություններն առավել արտահայտված են ներարկման ավարտին, կտրուկ նվազում են 40 րոպե անց և ամբողջովին անհետանում են ներարկումից հետո 4 ժամվա ընթացքում ։

.[37]

Urinary and liver toxicity խմբագրել

Միզուղիների տոքսիկ ախտահարումը հիմնականում առաջանում է այն մարդկանց մոտ, ովքեր կանոնավոր կերպով օգտագործում են մեծ քանակությամբ կետամին, հաճախ օգտագործողների 20-30%-ի մոտ միզապարկի գանգատներ կան: Այն ներառում է մի շարք խանգարումներ՝ ցիստիտից մինչև հիդրոնեֆրոզ , երիկամային անբավարարություն: Կետամինով առաջացած ցիստիտի բնորոշ ախտանշաններն են՝ հաճախակի միզելը, դիզուրիան և միզարձակումը, որոնք երբեմն ուղեկցվում են միզելու ժամանակ ցավով և մեզի մեջ արյունով: Միզապարկի պատին հասցված վնասը նմանություն ունի ինչպես ինտերստիցիալ, այնպես էլ էոզինոֆիլ ցիստիտի հետ: Պատը հաստացել է, և միզապարկի ֆունկցիոնալ հզորությունը կազմում է մինչև 10-150 մլ:.[38]

Կետամինով առաջացած ցիստիտի կառավարումը ներառում է կետամինի դադարեցումը որպես առաջին քայլ: Դրան հաջորդում ՈՍՀԴ-ները և հակախոլիներգիկները, իսկ եթե արդյունքը անբավարար է, տրամադոլը: Երկրորդ շարքի բուժումներն են էպիթելի պաշտպանիչ միջոցները, ինչպիսիք են բանավոր պենտոզան պոլիսուլֆատը կամ հիալուրոնաթթվի ներերակային (ներմիզապարկի) ներարկումը: Օգտակար է նաև ներերակային բոտուլինի տոքսինը։.[38]

Կետամինի լյարդի թունավորությունը ներառում է ավելի մեծ չափաբաժիններ և կրկնակի ընդունում: Խրոնիկական բարձր չափաբաժիններով կետամինի օգտագործողների խմբում լյարդի վնասվածքի հաճախականությունը հաղորդվել է մոտ 10%: Կան դեպքեր լյարդի ֆերմենտների ավելացման մասին, որոնք ներառում են քրոնիկական ցավի բուժում:[38]

Dependence and tolerance խմբագրել

Չնայած կետամինից կախվածության հաճախականությունը անհայտ է, որոշ մարդիկ, ովքեր կանոնավոր կերպով օգտագործում են կետամին, զարգացնում են կետամինային կախվածություն: Կենդանիների վրա կատարված փորձերը նույնպես հաստատում են չարաշահման վտանգը[10]: Բացի այդ, ինֆլյացիայից հետո ազդեցությունների արագ սկիզբը կարող է մեծացնել պոտենցիալ օգտագործումը որպես ռեկրեացիոն դեղամիջոց: Կետամինի նկատմամբ կայունությունը արագորեն զարգանում է, նույնիսկ կրկնակի բժշկական օգտագործման դեպքում, ինչը դրդում է ավելի մեծ չափաբաժինների օգտագործմանը: Որոշ ամենօրյա օգտատերեր զեկուցել են դուրսբերման ախտանիշներ, հիմնականում անհանգստություն, ցնցում, քրտնարտադրություն և սրտխփոց՝ դադարեցնելու փորձերից հետո[10]: Կետամինի հաճախակի հանգստի օգտագործողների մոտ նկատվել են ճանաչողական դեֆիցիտներ, ինչպես նաև դիսոցիացիայի և զառանցանքի ախտանիշների ավելացում:.[39]

Interactions խմբագրել

Կետամինը ուժեղացնում է պրոպոֆոլի և միդազոլամի հանգստացնող ազդեցությունը: Նալտրեքսոնը ուժեղացնում է կետամինի ցածր չափաբաժինների հոգեմոմիմետիկ ազդեցությունը, մինչդեռ լամոտրիգինը և նիմոդիպինը նվազեցնում են դրանք: Կլոնիդինը նվազեցնում է թքի արտազատումը, սրտի հաճախությունը և արյան ճնշումը կետամինային անզգայացման ժամանակ և նվազեցնում մղձավանջների հաճախականությունը:

Կլինիկական դիտարկումները ցույց են տալիս, որ բենզոդիազեպինները կարող են նվազեցնել կետամինի հակադեպրեսանտ ազդեցությունը: Ըստ երևույթին, սովորական հակադեպրեսանտների մեծ մասը կարելի է ապահով կերպով համատեղել կետամինի հետ։

Pharmacology խմբագրել

Pharmacodynamics խմբագրել

Mechanism of action խմբագրել

NMDA ընկալիչի ծակոտիների արգելափակումը պատասխանատու է կետամինի անզգայացնող, անալգետիկ և հոգեմոմիմետիկ ազդեցությունների համար [40][41]: NMDA ընկալիչների արգելակումը հանգեցնում է ցավազրկման՝ կանխելով հետին եղջյուրի նեյրոնների կենտրոնական զգայունացումը; այլ կերպ ասած, կետամինի գործողությունները խանգարում են ցավի փոխանցմանը ողնուղեղում [40] ։

Կետամինի ազդեցության մեխանիզմը դեպրեսիայի լիարժեք բուժման հասկանալի չէ և հանդիսանում է ակտիվ հետազոտման օղակ ։Հնարավոր մեխանիզմները ներառում է ուղղակի ազդեցությունը NMDAռեցեպտորների վրա , հաջորդող ազդեցությունը կարգավորիչների վրա ինչպիսին է ուղեղի նեյրոտրոֆիկ ֆակտորը և mTOR և կետամինի մետաբոլիտ հիդրոխինորկետամինը.[41] Անհասկանալի է ,պատասխանատու է այս գործողության համար բացառապես NMDA ռեցեպտորները թե անհրաժեշտ է փոխազդեցությունը այլ ռեցեպտորների հետ։ Նաև պարզ չէ ,արդյոք բավարար է մեկ կետամինի օգտագործումը հակադեպրեսիվ ազդեցության համար թե կարևոր է նաև մետաբոլիտները։ [42][43][44] Ամեն դեպքում , բացահայտվել է որ գլխուղեղում NMDA ընկալիչների սուր արգելափակումը հանդիսանում է արդյունք α-ամինո-3-հիդրօքսի-5-մեթիլ-4-իզոքսազոլեպրոպիոնաթթվի ընկալիչների ակտիվացման (AMPA ընկալիչների) , որոնք իրենց հերթին մոդուլավորում են մի շարք ազդանշանային ուղիներ՝ ազդելու լիմբիկ համակարգում նեյրոհաղորդման վրա և միջնորդելով NMDA ընկալիչների անտագոնիստների հակադեպրեսանտ ազդեցությունը ինչպես Կետամինը [28][43] ։ AMPA ընկալիչների այս ակտիվացման նման գործողությունները ներառում են ուղեղից ստացված նեյրոտրոֆիկ գործոնի (BDNF) վերակարգավորումը և նրա ազդանշանային ընկալիչի տրոպոմիոզին ընկալիչի կինազա B (TrkB) ակտիվացումը, կաթնասունների թիրախի ակտիվացումը ռապամիցինի (mTOR) ուղու վրա,գլիկոգեն սինթեզ կինազ 3-ի (GSK-3) ապաակտիվացում և էուկարիոտիկ երկարացման գործոն 2 (eEF2) կինազայի ֆոսֆորիլացման արգելակում[28][43][45][46] ։Բացի NMDA ընկալիչի շրջափակումից , Կետամինի ակտիվ մետաբոլիտը ՛հիդրոխինորկետամինը , որը էականորեն չի փոխազդում NMDA ընկալիչի հետ, բայց, այնուամենայնիվ, անուղղակիորեն ակտիվացնում է AMPA ընկալիչները, կարող է նաև կամ այլընտրանքային կերպով ներգրավված լինել կետամինի արագ սկսվող հակադեպրեսանտ ազդեցության մեջ[43][44] ։ Վերջին հետազոտությունները պարզել են, որ կողային հաբենուլայի սուր արգելակումը, որը ուղեղի մի հատվածն է լիմբիկ համակարգում, որը կոչվում է "anti-reward center" (նախագծելով և արգելակելով մեզոլիմբիկ rewardուղին և մոդուլացնելով լիմբիկ այլ տարածքները), կարող է ներգրավված լինել կետամինի հակադեպրեսանտ ազդեցության մեջ:

