Բլեոմիցին

քիմիական միացություն

Բլեոմիցին՝ քաղցկեղի բուժման  համար օգտագործվող դեղորայք։[1] Այն օգտագործվում է հետևյալ քաղցկեղների բուժման համար՝ Հոջկինի լիմֆոմա, ոչ հոջկինյան լիմֆոմա, տեստիկուլյար քաղցկեղ, ձվարանի քաղցկեղ և արգանդի վզիկի քաղցկեղ։[1]  Այն հիմնականում կիրառվում է այլ հակաքաղցկեղային դեղամիջոցների հետ համատեղ [1] և կիրառվում է ներերակային, ներմկանային  կամ ենթամաշկային։[1] Այն կարելի է նաև ներարկել կրծքավանդանի խոռոչ, քաղցկեղի հետևանքով թոքերի շուրջ հեղուկի կուտակման կանխման նպատակով, չնայած տալկը ավելի ճիշտ ընտրություն է։[1][1]

Բլեոմիցին
Bleomycin ball-and-stick.png
Քիմիական բանաձևC₅₅H₈₄N₁₇O₂₁S₃⁺
Դասակարգում
CAS համար11056-06-7
Եթե հատուկ նշված չէ, ապա բոլոր արժեքները բերված են ստանդարտ պայմանների համար (25 °C, 100 կՊա)

Հաճախակի առաջացող կողմնակի էֆեկտներ են տենդը, քաշի կորուստը, փսխումը և ցանը։[1] Կարող է առաջանալ ծանր անաֆիլաքսիկ շոկ։[1]  Այն նաև կարող է առաջացնել թոքերի բորբոքում (պնևմոնիտ), որը իր հերթին կարող է պատճառ դառնալ թոքերի ֆիբրոզի։[1] Խորհուրդ է տրվում մի քանի շաբաթը մեկ կատարել կրծքավանդանի ռենտգեն հետազոտություն վերահսկելու համար։[1] Հղիության ժամանակ բլեոմիցինի կիրառումը կարող է ունենալ վնասակար ազդեցություն երեխայի վրա։[1] Ենթադրվում է, որ ազդեցության մեխանիզմը ԴՆԹ շղթայի սինթեզի արգելակումն է։[1]

Բլեոմիցինը հայտնաբերվել է 1962թ.-ին։[1][1]  Այն ԱՀԿ-ի հիմնական դեղերի ցանկում է, որպես ամենաէֆեկտիվ և անվնաս դեղամիջոց, որն անհրաժեշտ է առողջապահական համակարգին։[2] Այն հասանելի է, որպես ջեներիկ դեղամիջոց:[1]  Զարգացող երկրներում դրա մեծածախ գինը տատանվում է $14-ից $78 մեկ դոզայի համար։[3] Այն ստացվում Streptomyces verticillus բակտերիայից։[1]

Բժշկական կիրառությունԽմբագրել

ՔաղցկեղԽմբագրել

Բլեոմիցինը հիմնականում օգտագործվում է քաղցկեղի բուժման համար։[1]  Այն ներառում է տեստիկուլյար քաղցկեղը, ձվարանի քաղցկեղը, Հոջկինի լիմֆոման և հազվադեպ ոչ Հոջնիկյան լիմֆոման[1]։ Այն կիրառվում է ներերակային, միջմկանայի կամ ենթամաշկային ներարկմամբ։[1]

Այլ կիրառություններԽմբագրել

Այն օգտագործվում է ներկրծքային, պլևրալ էֆուզիան կանխելու նպաակով, որը կարող է առաջանալ քաղցկեղի հետևանքով։[1]  Չնայած պլևրոդեզի (պլևրայի արհեստական կպումներ) համար ավելի ցանկալի է տալկի կիրառումը։[1]

Չնայած այն շատ էֆեկտիվ է բակտերիալ ինֆեկցիաների դեմ, դեղի տոքսիկությունը սահմանափակումը է իր կիրառումը։[1][4]

Կողմնակի ազդեցություններԽմբագրել

Ամենահաճախակի հանդիպողը գրիպանման սիմպտոմներն են նաև հանդիպում է տենդ, ցան, դերմատոգրաֆիզմ, հիպերպիգմենտացիա, ճաղատություն, սարսուռ և Ռեյնոյի համախտանիշ։ Ամենավտանգավոր բարդությունը թոքերի ֆիբրոզն է, որը հանդիպում է մեծ դոզաներով բուժման ժամանակ։ Մի տեսության համաձայն բլեոմիցինը մեծացնում է զգայունությունը թթվածնային թունավորման նկատմամբ [5] և վերջին հետազոտությունները ցույց են տվել IL-18 և IL-1 բետա նախաբորբոքային ցիտոկինների դերը բլեոմիցինով ինդուկցված թոքերի վնասվածքի առաջացման մեջ։[6] Եթե հիվանդին անհրաժեշտ է ընդհանուր անզգայացում, ապա անէսթեզիոլոգին հարկավոր է զգուշացնել նախկինում բլեոմիցինի օգտագործման մասին։ Բլեոմիցինի թթվածնային զգայունության և տեսականորեն ֆիբրոզի ռիսկի բարձրացման պատճառով, վիճելի է, արդյոք բուժումից հետո կարելի է մասնակցել սկուբա դայվինգի։[7]

