Վիքիպեդիա

Ազաթիոպրին

քիմիական միացություն

Ազաթիոպրին (AZA), վաճառքային անունը Իմուրան, իմունոսուպրեսիվ դեղ[2] : Դեղը օգտագործվում է ռևմատոիդ արթրիտի, գրանուլեմատոզ պոլիանգիտի, Կրոնի հիվանդության, ոչ սպեցիֆիկ խոցային կոլիտի, համակարգային կարմիր գայլախտի և երիկամի տրանսպլանտատի մերժումը կանխելու նպատակով։ Կիրառվում է հաբերի ձևով կամ ներերակային ճանապարհով։

Ազաթիոպրին
իմունոսուպրեսիվ դեղ
Քիմիական բանաձևC₉H₇N₇O₂S
Ֆիզիկական հատկություններ
Ագրեգատային վիճակպինդ, դեղին,
Մոլային զանգված4,6E−25 կիլոգրամ[1] գ/մոլ
Ջերմային հատկություններ
Հալման ջերմաստիճանհալման ջերմաստիճանը ՝238–245 ° C °C
Դասակարգում
CAS համար446-86-6
PubChem2265
EINECS համար207-175-4
SMILESCN1C=NC(=C1SC2=NC=NC3=C2NC=N3)[N+](=O)[O-]
ЕС207-175-4
ChEBI2178
Թունավորություն
Թունավորությունբարձր դեղաչափերի դեպքում
Եթե հատուկ նշված չէ, ապա բոլոր արժեքները բերված են ստանդարտ պայմանների համար (25 °C, 100 կՊա)

Կողմնակի բարդություններից է ոսկրածուծի ճնշումը և փսխումը։ Ոսկրածուծի ճնշումը հանդիպում է այն մարդկանց մոտ, ովքեր ունեն թիոպուրին S-մեթիլտրանֆերազ ֆերմենտի գենետիկ դեֆեկտ։ Հնարավոր այլ բարդություն է լիմֆոմայի զարգացումը։ Կիրառումը հղիության ժամանակ կարող է հանգեցնել պտղի վնասման։ Ազաթիոպրինը պուրինների անալոգն է և հակամետաբոլիտների ընտանիքին պատկանող դեղորայք է։ Այն աշխատում է 6-թիոգուանինի միջոցով, խաթարում է բջջում ՌՆԹ-ի և ԴՆԹ-ի սինթեզը[3]։

Ազաթիոպրինը ստեղծվել է 1957 թվականին[3]։ Այն գտնվում է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության առաջին անհրաժեշտության դեղերի ցանկում[4]։

Բժշկական կիրառում խմբագրել

Ազաթիոպրինը կիրառվում է միայնակ կամ կոմբինացված այլ իմունոսուպրեսիվ դեղերի հետ կանխելու տրանսպլանտատի մերժումը, և բուժելու տարբեր աուտոիմուն հիվանդություններ, ներառյալ ռևմատոիդ արթրիտ, պեմֆիգուս, համակարգային կարմիր գայլախտ, Բեխչետի հիվանդություն, վասկուլիտներ, աուտոիմուն հեպատիտ, ատոպիկ դերմատիտ, միասթենիա գրավիս, Դեվիկի հիվանդություն, թոքի ռեստրիկտիվ հիվանդություն և այլ դեպքերում[5]։ Այն նաև կարևոր և ստերոիդ խնայող միջոց է աղիների բորբոքային հիվանդությունների (օրինակ Կրոնի հիվանդություն և ոչ սպեցիֆիկ խոցային կոլիտ) և ցրված սկլերոզի համար[6]։

Միացյալ Նահանգներում այն հաստատվում է Սննդի և դեղերի վարչության (FDA) կողմից ՝ երիկամների փոխպատվաստման գործընթացում օգտագործելու և ռևմատոիդ արթրիտի համար[7]։

Փոխպատվաստում խմբագրել

Ազաթիոպրինը օգտագործվում է երիկամների կամ լյարդի տրանսպլանտատի մերժումը կանխելու համար, սովորաբար այլ բուժման հետ միասին `ներառյալ կորտիկոստերոիդներ, այլ իմունազերծողներ և տեղային ճառագայթային թերապիա։

Ռևմատոիդ արթրիտ

Լինելով հակառևմատիկ դեղամիջոց (DMARD), ազաթիոպրինն օգտագործվել է մեծահասակների ռևմատոիդ արթրիտի նշանների և ախտանիշների կառավարման համար։ Ոչ ստերոիդային հակաբորբոքային դեղերը (NSAIDs) և կորտիկոստերոիդները կարող են համատեղվել կամ շարունակվել (եթե դրանք արդեն գործածության մեջ են եղել) ազաթիոպրինի հետ, բայց այլ DMARD- ների հետ համադրումը խորհուրդ չի տրվում։