Կետամինը երկու էնանտիոմերի՝ էսկետամինի և արկետամինի հավասար քանակությամբ խառնուրդ է:Էսկետամինը ավելի ուժեղ NMDA ընկալիչների ծակոտիների արգելափակում է և տարանջատող հալյուցինոգեն, քան արկետամինը ։Այն վարկածի պատճառով, որ NMDA ընկալիչների անտագոնիզմը ընկած է կետամինի հակադեպրեսանտ ազդեցության հիմքում, էսկետամինը մշակվել է որպես հակադեպրեսանտ: .[47] Այնուամենայնիվ, բազմաթիվ այլ NMDA ընկալիչների հակառակորդներ, ներառյալ մեմանտինը, լանիսմինը, ռիսլենեմդազը, ռապաստինելը և 4-քլորոքինուրենինը, մինչ այժմ չեն կարողացել բավարար արդյունավետություն ցուցաբերել դեպրեսիայի համար[48] ։ Ավելին, կենդանիների հետազոտությունները ցույց են տալիս, որ արկետամինը, էնանտիոմերը, որն ունի ավելի թույլ NMDA ընկալիչների անտագոնիզմ, ինչպես նաև (2R,6R)-հիդրօքսինորկետամինը, մետաբոլիտը, որն ունի աննշան հարաբերակցություն NMDA ընկալիչի նկատմամբ, բայց հզոր ալֆա-7 նիկոտինային ընկալիչների հակադեպրեսորային անտագոնիստ: գործողություն. Այժմ պնդում են, որ NMDA ընկալիչների անտագոնիզմը կարող է հիմնականում պատասխանատու չլինել կետամինի հակադեպրեսանտ ազդեցության համար[47][49][48] ։

Molecular targets խմբագրել

Ketamine and biological targets (with Ki below 100 μM)
Site Value (μM) Type Action Species Ref
Կաղապար:Abbrlink 0.25–0.66 Ki Antagonist Human [50][51]
Կաղապար:Abbrlink 42 Ki Antagonist Human [52]
Կաղապար:Abbrlink 12.1 Ki Antagonist Human [53]
Կաղապար:Abbrlink 28
25 		Ki
Ki 		Antagonist
Agonist		 Human [52]
[54]
σ2 26 Ki ND Rat [55]
D2 0.5
>10		 Ki
Ki		 Agonist
ND		 Human [56]
[51][57][58]
M1 45 Ki ND Human [59]
Կաղապար:Abbrlink 92 IC50 Antagonist Human [60]
Կաղապար:Abbrlink 29 IC50 Antagonist Human [60]
α3β2 50 IC50 Antagonist Human [60]
α3β4 9.5 IC50 Antagonist Human [60]
α4β2 72 IC50 Antagonist Human [60]
α4β4 18 IC50 Antagonist Human [60]
α7 3.1 IC50 Antagonist Rat [61]
Կաղապար:Abbrlink 0.34 Ki ND Human [62]
Կաղապար:Abbrlink 82–291 IC50 Inhibitor Human [63][64]
Կաղապար:Abbrlink 63 Ki Inhibitor Rat [63]
Կաղապար:Abbrlink 8–16 EC50 Inhibitor Mouse [65]
TRPV1 1-100 Ki Agonist Rat [66]
The smaller the value, the stronger the interaction with the site.

Կետամինը գործում է ,որպես անցուղիների արգելակող NMDA ընկալիչների , իոնոտրոպ գլուտամատային ընկալիչի [67] ։ S(+) և R(–) Կետամինի ստերեոիզոմերները կապվում են NMDA ռեցեպտորների դիզոցիպլինին,տարբեր կապերով , առաջինը ցույց է տալիս մոտավորապես 3-ից 4 անգամ ավելի մեծ մերձեցում ընկալիչի նկատմամբ, քան երկրորդը ։Որպես արդյունք S իզոմերը ավելի ուժեղ անզգայացնող է , քան R -ը [68] ․

Կետամինը կարող է փոխազդել և արգելակել NMDAR ռեցեպտորի այլ ալլոստերիկ տեղամասին [69] ․

Մի քանի բացառություններով, կետամինի գործողությունները այլ ընկալիչների մոտ շատ ավելի թույլ են, քան NMDA ընկալիչների նկատմամբ կետամինի անտագոնիզմը (տես ակտիվության աղյուսակը դեպի աջ)[70] ․

Չնայած կետամինը մոնոամին փոխադրողների շատ թույլ լիգանդ է (Ki > 60 μM), ենթադրվում է, որ այն կարող է փոխազդել մոնոամին փոխադրողների ալոստերիկ տեղամասերի հետ՝ առաջացնելով մոնոամինի վերաբաշխման արգելակում ․

Whether ketamine is an agonist of D2 receptors is controversial. Early research by the Philip Seeman group found ketamine to be a D2 partial agonist with the potency similar to that of its NMDA receptor antagonism.[56][71][72] However, later studies by different researchers found the affinity of ketamine of >10 μM for the regular human and rat D2 receptors,[51][57][58] Moreover, whereas D2 receptor agonists such as bromocriptine are able to rapidly and powerfully suppress prolactin secretion,[73] subanesthetic doses of ketamine have not been found to do this in humans and in fact, have been found to dose-dependently increase prolactin levels.[74][75] Imaging studies have shown mixed results on inhibition of striatal [11C] raclopride binding by ketamine in humans, with some studies finding a significant decrease and others finding no such effect.[76] However, changes in [11C] raclopride binding may be due to changes in dopamine concentrations induced by ketamine rather than binding of ketamine to the D2 receptor.[76]

Relationships between levels and effects խմբագրել

Dissociation and psychotomimetic effects are reported in people treated with ketamine at plasma concentrations of approximately 100 to 250 ng/mL (0.42–1.1 μM).[42] The typical intravenous antidepressant dosage of ketamine used to treat depression is low and results in maximal plasma concentrations of 70 to 200 ng/mL (0.29–0.84 μM).[77] At similar plasma concentrations (70 to 160 ng/mL; 0.29–0.67 μM) it also shows analgesic effects.[77] In 1–5 minutes after inducing anesthesia by a rapid intravenous injection of ketamine, its plasma concentration reaches as high as 60–110 μM.[78][79] When the anesthesia was maintained using nitrous oxide together with continuous injection of ketamine, the ketamine concentration stabilized at approximately 9.3 μM.[78] In an experiment with purely ketamine anesthesia, people began to awaken once the plasma level of ketamine decreased to about 2,600 ng/mL (11 μM) and became oriented in place and time when the level was down to 1,000 ng/mL (4 μM).[80] In a single-case study, the concentration of ketamine in cerebrospinal fluid, a proxy for the brain concentration, during anesthesia varied between 2.8 and 6.5 μM and was approximately 40% lower than in plasma.[81]

Pharmacokinetics խմբագրել

Ketamine can be absorbed by many different routes due to both its water and lipid solubility. Intravenous ketamine bioavailability is 100% by definition, intramuscular injection bioavailability is slightly lower at 93%,[82] and epidural bioavailability is 77%.[83] Subcutaneous bioavailability has never been measured, but is presumed to be high.[84] Among the less invasive routes, the intranasal route has the highest bioavailability (45–50%)[82][36] and oral – the lowest (16–20%).[82][36] Sublingual and rectal bioavailabilities are intermediate at approximately 25–50%.[82][47][36]