Ազդեցության մեխանիզմԽմբագրել

Բլեոմիցինը առաջացնում է ԴՆԹ շղթաների քայքայում։[8] Որոշ հետազոտություններ ցույց են ալիս, որ այն կանխում է թիմիդինի միացումը ԴՆԹ շղթային։ Արհեստական պայմաններում ԴՆԹ-ի ճեղքումը կախված է թթվածնից և մետաղական օքսիդներից։ ԴՆԹ շղթայի ճեղքման կոնկրետ մեխանիզմը հայտնի չէ, բայց կա կարծիք, որ բլեոմիցինը խելատացնում է մետաղական իոնները (մասնավորապես երկաթի), առաջացնելով կեղծ ֆերմենտ, որը ռեակցիայի մեջ է մտնում թթվածնի հետ, առաջացնում է գերօքսիդ և հիդրօքսիդ ազատ ռադիկալներ, որոնք էլ ճեղքում են ԴՆԹ-ի պարույրը։ Մեկ այլ հիպոթեզի համաձայն բլեոմիցինը կապվում է ԴՆԹ-ի կոնկրետ հատվածում և հիմքից դուրս է մղում ջրածնի ատոմին, որի հետևանքով առաջանում է ԴՆԹ պարույրի քայքայում, քանի որ տեղի է ունենում Կրիգեի ռեակցիա կամ ալկալի լաբիլ վնասվածք։[9] Բացի այդ, այս կոմպլեքսները մասնակցում են նաև լիպիդների պերօքսիդացմանը և բջջային այլ մոլեկուլների օքսիդացմանը։ Այդ իսկ պատճառով, Հոջկինի լիմֆոմայի բուժման ժամանակ բլեոմիցինը օգտգործվում է դոքսոռուբիցինի հետ համատեղ, քանի որ ԴՆԹ-ի վրա իրենց էֆեկտները գումարվում են, որովհետև բլեոմիցինը ինտերկալյացիայի է ընթարկում ԴՆԹ-ի շղթան, ինչպես նաև ազդում է տոպոիզոմերազ II ֆերմենտի վրա։

ԲիոսինթեզԽմբագրել

Բլեոմիցինը ոչ ռիբոսոմալ պեպտիդ է, այսինքն պեպտիդ-պոլիկետիդ բնական հիբրիդային միացություն է։ Բլեոմիցին ագլիկոնի համար հիմք հանդիսացող պեպտիդ/պոլիպետիդ/պեպտիդը սինթեզվում է բլեոմիցին սինթետազի կողմից, որը կազմված է ոչ ռիբոսոմալ պեպտիդ սինթետազ (NRPS) և պոլիկետիդ սինթետազ (PKS) մոդուլներից։ Ոչ ռիբոսոմալ պեպտիդները սինթեզվում են ամինաթթուներից և կարբոնաթթուներից NRPS և PKS-ի միջոցով։ NRPS և PKS ունեն ազդեցության նման մեխանիզմներ։

Բլեոմիցին ագլիկոնի կենսասինթեզը կարելի է ներկայացնել 3 փուլով՝

1.  NRPS միջնորդված P-3A-ի սինթեզ Սեր, Ասն, Հիս և Ալա

2.  PKS-ով միջնորդված P-3A-ի երկարեցում մալոնիլ CoA և ԱդոՄեթ-ի հետ միանալով, որի արդյունքում սինթեզվում է P-4

3.  NRPS միջնորդված P-4-ի երկարեցում Տրե-ի հետ միանալով, արդյունքում սինթեզվում է P-5, որը հետագայում նույնպես երկարում է միանալով β-Ալա, Ցիս and Ցիս-ի հետ, որպեսզի սինթեզվի P-6m։

Բլեոմիցինի կենսասինթեզը ավարտվում է ագլիկոնների գլիկոլիզացմամբ։ Բլեոմիցինի բնական ծագման անալոգները պարունալում են երկու կամ երեք շաքարի մոլեկուլներ, գնահատվել է դրանց ԴՆԹ ճեղքող հատկությունը,[10][11]