Աղիների բորբոքային հիվանդություն խմբագրել

Ազաթիոպրինը օգտագործվել է միջին և ծանր քրոնիկ ակտիվ Կրոնի հիվանդության կառավարման մեջ[8]։ Արդյունքը դանդաղ է զարգանում և կարող է պահանջվել մի քանի ամիս` կլինիկական պատասխանին հասնելու համար։

Ազաթիոպրինով բուժումը կարող է բերել լիմֆոմայի զարգացման, բայց դեռ պարզ չէ `դա կապված է դեղամիջոցի թե Կրոնի հիվանդության ժամանակ առկա գենետիկական նախատրամադրվածության հետ[9]։ Ազաթիոպրինի փոքր չափաբաժինները օգտագործվում են որպես բուժում կորտիկոստերոիդային կախվածությամբ Կրոնի հիվանդությամբ երեխաների մոտ ՝ առանց պատճառելու բազմաթիվ կողմնակի բարդություններ[10]։

Այն կարող է օգտագործվել նաև խոցային կոլիտ ունեցող անձանց մոտ բռնկումները կանխելու համար[11]։

Այլ խմբագրել

Ազաթիոպրինը երբեմն օգտագործվում է համակարգային կարմիր գայլախտի դեպքում, որը պահանջում է պահպանել պրեդնիզոնի 15 մգ և ավելի բարձր դեղաչափը, այն մարդկանց մոտ, ովքեր ունենում են հիվանդության ռեցիդիվներ[12]։

Այն օգտագործվում է որպես թերապիայի հավելում, երբ ստերոիդային բուժումը հաբերով տրվում է պեմֆիգուսի և միաստենիայի գրավիսի համար՝ որպես «ստերոիդ խնայող» միջոց[13][14]։ Ազաթիոպրինը օգտագործվում է նաև գրանուլեմատոզ պոլիանգիտ ունեցող հիվանդների դեպքում։

Այն ցույց է տվել, որ շատ արդյունավետ է էկզեմայի և ատոպիկ դերմատիտի հետազոտություններում, չնայած այն սովորաբար չի օգտագործվում։ Այն համարվում է երրորդ կարգի բուժում մաշկային հիվանդությունների ծանր և չափավոր դեպքերի համար[15]։

Այն լայնորեն օգտագործվում էր ցրված սկլերոզի բուժման համար՝ մինչև 1990-ականների առաջին կեսը։ Չարորակության ռիսկի բարձրացման հետ կապված մտահոգությունները հանգեցրել են օգտագործման նվազմանը, բայց այն շարունակում է օգտագործվել բուժման ընթացքում այն մարդկանց համար, ում մոտ հաճախակի է կրկնվում հիվանդությունը[16]։ 2007 թվականի Կոխրեյնիի ուսումնասիրության արդյունքում պարզվեց, որ Ազաթիոպրինը առաջին երկու-երեք տարվա ընթացքում նվազեցրել է ռեցիդիվների քանակը բուժման և հիվանդության առաջընթացի առաջին տարում և քաղցկեղի աճ չի հայտնաբերել, և նշել է` Ազաթիոպրինի և ինտերֆերոն բետա-ի ուղղակի համեմատության անհրաժեշտությունը[17]։

Իդիոպաթիկ թոքային ֆիբրոզի համար լայնորեն կիրառվող թերապիան ազաթիոպրինն էր՝ Պրեդնիզոնի և Ն-ացետիլցիստեինինի հետ միասին։ 2012 թ.-ի ուսումնասիրությունը ցույց տվեց, որ այս համադրության ավելի վատ արդյունքներ կան, քան պլացեբո[18]։

Կողմնակի Էֆֆեկտներ խմբագրել

Սրտխառնոցը և փսխումը ընդհանուր կողմնակի ազդեցություններն են, հատկապես բուժման սկզբում։ Նման դեպքերը հանդիպում են ազաթիոպրինի հետ սնունդ ընդունելուց կամ ներերակային կիրառումից հետո։ Կողմնակի ազդեցությունները, որոնք, հավանաբար, գերզգայունության ռեակցիաներ են ՝ գլխապտույտ, լուծ, հոգնածություն և մաշկի ցան։ Մազերի կորուստը հաճախ նկատվում է դեղը ստացող փոխպատվաստված հիվանդների մոտ, բայց հազվադեպ է հանդիպում այլ ցուցումների դեպքում։ Քանի որ Ազաթիոպրինը ճնշում է ոսկրածուծը, հիվանդների մոտ կարող է զարգանալ սակավարյունություն։ Բուժման ընթացքում առաջարկվում է արյան հաշվարկի կանոնավոր մոնիտորինգ։ Սուր պանկրեատիտը նույնպես կարող է առաջանալ, հատկապես Կրոնի հիվանդությամբ հիվանդների մոտ[19]։