After absorption ketamine is rapidly distributed into the brain and other tissues.[85] The plasma protein binding of ketamine is variable at 23 to 47%.[86]

 
Major routes of ketamine metabolism.[42]

In the body ketamine undergoes extensive metabolism. It is biotransformed by CYP3A4 and CYP2B6 isoenzymes into norketamine, which, in turn, is converted by CYP2A6 and CYP2B6 into hydroxynorketamine and dehydronorketamine.[42] Low oral bioavailability of ketamine is due to the first-pass effect and, possibly, ketamine intestinal metabolism by CYP3A4.[87] As a result, norketamine plasma levels are several-fold higher than ketamine following oral administration, and norketamine may play a role in anesthetic and analgesic action of oral ketamine.[82][87] This also explains why oral ketamine levels are independent of CYP2B6 activity, unlike subcutaneous ketamine levels.[87][88]

After an intravenous injection of tritium-labelled ketamine, 91% of the radioactivity is recovered from urine and 3% from the feces.[89] The medication is excreted mostly in the form of metabolites, with only 2% remaining unchanged. Conjugated hydroxylated derivatives of ketamine (80%) followed by dehydronorketamine (16%) are the most prevalent metabolites detected in urine.[9]

Chemistry խմբագրել

Synthesis խմբագրել

2-chlorobenzonitrile is reacted with the Grignard reagent cyclopentylmagnesium bromide to give (2-chlorophenyl)(cyclopentyl)methanone. This is then brominated using bromine to form the corresponding bromoketone, which is then reacted with methylamine in an aqueous solution to form the methylimino derivative, 1-(2-Chloro-N-methylbenzimidoyl)cyclopentanol, with hydrolysis of the tertiary bromine atom. This final intermediate is then heated in decalin or another suitable high-boiling solvent, upon which an Alpha-ketol rearrangement occurs resulting in a ring-expansion, and the formation of racemic ketamine.

 
Preparation of Ketamine.[90]

Structure խմբագրել

In chemical structure, ketamine is an arylcyclohexylamine derivative. Ketamine is a chiral compound. The more active enantiomer, esketamine (S-ketamine), is also available for medical use under the brand name Ketanest S,[91] while the less active enantiomer, arketamine (R-ketamine), has never been marketed as an enantiopure drug for clinical use. While S-ketamine is more effective as an analgesic and anesthetic through NMDA receptor antagonism, R-ketamine produces longer-lasting effects as an antidepressant.

The optical rotation of a given enantiomer of ketamine can vary between its salts and free base form. The free base form of (S)‑ketamine exhibits dextrorotation and is therefore labelled (S)‑(+)‑ketamine. However, its hydrochloride salt shows levorotation and is thus labelled (S)‑(−)‑ketamine hydrochloride.[92]

Detection խմբագրել

Ketamine may be quantitated in blood or plasma to confirm a diagnosis of poisoning in hospitalized people, provide evidence in an impaired driving arrest, or to assist in a medicolegal death investigation. Blood or plasma ketamine concentrations are usually in a range of 0.5–5.0 mg/L in persons receiving the drug therapeutically (during general anesthesia), 1–2 mg/L in those arrested for impaired driving and 3–20 mg/L in victims of acute fatal overdosage. Urine is often the preferred specimen for routine drug use monitoring purposes. The presence of norketamine, a pharmacologically active metabolite, is useful for confirmation of ketamine ingestion.[93][94][95]

History խմբագրել

Ketamine was first synthesized in 1962 by Calvin L. Stevens, a professor of chemistry at Wayne State University and a Parke-Davis consultant. It was known by the developmental code name CI-581. After promising preclinical research in animals, ketamine was tested in human prisoners in 1964.[9] These investigations demonstrated ketamine's short duration of action and reduced behavioral toxicity made it a favorable choice over phencyclidine (PCP) as an anesthetic.[96] The researchers wanted to call the state of ketamine anesthesia "dreaming", but Parke-Davis did not approve of the name. Hearing about this problem and about the "disconnected" appearance of treated people, Mrs. Edward F. Domino,[97] the wife of one of the pharmacologists working on ketamine, suggested "dissociative anesthesia".[9] Following FDA approval in 1970, ketamine anesthesia was first given to American soldiers during the Vietnam War.[98]

The discovery of antidepressive action of ketamine in 2000 [99] has been described as the single most important advance in the treatment of depression in more than 50 years.[30][47] It has sparked interest in NMDA receptor antagonists for depression,[100] and has shifted the direction of antidepressant research and development.[101]

Society and culture խմբագրել

Հիմնական հոդված՝ Ketamine in society and culture

Legal status խմբագրել

While ketamine is marketed legally in many countries worldwide,[102] it is also a controlled substance in many countries.[82]

Recreational use խմբագրել

Հիմնական հոդված՝ Ketamine in society and culture § Recreational use

At sub-anesthetic doses ketamine produces a dissociative state, characterised by a sense of detachment from one's physical body and the external world that is known as depersonalization and derealization.[110] At sufficiently high doses, users may experience what is called the "K-hole", a state of dissociation with visual and auditory hallucination.[111] John C. Lilly, Marcia Moore, D. M. Turner, and David Woodard (amongst others) have written extensively about their own entheogenic and psychonautic experiences with ketamine.[112] Turner died prematurely due to drowning during presumed unsupervised ketamine use.[113] In 2006 the Russian edition of Adam Parfrey's Apocalypse Culture II was banned and destroyed by authorities owing to its inclusion of an essay by Woodard about the entheogenic use of, and psychonautic experiences with, ketamine.[114]:288–295 Recreational ketamine use has been implicated in deaths globally, with more than 90 deaths in England and Wales in the years of 2005–2013.[115] They include accidental poisonings, drownings, traffic accidents, and suicides.[115] The majority of deaths were among young people.[116] Because of its ability to cause confusion and amnesia, ketamine has been used for date rape.[117][98]

Research խմբագրել

Ketamine is under investigation for its potential in treating treatment-resistant depression.[118][119][120] Ketamine is a known psychoplastogen, which refers to a compound capable of promoting rapid and sustained neuroplasticity.[121]

A phase 2 clinical study showed that ketamine can safely and effectively reduce levodopa-induced dyskinesia in patients with Parkinson’s disease.[122] A phase II clinical trial is underway to test the use of ketamine as an antidepressant for patients with Parkinson’s disease.[123][124]

Veterinary medicine խմբագրել

In veterinary anaesthesia, ketamine is often used for its anaesthetic and analgesic effects on cats,[125] dogs,[126] rabbits, rats, and other small animals.[127][128] It is frequently used in induction and anaesthetic maintenance in horses. It is an important part of the "rodent cocktail", a mixture of drugs used for anaesthetising rodents.[129] Veterinarians often use ketamine with sedative drugs to produce balanced anaesthesia and analgesia, and as a constant-rate infusion to help prevent pain wind-up. Ketamine is also used to manage pain among large animals. It is the primary intravenous anaesthetic agent used in equine surgery, often in conjunction with detomidine and thiopental, or sometimes guaifenesin.[130]

Ketamine appears not to produce sedation or anaesthesia in snails. Instead, it appears to have an excitatory effect.[131]