ՊատմությունԽմբագրել

Առաջին անգամ բլեոմիցինը հայտնաբերվել է 1966թ.-ին, երբ ճապոնացի գիտնական Համաո Ումեզավան Streptomyces verticillus-ից ստացված ֆիլտրատում հայտնաբերեց հակաքաղցկեղային հատկություն։ Այս դեղը 1969թ.-ին Nippon Kayaku-ը թողարկեց Ճապոնիայում։[12] 1973թ.-ի հուլիսին ԱՄՆ-ում բլեոմիցինը վավերացվեց FDA –ի կողմից։ 1973. ԱՄՆ-ում ի սկզբանե այն վաճառվում էր Bristol-Myers Squibb–ին նախորդ Bristol Laboratories-ի կողմից, բլենօքսան անվան տակ։

ՀետազոտություններԽմբագրել

Բլեոմիցինը կիրառվում է մկների մոտ թոքային ֆիբրոզի ինդուկցման ուսումնասիրության մեջ։[13]

ԾանոթագրություններԽմբագրել

  1. 1,00 1,01 1,02 1,03 1,04 1,05 1,06 1,07 1,08 1,09 1,10 1,11 1,12 1,13 1,14 1,15 1,16 1,17 1,18 1,19 1,20 1,21 «Bleomycin Sulfate»։ The American Society of Health-System Pharmacists։ Արխիվացված է օրիգինալից 2015-09-08-ին։ Վերցված է Aug 1, 2015 
  2. «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)»։ World Health Organization։ April 2015։ Արխիվացված է օրիգինալից դեկտեմբերի 13, 2016-ին։ Վերցված է դեկտեմբերի 8, 2016 
  3. «Bleomycin»։ International Drug Price Indicator Guide։ Վերցված է օգոստոսի 26, 2015 
  4. Kwok CS, Gibbs S, Bennett C, Holland R, Abbott R (սեպտեմբերի 12, 2012)։ «Topical treatments for cutaneous warts.»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 9 (9): CD001781։ PMID 22972052։ doi:10.1002/14651858.CD001781.pub3 
  5. Thompson Malcolm։ «Bleomycin and Anaesthesia»։ Anaesthesia Western Australia։ Արխիվացված է օրիգինալից 2017-09-08-ին։ Վերցված է սեպտեմբերի 8, 2017 
  6. «Role of Proinflammatory Cytokine IL-18 and IL-1β in Bleomycin-induced Lung Injury in Humans and Mice»։ Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 41 (6): 661–70։ March 2009։ PMID 19265174։ doi:10.1165/rcmb.2008-0182OC 
  7. Huls G., Ten Bokkel Huinink D. (2012-05-24)։ «Bleomycin and scuba diving: to dive or not to dive?»։ The Netherlands Journal of Medicine 61 (2): 50–53 
  8. Takimoto CH, Calvo E. "Principles of Oncologic Pharmacotherapy" Archived 2009-05-15 at the Wayback Machine. in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach Archived 2013-10-04 at the Wayback Machine.. 11 ed. 2008.
  9. Hecht SM (2000)։ «Bleomycin: new perspectives on the mechanism of action»։ J. Nat. Prod. 63 (1): 158–168։ PMID 10650103։ doi:10.1021/np990549f 
  10. Hindra H, Yang D, Teng Q, Dong LB, Crnovčić I, Huang T, Ge H, Shen B (մարտի 17, 2017)։ «Genome Mining of Streptomyces mobaraensis DSM40847 as a Bleomycin Producer Providing a Biotechnology Platform To Engineer Designer Bleomycin Analogues.»։ Organic Letters 19 (6): 1386–1389։ PMID 28256838։ doi:10.1021/acs.orglett.7b00283 
  11. Yang D, Hindra H, Dong LB, Crnovcic I, Shen B (օգոստոսի 23, 2017)։ «Engineered production and evaluation of 6'-deoxy-tallysomycin H-1 revealing new insights into the structure-activity relationship of the anticancer drug bleomycin.»։ The Journal of Antibiotics 71: 97–103։ PMID 28831149։ doi:10.1038/ja.2017.93 
  12. Umenzawa, H. et al. J. Antibiot. (Tokyo) Ser. A 1966, 19, 200.
  13. Song Nana, Liu Jun, Shaheen Saad, Du Lei, Proctor Mary, Roman Jesse, Yu Jerry (2015)։ «Vagotomy attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice»։ Scientific Reports 5: 13419։ PMC 4542162։ PMID 26289670։ doi:10.1038/srep13419։ Արխիվացված է օրիգինալից 2016-05-03-ին։ «In our studies, mice developed classic PF with structural alteration of the lung following intravenous bleomycin treatment»