Համաձայն FDA- ի կանոնների, ինչպես շատ իմունային ճնշող միջոցներ, այս դեղամիջոցի կիրառող անձինք չեն կարող հանդիսանալ արյան դոնոր[20]։

Այն թվարկված է քաղցկեղի դեմ պայքարի միջազգային գործակալության կողմից՝ որպես առաջին խմբի քաղցկեղածին (մարդկանց համար քաղցկեղածին)։

Ֆարմակոգենետիկա խմբագրել

Ֆերմենտ թիոպուրին S-մեթիլտրանֆերազը (TPMT) պատասխանատու է ազաթիոպրինի ազդեցության մեխանիզմի ակտիվացման և անջատման փուլերի համար[21]։ Սկզբում Ազաթիոպրինը վերափոխվում է 6-մերկապտոպուրինի, որն ինքնին իմունոսուպրեսիվ պրոդուկտ է[22][23]։ Որոշ գենետիկական խանգարումներ TPMT գենի շրջանակներում կարող են հանգեցնել TPMT ֆերմենտային ակտիվության նվազման կամ բացակայության, և գենետիկական խանգարման նկատմամբ հոմոզիգոտ կամ հետերոզիգոտ անձանց մոտ կարող է աճել TGN մետաբոլիտների քանակը, և բերել ոսկրածուծի ճնշման, Ազաթիոպրին կիրառելու դեպքում[22][24]։ Բազմաթիվ էթնիկ խմբերում, TPMT պոլիմորֆիզմները, որոնք հանգեցնում են TPMT գործունեության նվազման կամ բացակայության, տեղի են ունենում մոտավորապես 5% հաճախականությամբ, ինչը նշանակում է, որ հիվանդների մոտ 0.25% -ը հոմոզիգոտ է այս գենի նկատմամբ[25]։ Այնուամենայնիվ, կարմիր արյան բջիջներում TPMT- ի գործունեության փորձարկումը կամ TPMT գենետիկական թեստը կարող են նույնականացնել կրճատված TPMT գործունեության հիվանդներին՝ թույլ տալով ճշգրտել Ազաթիոպրինի դոզան կամ ամբողջությամբ խուսափել դեղամիջոցից[25][26]։

Քաղցկեղ խմբագրել

Ազաթիոպրինը ԱՄՆ առողջապահության և մարդկային ծառայությունների վարչության թունաբանության ազգային ծրագրի կողմից քաղցկեղածին հիվանդությունների վերաբերյալ 12-րդ զեկույցում նշվում է որպես քաղցկեղածին դեղամիջոց[27]։ 2009 թ. օգոստոսից ԱՄՆ Սննդամթերքի և դեղերի վարչությունը պահանջում է նախազգուշացումներ դնել փաթեթավորման վրա՝ կապված որոշ քաղցկեղների ռիսկերի ավելացման հետ[28]։

Ռիսկերը կապված են ինչպես տևողության, այնպես էլ օգտագործված դեղաչափի հետ։ Մարդիկ, ովքեր նախկինում բուժվել են ալկիլացնող նյութով, կարող են ունենալ քաղցկեղի առաջացման չափազանց մեծ ռիսկ, եթե բուժվում են ազաթիոպրինով։ Քաղցկեղի դեմ պայքարի միջազգային գործակալության (IARC) համաճարակաբանական ուսումնասիրությունները ցույց են տվել մարդկանց մոտ Ազաթիոպրինի քաղցկեղածնության «բավարար» ապացույցներ[29], չնայած կասկածի տակ են դրվում անցած ուսումնասիրությունների մեթոդաբանությունը և հիմքում ընկած հնարավոր մեխանիզմները[30]։

Փոխպատվաստում պահանջող տարաբնույթ հիվանդությունները կարող են ինքնին մեծացնել ոչ Հոջկինյան լիմֆոմայի, մաշկի քերծվածքային բջջային քաղցկեղի, հեպատոբիլարիարային քաղցկեղի և մեզենխիմալ ուռուցքների ռիսկերը, որոնց վրա ազաթիոպրինը կարող է ավելացնել լրացուցիչ ռիսկեր։ Նրանք, ովքեր ստանում են ազաթիոպրին ռևմատոիդ արթրիտի համար, կարող են ավելի ցածր ռիսկ ունենալ, քան փոխպատվաստման ենթարկված անձինք[31]։