References խմբագրել

  1. ↑ Peltoniemi MA, Hagelberg NM, Olkkola KT, Saari TI (September 2016). «Ketamine: A Review of Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Anesthesia and Pain Therapy». Clinical Pharmacokinetics. 55 (9): 1059–77. doi:10.1007/s40262-016-0383-6. PMID 27028535. S2CID 5078489.
  2. ↑ 2,0 2,1 Cohen SP, Bhatia A, Buvanendran A, Schwenk ES, Wasan AD, Hurley RW, և այլք: (July 2018). «Consensus Guidelines on the Use of Intravenous Ketamine Infusions for Chronic Pain From the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, the American Academy of Pain Medicine, and the American Society of Anesthesiologists». Reg Anesth Pain Med. 43 (5): 521–546. doi:10.1097/AAP.0000000000000808. PMC 6023575. PMID 29870458.
  3. ↑ 3,0 3,1 Green SM, Roback MG, Kennedy RM, Krauss B (May 2011). «Clinical practice guideline for emergency department ketamine dissociative sedation: 2011 update». Annals of Emergency Medicine. 57 (5): 449–61. doi:10.1016/j.annemergmed.2010.11.030. PMID 21256625.
  4. ↑ 4,0 4,1 Zhang K, Hashimoto K (January 2019). «An update on ketamine and its two enantiomers as rapid-acting antidepressants». Expert Review of Neurotherapeutics. 19 (1): 83–92. doi:10.1080/14737175.2019.1554434. PMID 30513009. S2CID 54628949.
  5. ↑ 5,0 5,1 5,2 Marcantoni WS, Akoumba BS, Wassef M, Mayrand J, Lai H, Richard-Devantoy S, Beauchamp S (December 2020). «A systematic review and meta-analysis of the efficacy of intravenous ketamine infusion for treatment resistant depression: January 2009 - January 2019». J Affect Disord. 277: 831–841. doi:10.1016/j.jad.2020.09.007. PMID 33065824. S2CID 223557698.
  6. ↑ 6,0 6,1 6,2 Swainson J, McGirr A, Blier P, և այլք: (November 2020). «The Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) Task Force Recommendations for the Use of Racemic Ketamine in Adults with Major Depressive Disorder: Recommandations Du Groupe De Travail Du Réseau Canadien Pour Les Traitements De L'humeur Et De L'anxiété (Canmat) Concernant L'utilisation De La Kétamine Racémique Chez Les Adultes Souffrant De Trouble Dépressif Majeur». Can J Psychiatry. 66 (2): 113–125. doi:10.1177/0706743720970860. PMC 7918868. PMID 33174760.
  7. ↑ Bobo WV, Riva-Posse P, Goes FS, Parikh SV (April 2020). «Next-Step Treatment Considerations for Patients With Treatment-Resistant Depression That Responds to Low-Dose Intravenous Ketamine». Focus (Am Psychiatr Publ). 18 (2): 181–192. doi:10.1176/appi.focus.20190048. PMC 7587874. PMID 33162856.
  8. ↑ Orhurhu VJ, Vashisht R, Claus LE, Cohen SP (April 2022). «Ketamine toxicity». StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID 31082131. Վերցված է 18 August 2022-ին.
  9. ↑ 9,0 9,1 9,2 9,3 Domino EF (September 2010). «Taming the ketamine tiger. 1965». Anesthesiology. 113 (3): 678–84. doi:10.1097/ALN.0b013e3181ed09a2. PMID 20693870.
  10. ↑ Morgan CJ, Curran HV (January 2012). «Ketamine use: a review». Addiction. 107 (1): 27–38. doi:10.1111/j.1360-0443.2011.03576.x. PMID 21777321. S2CID 11064759.
  11. ↑ World Health Organization (2021). World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021). Geneva: World Health Organization. hdl:10665/345533. WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.
  12. ↑ «Ketamine Injection». Drugs.com. Արխիվացված օրիգինալից 10 December 2014-ին. Վերցված է 1 December 2014-ին.
  13. ↑ 13,0 13,1 Rosenbaum SB, Gupta V, Palacios JL (2020). «Ketamine». StatPearls. StatPearls Publishing. PMID 29262083. Վերցված է 2020-03-05-ին.
  14. ↑ Heshmati F, Zeinali MB, Noroozinia H, Abbacivash R, Mahoori A (December 2003). «Use of ketamine in severe status asthmaticus in intensive care unit». Iranian Journal of Allergy, Asthma, and Immunology. 2 (4): 175–80. PMID 17301376. Արխիվացված օրիգինալից 6 October 2014-ին.
  15. ↑ Adams HA (December 1997). «[S-(+)-ketamine. Circulatory interactions during total intravenous anesthesia and analgesia-sedation]» [S-(+)-ketamine. Circulatory interactions during total intravenous anesthesia and analgesia-sedation]. Der Anaesthesist (գերմաներեն). 46 (12): 1081–7. doi:10.1007/s001010050510. PMID 9451493.
  16. ↑ Wong JJ, Lee JH, Turner DA, Rehder KJ (August 2014). «A review of the use of adjunctive therapies in severe acute asthma exacerbation in critically ill children». Expert Review of Respiratory Medicine. 8 (4): 423–41. doi:10.1586/17476348.2014.915752. PMID 24993063. S2CID 31435021.
  17. ↑ 17,0 17,1 17,2 Barrett W, Buxhoeveden M, Dhillon S (October 2020). «Ketamine: a versatile tool for anesthesia and analgesia». Current Opinion in Anesthesiology. 33 (5): 633–638. doi:10.1097/ACO.0000000000000916. PMID 32826629. S2CID 221236545.
  18. ↑ Cohen L, Athaide V, Wickham ME, Doyle-Waters MM, Rose NG, Hohl CM (January 2015). «The effect of ketamine on intracranial and cerebral perfusion pressure and health outcomes: a systematic review». Annals of Emergency Medicine. 65 (1): 43–51.e2. doi:10.1016/j.annemergmed.2014.06.018. PMID 25064742.
  19. ↑ Mion G (September 2017). «History of anaesthesia: The ketamine story - past, present and future». Eur J Anaesthesiol. 34 (9): 571–575. doi:10.1097/EJA.0000000000000638. PMID 28731926. S2CID 27536846.
  20. ↑ Nickson C (7 August 2013). «Intubation, Hypotension and Shock». Life in the Fastlane (blog). Critical Care Compendium. Արխիվացված է օրիգինալից 9 February 2014-ին. Վերցված է 10 April 2014-ին.Կաղապար:Unreliable medical source
  21. ↑ Wong DH, Jenkins LC (May 1975). «The cardiovascular effects of ketamine in hypotensive states». Canadian Anaesthetists' Society Journal. 22 (3): 339–48. doi:10.1007/BF03004843. PMID 1139377.
  22. ↑ 22,0 22,1 Kurdi MS, Theerth KA, Deva RS (September 2014). «Ketamine: Current applications in anesthesia, pain, and critical care». Anesthesia: Essays and Researches. 8 (3): 283–90. doi:10.4103/0259-1162.143110. PMC 4258981. PMID 25886322.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ չպիտակված ազատ DOI (link)
  23. ↑ Goyal S, Agrawal A (May 2013). «Ketamine in status asthmaticus: A review». Indian Journal of Critical Care Medicine. 17 (3): 154–61. doi:10.4103/0972-5229.117048. PMC 3777369. PMID 24082612.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ չպիտակված ազատ DOI (link)
  24. ↑ Schwenk ES, Viscusi ER, Buvanendran A, Hurley RW, Wasan AD, Narouze S, Bhatia A, Davis FN, Hooten WM, Cohen SP (July 2018). «Consensus Guidelines on the Use of Intravenous Ketamine Infusions for Acute Pain Management From the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, the American Academy of Pain Medicine, and the American Society of Anesthesiologists». Reg Anesth Pain Med. 43 (5): 456–466. doi:10.1097/AAP.0000000000000806. PMC 6023582. PMID 29870457.
  25. ↑ Sin B, Ternas T, Motov SM (March 2015). «The use of subdissociative-dose ketamine for acute pain in the emergency department». Academic Emergency Medicine. 22 (3): 251–7. doi:10.1111/acem.12604. PMID 25716117. S2CID 24658476.
  26. ↑ Svenson J, Biedermann M (2011). «Ketamine: a unique drug with several potential uses in the prehospital setting». Journal of Paramedic Practice. 3 (10): 552–556. doi:10.12968/jpar.2011.3.10.552.
  27. ↑ Elia N, Tramèr MR (January 2005). «Ketamine and postoperative pain—a quantitative systematic review of randomised trials». Pain. 113 (1–2): 61–70. doi:10.1016/j.pain.2004.09.036. PMID 15621365. S2CID 25925720.
  28. ↑ 28,0 28,1 28,2 28,3 Molero P, Ramos-Quiroga JA, Martin-Santos R, Calvo-Sánchez E, Gutiérrez-Rojas L, Meana JJ (May 2018). «Antidepressant Efficacy and Tolerability of Ketamine and Esketamine: A Critical Review». CNS Drugs. 32 (5): 411–420. doi:10.1007/s40263-018-0519-3. PMID 29736744. S2CID 13679905.
  29. ↑ Sanacora G, Katz R (July 2018). «Ketamine: A Review for Clinicians». Focus. American Psychiatric Association Publishing. 16 (3): 243–250. doi:10.1176/appi.focus.20180012. PMC 6493090. PMID 31975918.
  30. ↑ 30,0 30,1 Singh I, Morgan C, Curran V, Nutt D, Schlag A, McShane R (May 2017). «Ketamine treatment for depression: opportunities for clinical innovation and ethical foresight». The Lancet. Psychiatry. 4 (5): 419–426. doi:10.1016/S2215-0366(17)30102-5. hdl:10871/30208. PMID 28395988. S2CID 28186580.
  31. ↑ Dean RL, Hurducas C, Hawton K, և այլք: (September 2021). «Ketamine and other glutamate receptor modulators for depression in adults with unipolar major depressive disorder». The Cochrane Database of Systematic Reviews. 9 (11): CD011612. doi:10.1002/14651858.CD011612.pub3. PMC 8434915. PMID 34510411.
  32. ↑ Dean RL, Marquardt T, Hurducas C, Spyridi S, Barnes A, Smith R, և այլք: (October 2021). «Ketamine and other glutamate receptor modulators for depression in adults with bipolar disorder». The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2021 (10): CD011611. doi:10.1002/14651858.CD011611.pub3. PMC 8499740. PMID 34623633.
  33. ↑ «FDA alerts health care professionals of potential risks associated with compounded ketamine nasal spray». US Food and Drug Administration. 16 February 2022. Վերցված է 29 July 2022-ին.
  34. ↑ Gomes D, Pimentel J, Bentes C, Aguiar de Sousa D, Antunes AP, Alvarez A, Silva ZC (October 2018). «Consensus Protocol for the Treatment of Super-Refractory Status Epilepticus». Acta Médica Portuguesa. 31 (10): 598–605. doi:10.20344/amp.9679. PMID 30387431.
  35. ↑ Rosati A, De Masi S, Guerrini R (November 2018). «Ketamine for Refractory Status Epilepticus: A Systematic Review». CNS Drugs. 32 (11): 997–1009. doi:10.1007/s40263-018-0569-6. PMID 30232735. S2CID 52302073.
  36. ↑ 36,0 36,1 36,2 36,3 Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ «pmid23521979» անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  37. ↑ Acevedo-Diaz EE, Cavanaugh GW, Greenstein D, Kraus C, Kadriu B, Zarate CA, Park LT (February 2020). «Comprehensive assessment of side effects associated with a single dose of ketamine in treatment-resistant depression». J Affect Disord. 263: 568–575. doi:10.1016/j.jad.2019.11.028. PMC 8457026. PMID 31791675.
  38. ↑ 38,0 38,1 38,2 Castellani D, Pirola GM, Gubbiotti M, Rubilotta E, Gudaru K, Gregori A, Dellabella M (April 2020). «What urologists need to know about ketamine-induced uropathy: A systematic review». Neurourol Urodyn. 39 (4): 1049–1062. doi:10.1002/nau.24341. PMID 32212278. S2CID 214643776.
  39. ↑ Morgan CJ, Muetzelfeldt L, Curran HV (January 2010). «Consequences of chronic ketamine self-administration upon neurocognitive function and psychological wellbeing: a 1-year longitudinal study». Addiction. 105 (1): 121–33. doi:10.1111/j.1360-0443.2009.02761.x. PMID 19919593.
  40. ↑ Quibell R, Prommer EE, Mihalyo M, Twycross R, Wilcock A (March 2011). «Ketamine*». Journal of Pain and Symptom Management (Therapeutic Review). 41 (3): 640–9. doi:10.1016/j.jpainsymman.2011.01.001. PMID 21419322.
  41. ↑ Zanos P, Gould TD (April 2018). «Mechanisms of ketamine action as an antidepressant». Molecular Psychiatry. 23 (4): 801–811. doi:10.1038/mp.2017.255. PMC 5999402. PMID 29532791.
  42. ↑ 42,0 42,1 42,2 42,3 Zanos P, Moaddel R, Morris PJ, Riggs LM, Highland JN, Georgiou P, Pereira EF, Albuquerque EX, Thomas CJ, Zarate CA, Gould TD (July 2018). «Ketamine and Ketamine Metabolite Pharmacology: Insights into Therapeutic Mechanisms». Pharmacol Rev. 70 (3): 621–660. doi:10.1124/pr.117.015198. PMC 6020109. PMID 29945898.
  43. ↑ 43,0 43,1 43,2 43,3 Zanos P, Gould TD (April 2018). «Mechanisms of ketamine action as an antidepressant». Molecular Psychiatry. 23 (4): 801–811. doi:10.1038/mp.2017.255. PMC 5999402. PMID 29532791.
  44. ↑ 44,0 44,1 Zanos P, Thompson SM, Duman RS, Zarate CA, Gould TD (March 2018). «Convergent Mechanisms Underlying Rapid Antidepressant Action». CNS Drugs. 32 (3): 197–227. doi:10.1007/s40263-018-0492-x. PMC 6005380. PMID 29516301.
  45. ↑ Björkholm C, Monteggia LM (March 2016). «BDNF - a key transducer of antidepressant effects». Neuropharmacology. 102: 72–79. doi:10.1016/j.neuropharm.2015.10.034. PMC 4763983. PMID 26519901.
  46. ↑ Castrén E, Kojima M (January 2017). «Brain-derived neurotrophic factor in mood disorders and antidepressant treatments». Neurobiology of Disease. 97 (Pt B): 119–126. doi:10.1016/j.nbd.2016.07.010. hdl:10138/311483. PMID 27425886. S2CID 644350.
  47. ↑ 47,0 47,1 47,2 47,3 Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ «Hashimoto2019» անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  48. ↑ 48,0 48,1 Garay R, Zarate CA, Cavero I, Kim YK, Charpeaud T, Skolnick P (October 2018). «The development of glutamate-based antidepressants is taking longer than expected». Drug Discovery Today. 23 (10): 1689–1692. doi:10.1016/j.drudis.2018.02.006. PMC 6211562. PMID 29501913.
  49. ↑ «Arketamine – Jiangsu Hengrui Medicine – AdisInsight».
  50. ↑ Morris PJ, Moaddel R, Zanos P, Moore CE, Gould TD, Zarate CA, Thomas CJ (September 2017). «Synthesis and N-Methyl-d-aspartate (NMDA) Receptor Activity of Ketamine Metabolites». Organic Letters. 19 (17): 4572–4575. doi:10.1021/acs.orglett.7b02177. PMC 5641405. PMID 28829612.