Հայտնի է հեպատոսպլենիկ T- բջջային լիմֆոմայի դեպքեր Ազաթիոպրինով բուժվող հիվանդների մոտ։ Մեծամասնությունը հանդիպում է աղիների բորբոքային հիվանդություն ունեցող հիվանդների մոտ[32]։ Հիվանդությունը հիմնականում զարգանում է երիտասարդ տղամարդկանց մոտ։ FDA- ն պիտակավորման մեջ պահանջել է փոփոխություններ կատարել` խնդրին օգտագործողներին և կլինիցիստներին տեղեկացնելու համար[33]։

Մաշկի քաղցկեղ խմբագրել

Փոխպատվաստված հիվանդների մոտ մաշկի քաղցկեղը 50-ից 250 անգամ ավելի տարածված է, քան ընդհանուր բնակչության շրջանում։ Իմունոսուպրեսիվ դեղամիջոցների օգտագործումը, ներառյալ ազաթիոպրինինը, օրգանների փոխպատվաստման գործընթացում, կապված է մաշկի քաղցկեղի զարգացման տեմպերի բարձրացման հետ[34]։ Ազաթիոպրինը առաջացնում է 6-թիոգուանինի (6-TG) կուտակում հիվանդների ԴՆԹ-ում, ինչը կարող է քաղցկեղ առաջացնել, երբ հիվանդը հետագայում ենթարկվի ուլտրամանուշակագույն ճառագայթների ազդեցությանը։ Ազաթիոպրին ընդունող հիվանդների մոտ հայտնաբերվել է զգայնության մեծացում ուլտրամանուշակագույն ճառագայթների նկատմամբ[35]։

Գերդեղաչափում խմբագրել

Մեծ միանգամյա դեղաչափերը, ընդհանուր առմամբ, լավ են հանդուրժվում, դիտվում է փսխում, լեյկոցիտների քանակի նվազեցում, լյարդի փոփոխություններ։ Երկարաժամկետ գերդեղաչափման հիմնական ախտանիշներն են`անորոշ ծագման վարակները, բերանի խոցերը և ինքնաբուխ արյունահոսությունը, և դրանք բոլորը ոսկրածուծի ճնշման հետևանքներ են։

Փոխազդեցություններ խմբագրել

Պուրինների այլ անալոգներ, ինչպիսիք են ալլոպուրինոլը, ընկճում է քսանթին օքսիդազին, որը քայքայում է ազաթիոպրինը, դրանով իսկ մեծացնելով ազաթիոպրինի թունավորությունը[36]։ Մյուս կողմից, ցույց է տրվել, որ ալոպուրինոլի ցածր չափաբաժինները ապահով կերպով բարձրացնում են ազաթիոպրինի արդյունավետությունը, հատկապես աղիքային բորբոքային հիվանդության դեպքում[37][38][39]։ Սա կարող է հանգեցնել լիմֆոցիտների ցածր ցուցանիշների և վարակի զարգացման ավելի բարձր տեմպերի, ուստի համադրությունը պահանջում է հսկողություն[40][41]։

Ազաթիոպրինը նվազեցնում է հակամակարդիչ Վարֆարինի և չբևեռացված մկանաապալարիչների ազդեցությունը, բայց մեծացնում է բևեռացված մկանաապալարիչների ազդեցությունը։ Այն կարող է նաև ընկճել Նիացինինը (վիտամին B3), որի արդյունքում կարող է զարգանալ պելլագրա և ֆետալ մեդուլար ապլազիա[42]։

Հղիություն և կրծքով կերակրում խմբագրել

Ազաթիոպրինը կարող է առաջացնել նորածինների թերություններ[43][44][45]։ 2003 թվականին Դանիայում բնակչության վրա հիմնված ուսումնասիրությունը ցույց տվեց, որ ազաթիոպրինի և դրա հետ կապված մերկապոստուրինի օգտագործումը հանգեցնում է պտղի անոմալիաների յոթնապատիկ ավելացման, ինչպես նաև 20-անգամ նվազեցնում է աճը[46]։ Հայտնաբերվում է նաև երեխայի ծննդյան արատներ, որի հայրը ազաթիոպրին է կիրառել[11]։ Չնայած մարդկանց մոտ պատշաճ և լավ վերահսկվող ուսումնասիրություններ չեն կատարվել, կենդանիներին տրվել են մարդու չափաբաժիններին համապատասխանող չափաբաժիններ, այնուամենայնիվ, նկատվել է տերատոգենեզ[47]։ Այս դեղամիջոցը օգտագործող մարդիկ չպետք է դադարեցնեն հղիությունը։ Սա հակադրվում է հետագայում զարգացած դեղամիջոցներին ՝ տակրոլիմուսին և միկոֆենոլատին, որոնք հակացուցված են հղիության ընթացքում[43]։