  51. ↑ 51,0 51,1 51,2 Roth BL, Gibbons S, Arunotayanun W, Huang XP, Setola V, Treble R, Iversen L (2013). «The ketamine analogue methoxetamine and 3- and 4-methoxy analogues of phencyclidine are high affinity and selective ligands for the glutamate NMDA receptor». PLOS ONE. 8 (3): e59334. Bibcode:2013PLoSO...859334R. doi:10.1371/journal.pone.0059334. PMC 3602154. PMID 23527166.
  52. ↑ 52,0 52,1 Hirota K, Okawa H, Appadu BL, Grandy DK, Devi LA, Lambert DG (January 1999). «Stereoselective interaction of ketamine with recombinant mu, kappa, and delta opioid receptors expressed in Chinese hamster ovary cells». Anesthesiology. 90 (1): 174–82. doi:10.1097/00000542-199901000-00023. PMID 9915326.
  53. ↑ Hirota K, Sikand KS, Lambert DG (1999). «Interaction of ketamine with mu2 opioid receptors in SH-SY5Y human neuroblastoma cells». Journal of Anesthesia. 13 (2): 107–9. doi:10.1007/s005400050035. PMID 14530949. S2CID 9322174.
  54. ↑ Nemeth CL, Paine TA, Rittiner JE, Béguin C, Carroll FI, Roth BL, Cohen BM, Carlezon WA (June 2010). «Role of kappa-opioid receptors in the effects of salvinorin A and ketamine on attention in rats». Psychopharmacology (Berl). 210 (2): 263–74. doi:10.1007/s00213-010-1834-7. PMC 2869248. PMID 20358363.
  55. ↑ Robson MJ, Elliott M, Seminerio MJ, Matsumoto RR (April 2012). «Evaluation of sigma (σ) receptors in the antidepressant-like effects of ketamine in vitro and in vivo». Eur Neuropsychopharmacol. 22 (4): 308–17. doi:10.1016/j.euroneuro.2011.08.002. PMID 21911285. S2CID 24494428.
  56. ↑ 56,0 56,1 Kapur S, Seeman P (2002). «NMDA receptor antagonists ketamine and PCP have direct effects on the dopamine D(2) and serotonin 5-HT(2)receptors-implications for models of schizophrenia». Molecular Psychiatry. 7 (8): 837–44. doi:10.1038/sj.mp.4001093. PMID 12232776.
  57. ↑ 57,0 57,1 Can A, Zanos P, Moaddel R, Kang HJ, Dossou KS, Wainer IW, և այլք: (October 2016). «Effects of Ketamine and Ketamine Metabolites on Evoked Striatal Dopamine Release, Dopamine Receptors, and Monoamine Transporters». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 359 (1): 159–70. doi:10.1124/jpet.116.235838. PMC 5034706. PMID 27469513.
  58. ↑ 58,0 58,1 Jordan S, Chen R, Fernalld R, Johnson J, Regardie K, Kambayashi J, և այլք: (July 2006). «In vitro biochemical evidence that the psychotomimetics phencyclidine, ketamine and dizocilpine (MK-801) are inactive at cloned human and rat dopamine D2 receptors». European Journal of Pharmacology. 540 (1–3): 53–6. doi:10.1016/j.ejphar.2006.04.026. PMID 16730695.
  59. ↑ Hirota K, Hashimoto Y, Lambert DG (December 2002). «Interaction of intravenous anesthetics with recombinant human M1-M3 muscarinic receptors expressed in chinese hamster ovary cells». Anesth Analg. 95 (6): 1607–10, table of contents. doi:10.1097/00000539-200212000-00025. PMID 12456425. S2CID 25643394.
  60. ↑ 60,0 60,1 60,2 60,3 60,4 60,5 Yamakura T, Chavez-Noriega LE, Harris RA (April 2000). «Subunit-dependent inhibition of human neuronal nicotinic acetylcholine receptors and other ligand-gated ion channels by dissociative anesthetics ketamine and dizocilpine». Anesthesiology. 92 (4): 1144–53. doi:10.1097/00000542-200004000-00033. PMID 10754635. S2CID 23651917.
  61. ↑ Moaddel R, Abdrakhmanova G, Kozak J, Jozwiak K, Toll L, Jimenez L, Rosenberg A, Tran T, Xiao Y, Zarate CA, Wainer IW (January 2013). «Sub-anesthetic concentrations of (R,S)-ketamine metabolites inhibit acetylcholine-evoked currents in α7 nicotinic acetylcholine receptors». Eur J Pharmacol. 698 (1–3): 228–34. doi:10.1016/j.ejphar.2012.11.023. PMC 3534778. PMID 23183107.
  62. ↑ Ho MF, Correia C, Ingle JN, Kaddurah-Daouk R, Wang L, Kaufmann SH, Weinshilboum RM (June 2018). «Ketamine and ketamine metabolites as novel estrogen receptor ligands: Induction of cytochrome P450 and AMPA glutamate receptor gene expression». Biochemical Pharmacology. 152: 279–292. doi:10.1016/j.bcp.2018.03.032. PMC 5960634. PMID 29621538.
  63. ↑ 63,0 63,1 Nishimura M, Sato K, Okada T, Yoshiya I, Schloss P, Shimada S, Tohyama M (March 1998). «Ketamine inhibits monoamine transporters expressed in human embryonic kidney 293 cells». Anesthesiology. 88 (3): 768–74. doi:10.1097/00000542-199803000-00029. PMID 9523822. S2CID 30159489.
  64. ↑ Zhao Y, Sun L (November 2008). «Antidepressants modulate the in vitro inhibitory effects of propofol and ketamine on norepinephrine and serotonin transporter function». J Clin Neurosci. 15 (11): 1264–9. doi:10.1016/j.jocn.2007.11.007. PMC 2605271. PMID 18815045.
  65. ↑ Chen X, Shu S, Bayliss DA (January 2009). «HCN1 channel subunits are a molecular substrate for hypnotic actions of ketamine». The Journal of Neuroscience. 29 (3): 600–9. doi:10.1523/JNEUROSCI.3481-08.2009. PMC 2744993. PMID 19158287.
  66. ↑ da Costa FL, Pinto MC, Santos DC, Carobin NV, de Jesus IC, Ferreira LA, և այլք: (December 2020). «Ketamine potentiates TRPV1 receptor signaling in the peripheral nociceptive pathways». Biochemical Pharmacology. 182: 114210. doi:10.1016/j.bcp.2020.114210. PMID 32882205. S2CID 221497233.
  67. ↑ Tyler MW, Yourish HB, Ionescu DF, Haggarty SJ (June 2017). «Classics in Chemical Neuroscience: Ketamine». ACS Chemical Neuroscience. 8 (6): 1122–1134. doi:10.1021/acschemneuro.7b00074. PMID 28418641.
  68. ↑ Hirota K, Lambert DG (October 1996). «Ketamine: its mechanism(s) of action and unusual clinical uses». British Journal of Anaesthesia. 77 (4): 441–4. doi:10.1093/bja/77.4.441. PMID 8942324.
  69. ↑ Orser BA, Pennefather PS, MacDonald JF (April 1997). «Multiple mechanisms of ketamine blockade of N-methyl-D-aspartate receptors». Anesthesiology. 86 (4): 903–17. doi:10.1097/00000542-199704000-00021. PMID 9105235. S2CID 2164198.
  70. ↑ Lodge D, Mercier MS (September 2015). «Ketamine and phencyclidine: the good, the bad, and the unexpected». British Journal of Pharmacology. 172 (17): 4254–76. doi:10.1111/bph.13222. PMC 4556466. PMID 26075331.
  71. ↑ Seeman P, Guan HC (November 2008). «Phencyclidine and glutamate agonist LY379268 stimulate dopamine D2High receptors: D2 basis for schizophrenia». Synapse. 62 (11): 819–28. doi:10.1002/syn.20561. PMID 18720422. S2CID 206519749.
  72. ↑ Seeman P, Guan HC, Hirbec H (August 2009). «Dopamine D2High receptors stimulated by phencyclidines, lysergic acid diethylamide, salvinorin A, and modafinil». Synapse. 63 (8): 698–704. doi:10.1002/syn.20647. PMID 19391150. S2CID 17758902.
  73. ↑ The Role of Brain Dopamine. Springer Science & Business Media. 6 December 2012. էջեր 23–. ISBN 978-3-642-73897-5.
  74. ↑ Krystal JH, Karper LP, Seibyl JP, Freeman GK, Delaney R, Bremner JD, և այլք: (March 1994). «Subanesthetic effects of the noncompetitive NMDA antagonist, ketamine, in humans. Psychotomimetic, perceptual, cognitive, and neuroendocrine responses». Archives of General Psychiatry. 51 (3): 199–214. doi:10.1001/archpsyc.1994.03950030035004. PMID 8122957.
  75. ↑ Hergovich N, Singer E, Agneter E, Eichler HG, Graselli U, Simhandl C, Jilma B (May 2001). «Comparison of the effects of ketamine and memantine on prolactin and cortisol release in men. a randomized, double-blind, placebo-controlled trial». Neuropsychopharmacology. 24 (5): 590–3. doi:10.1016/S0893-133X(00)00194-9. PMID 11282259.
  76. ↑ 76,0 76,1 Rabiner EA (May 2007). «Imaging of striatal dopamine release elicited with NMDA antagonists: is there anything there to be seen?». Journal of Psychopharmacology. 21 (3): 253–8. doi:10.1177/0269881107077767. PMID 17591653. S2CID 23776189.
  77. ↑ 77,0 77,1 Sanacora G, Frye MA, McDonald W, Mathew SJ, Turner MS, Schatzberg AF, և այլք: (April 2017). «A Consensus Statement on the Use of Ketamine in the Treatment of Mood Disorders». JAMA Psychiatry. 74 (4): 399–405. doi:10.1001/jamapsychiatry.2017.0080. PMID 28249076. S2CID 28320520.
  78. ↑ 78,0 78,1 Idvall J, Ahlgren I, Aronsen KR, Stenberg P (December 1979). «Ketamine infusions: pharmacokinetics and clinical effects». Br J Anaesth. 51 (12): 1167–73. doi:10.1093/bja/51.12.1167. PMID 526385.
  79. ↑ Domino EF, Zsigmond EK, Domino LE, Domino KE, Kothary SP, Domino SE (February 1982). «Plasma levels of ketamine and two of its metabolites in surgical patients using a gas chromatographic mass fragmentographic assay». Anesth Analg. 61 (2): 87–92. doi:10.1213/00000539-198202000-00004. PMID 7198883. S2CID 27596215.
  80. ↑ White PF, Schüttler J, Shafer A, Stanski DR, Horai Y, Trevor AJ (February 1985). «Comparative pharmacology of the ketamine isomers. Studies in volunteers». Br J Anaesth. 57 (2): 197–203. doi:10.1093/bja/57.2.197. PMID 3970799.
  81. ↑ Stenberg P, Idvall J (July 1981). «Does ketamine metabolite II exist in vivo?». Br J Anaesth. 53 (7): 778. doi:10.1093/bja/53.7.778. PMID 7248132.
  82. ↑ 82,0 82,1 82,2 82,3 82,4 82,5 Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ «MathewZarate2016» անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  83. ↑ Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ «Kintz2014» անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  84. ↑ Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ «Mao2016» անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  85. ↑ Peltoniemi MA, Hagelberg NM, Olkkola KT, Saari TI (September 2016). «Ketamine: A Review of Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Anesthesia and Pain Therapy». Clin Pharmacokinet. 55 (9): 1059–77. doi:10.1007/s40262-016-0383-6. PMID 27028535. S2CID 5078489.
  86. ↑ Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ «pmid6884418» անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  87. ↑ 87,0 87,1 87,2 Rao LK, Flaker AM, Friedel CC, Kharasch ED (December 2016). «Role of Cytochrome P4502B6 Polymorphisms in Ketamine Metabolism and Clearance». Anesthesiology. 125 (6): 1103–1112. doi:10.1097/ALN.0000000000001392. PMID 27763887. S2CID 41380105.
  88. ↑ Li Y, Jackson KA, Slon B, Hardy JR, Franco M, William L, Poon P, Coller JK, Hutchinson MR, Currow DC, Somogyi AA (August 2015). «CYP2B6*6 allele and age substantially reduce steady-state ketamine clearance in chronic pain patients: impact on adverse effects». Br J Clin Pharmacol. 80 (2): 276–84. doi:10.1111/bcp.12614. PMC 4541975. PMID 25702819.
  89. ↑ Chang T, Glazko AJ (1974). «Biotransformation and disposition of ketamine». Int Anesthesiol Clin. 12 (2): 157–77. doi:10.1097/00004311-197412020-00018. PMID 4603048. S2CID 30723730.
  90. ↑ Synthesis of ketamine references:
    • Stevens CL, Klundt IL, Munk ME, Pillai MD (1965). «Amino ketone rearrangements. IV. Thermal rearrangements of α-amino methyl ketones». Journal of Organic Chemistry. 30 (9): 2967–72. doi:10.1021/jo01020a019.
    • US patent 3254124, Stevens, Calvin L., "Aminoketones and methods for their production", issued 1966-05-31, assigned to Parke Davis & Co. 
    • BE 634208, Stevens, Calvin L., "Procédé de production d'aminocétones", issued 1963-07-15. 
  91. ↑ Krüger AD (1998). «[Current aspects of using ketamine in childhood]». Anaesthesiologie und Reanimation (գերմաներեն). 23 (3): 64–71. PMID 9707751.
  92. ↑ Chankvetadze B, Burjanadze N, Breitkreutz J, Bergander K, Bergenthal D, Kataeva O, Fröhlich R, Luftmann H, Blaschke G (2002). «Mechanistic study on the opposite migration order of the enantiomers of ketamine with α- and β-cyclodextrin in capillary electrophoresis». Journal of Separation Science. 25 (15–17): 1155–1166. doi:10.1002/1615-9314(20021101)25:15/17<1155::AID-JSSC1155>3.0.CO;2-M.
  93. ↑ Feng N, Vollenweider FX, Minder EI, Rentsch K, Grampp T, Vonderschmitt DJ. Development of a gas chromatography-mass spectrometry method for determination of ketamine in plasma and its application to human samples. Ther. Drug Monit. 17: 95–100, 1995.
  94. ↑ Parkin MC, Turfus SC, Smith NW, Halket JM, Braithwaite RA, Elliott SP, Osselton MD, Cowan DA, Kicman AT. Detection of ketamine and its metabolites in urine by ultra high pressure liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J. Chrom. B 876: 137–142, 2008.
  95. ↑ R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 806–808.
  96. ↑ Corssen G, Domino EF (January–February 1966). «Dissociative anesthesia: further pharmacologic studies and first clinical experience with the phencyclidine derivative CI-581». Anesthesia and Analgesia. 45 (1): 29–40. doi:10.1213/00000539-196601000-00007. PMID 5325977. S2CID 29516392.
  97. ↑ Li L, Vlisides PE (2016). «Ketamine: 50 Years of Modulating the Mind». Frontiers in Human Neuroscience. 10: 612. doi:10.3389/fnhum.2016.00612. PMC 5126726. PMID 27965560.
  98. ↑ 98,0 98,1 «Ketamine». Center for Substance Abuse Research (CESAR); University of Maryland, College Park. 29 October 2013. Արխիվացված օրիգինալից 12 November 2013-ին. Վերցված է 27 July 2014-ին.
  99. ↑ Berman RM, Cappiello A, Anand A, Oren DA, Heninger GR, Charney DS, Krystal JH (February 2000). «Antidepressant effects of ketamine in depressed patients». Biol Psychiatry. 47 (4): 351–4. doi:10.1016/s0006-3223(99)00230-9. PMID 10686270. S2CID 43438286.
  100. ↑ Chaffrey J (16 March 2022). «Yale Researchers Study Potential Treatment for Depression in Patients With Parkinson's Disease». NBC Connecticut.
  101. ↑ Dhir A (January 2017). «Investigational drugs for treating major depressive disorder». Expert Opinion on Investigational Drugs. 26 (1): 9–24. doi:10.1080/13543784.2017.1267727. PMID 27960559. S2CID 45232796.
  102. ↑ Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. 2000. էջեր 584–585. ISBN 978-3-88763-075-1.
  103. ↑ Poisons Standard October 2015 «Poisons Standard». Australian Government. October 2015. Արխիվացված օրիգինալից 19 January 2016-ին. Վերցված է 6 January 2016-ին.
  104. ↑ Legal status of ketamine in Canada references:
  105. ↑ «Ketamine drug brought under 'Schedule X' to curb abuse». The Times of India. 7 January 2014. Արխիվացված օրիգինալից 14 April 2014-ին. Վերցված է 2 August 2014-ին.
  106. ↑ Sumitra DR (30 December 2013). «Govt makes notorious 'date rape' drug ketamine harder to buy or sell». The Times of India. Արխիվացված օրիգինալից 30 December 2013-ին.
  107. ↑ Baker N (12 February 2014), Response to ACMD recommendation on ketamine (PDF) (Correspondence to Les Iverson [chair of]; Advisory Council on the Misuse of Drugs), Crown copyright; Open Government Licence, Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 28 February 2014-ին, Վերցված է 21 February 2014-ին.
  108. ↑ Dixon H (12 February 2014). «Party drug ketamine to be upgraded to Class B». The Daily Telegraph. Արխիվացված օրիգինալից 9 June 2014-ին. Վերցված է 2 August 2014-ին.
  109. ↑ Marshall DR (13 July 1999). «Schedules of Controlled Substances: Placement of Ketamine into Schedule III [21 CFR Part 1308. Final Rule 99-17803]» (PDF). Rules and Regulations. Federal Register. 64 (133): 37673–5. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 5 May 2015-ին.
  110. ↑ Giannini AJ, Underwood NA, Condon M (November 2000). «Acute ketamine intoxication treated by haloperidol: a preliminary study». American Journal of Therapeutics. 7 (6): 389–91. doi:10.1097/00045391-200007060-00008. PMID 11304647.
  111. ↑ Giannini AJ (1999). Drug Abuse. Los Angeles: Health Information Press. էջ 104. ISBN 978-1-885987-11-2.
  112. ↑ References for recreational use in literature:
  113. ↑ Jansen K (2001). Ketamine: Dreams and Realities. Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies. էջեր 50, 89. ISBN 978-0-9660019-3-8.
  114. ↑ Woodard D (2000). «The Ketamine Necromance». In Parfrey A (ed.). Apocalypse Culture II. Los Angeles: Feral House. էջեր 288–295.
  115. ↑ 115,0 115,1 See Max Daly, 2014, "The Sad Demise of Nancy Lee, One of Britain's Ketamine Casualties," at Vice (online), 23 July 2014, see «The Sad Demise of Nancy Lee, One of Britain's Ketamine Casualties». 23 July 2014. Արխիվացված օրիգինալից 7 June 2015-ին. Վերցված է 7 June 2015-ին., accessed 7 June 2015.
  116. ↑ «Drug related deaths involving ketamine in England and Wales». A report of the Mortality team, Life Events and Population Sources Division, Office for National Statistics. Government of the United Kingdom. 2013. Արխիվացված օրիգինալից 7 June 2015-ին. Վերցված է 7 June 2015-ին. and «Deaths Related to Drug Poisoning in England and Wales – Office for National Statistics». Արխիվացված օրիգինալից 19 June 2015-ին. Վերցված է 7 June 2015-ին., accessed 7 June 2015.
  117. ↑ «Do you know... Ketamine». Knowledge Exchange. Toronto: Centre for Addiction and Mental Health. 2003. Արխիվացված է օրիգինալից 7 April 2014-ին. Վերցված է 27 July 2014-ին.
  118. ↑ Grinspoon P (2022-08-09). «Ketamine for treatment-resistant depression: When and where is it safe?». Harvard Health (անգլերեն). Վերցված է 2022-09-06-ին.
  119. ↑ «New Hope for Treatment-Resistant Depression: Guessing Right on Ketamine». National Institute of Mental Health (NIMH) (անգլերեն). Վերցված է 2022-09-06-ին.
  120. ↑ Pérez-Esparza R (2018). «Ketamine for Treatment-Resistant Depression: a New Advocate». Revista de Investigacion Clinica. 70 (2): 65–67. doi:10.24875/RIC.18002501. PMID 29718013.
  121. ↑ Li N, Lee B, Liu RJ, Banasr M, Dwyer JM, Iwata M, և այլք: (August 2010). «mTOR-dependent synapse formation underlies the rapid antidepressant effects of NMDA antagonists». Science. 329 (5994): 959–964. Bibcode:2010Sci...329..959L. doi:10.1126/science.1190287. PMC 3116441. PMID 20724638.
  122. ↑ Maia M (29 March 2022). «Ketamine Eases Parkinson's Patients' Levodopa-induced Dyskinesia» (ամերիկյան անգլերեն). Վերցված է 2022-09-11-ին.
  123. ↑ Nalbantoglu S (4 March 2022). «Yale researchers study ketamine as a potential treatment for depression in patients with Parkinson's disease». Yale Daily News (անգլերեն). Վերցված է 2022-09-11-ին.
  124. ↑ «Using Ketamine to Treat Depression in Parkinson's Disease». www.michaeljfox.org (անգլերեն). Վերցված է 2022-09-11-ին.
  125. ↑ Robertson SA, Taylor PM (October 2004). «Pain management in cats—past, present and future. Part 2. Treatment of pain—clinical pharmacology». Journal of Feline Medicine and Surgery. 6 (5): 321–33. doi:10.1016/j.jfms.2003.10.002. PMID 15363764. S2CID 25572412.
  126. ↑ Lamont LA (November 2008). «Adjunctive analgesic therapy in veterinary medicine». The Veterinary Clinics of North America. Small Animal Practice. 38 (6): 1187–203, v. doi:10.1016/j.cvsm.2008.06.002. PMID 18954680.
  127. ↑ Stunkard JA, Miller JC (September 1974). «An outline guide to general anesthesia in exotic species». Veterinary Medicine, Small Animal Clinician. 69 (9): 1181–6. PMID 4604091.
  128. ↑ Riviere JE, Papich MG (2009). Veterinary Pharmacology and Therapeutics. John Wiley & Sons. էջ 200. ISBN 978-1-118-68590-7.
  129. ↑ Standard Operating Procedure No. 1 Anesthesia and Analgesia in Rodents, Washington College, 2012, էջեր 1–2, Արխիվացված է օրիգինալից 4 August 2013-ին, Վերցված է 27 November 2015-ին
  130. ↑ Hubbell JA, Muir WW, Sams RA (November 1980). «Guaifenesin: cardiopulmonary effects and plasma concentrations in horses». American Journal of Veterinary Research. 41 (11): 1751–5. PMID 7212404.
  131. ↑ Woodall AJ, McCrohan CR (December 2000). «Excitatory actions of propofol and ketamine in the snail Lymnaea stagnalis». Comparative Biochemistry and Physiology. Toxicology & Pharmacology. 127 (3): 297–305. doi:10.1016/S0742-8413(00)00155-9. PMID 11246501.

External links խմբագրել

 
  • Ketamine — from the U.S. National Library of Medicine (NLM) Drug Information Portal
  • Ketamine hydrochloride — from the U.S. National Library of Medicine (NLM)Drug Information Portal
  • Ketamine fact sheet — from the United States DEA, via Archive.org
Ստացված է «https://hy.wikipedia.org/w/index.php?title=Մասնակից:Kitty_Vanesian/Ավազարկղ&oldid=8677118» էջից