Ավանդաբար, ինչպես բոլոր ցիտոտոքսիկ դեղամիջոցները, արտադրողը խորհուրդ է տալիս չդադարեցնել կրծքով կերակրելը՝ Ազաթիոպրին օգտագործելիս։ Այնուամենայնիվ, Թոմաս Հեյլի կողմից «Թմրամիջոցների և մայրերի կաթը» գրքում լույս տեսած «Լակտացիայի ռիսկի կատեգորիա» գրքում Ազաթիոպրինը նշված է որպես «L3», որը նշանակում է «չափավոր անվտանգ»[13]։

Ֆարմակալոգիա խմբագրել

Ֆարմակոկինետիկա խմբագրել


 
Ազաթիոպրինի մետաբոլիկ ուղին:Ակտիվ մռտաբոլիտները նշված են կապույտով:[48][49]

Ազաթիոպրինը ներծծվում է աղիքից մոտ 88%։ Կենսամատչելիությունը մեծապես տարբերվում է առանձին հիվանդների մոտ ՝ 30%-ից 90% -ի սահմաններում, քանի որ դեղը մասամբ պահեստավորվում է լյարդում։ Արյան պլազմայի ամենաբարձր կոնցենտրացիան, հաշվելով ոչ միայն դեղը, այլև նրա մետաբոլիտները, դիտվում է մեկից երկու ժամ հետո իսկ պլազմային կյանքի միջին տևողությունը կազմում է 26-ից 80 րոպե ազաթիոպրինի համար և երեքից հինգ ժամ թմրամիջոցների հետ կիրառման դեպքում։ 20-%ից 30% -ը կապված է պլազմային սպիտակուցների հետ, երբ շրջանառվում է արյան մեջ[50][51]։

Ազաթիոպրինը նախադեղ է, որը ակտիվանում է օրգանիզմում։ Դա տեղի է ունենում մի քանի քայլով. Սկզբում այն դանդաղ և համարյա ամբողջությամբ վերածվում է 6-մերկապտոպուրինի (6-MP), որը վերափոխվում է անալոգայինորեն բնական պուրինի՝ տալով թիոգուանոզին տրիֆոսֆատ (TGTP) և թիո-դեօքսիգուանազին տրիֆոսֆատ (TdGTP) ՝ թիոինոզինի մոնոֆոսֆատի (TIMP) և մի շարք այլ միջնորդների միջոցով։ Երկրորդ փուլում 6-MP և TIMP ծծմբի ատոմը մեթիլացվում է։ Ազաթիոպրին նյութափոխանակության վերջնական արտադրանքներն են ՝ թիուրաթթուն (38%) և տարբեր մեթիլացված և հիդրոքսիլացված պուրիններ, որոնք արտազատվում են մեզի միջոցով[50][51]։

Ազդեցության մեխանիզմ խմբագրել

Ազաթիոպրինը խանգարում է պուրինների սինթեզը։ Պուրիններըը անհրաժեշտ են ԴՆԹ և ՌՆԹ սինթեզելու համար։ Պուրինի սինթեզը խանգարելով ՝ արյան սպիտակ բջիջների սինթեզի համար արտադրվում են ավելի քիչ ԴՆԹ և ՌՆԹ, դրանով իսկ առաջացնելով իմունային ճնշում։

Ազաթիոպրինը հյուսվածքների մեջ վերածվում է 6-մերկապտոպուրինի։ Որոշ 6-MPեր իրենց հերթին փոխարկվում են 6-թիոգուանինի `ամինո խմբի հավելումով։ Թե 6-MP և 6-թիոգուանինը համատեղվում են ռիբոզով, այնուհետև ֆոսֆորիլացվում են ՝ համապատասխանաբար նուկլեոտիդների թիոինոզինաթթու և թիոգուանիկ թթու կազմելու համար։

  • Նուկլեոտիդները ներառվում են նոր սինթեզված (բայց ոչ ֆունկցիոնալ) ԴՆԹ-ում ՝ դադարեցնելով վերարտադրությունը։
  • Նուկլեոտիդները արգելակում են գլուտամին-ֆոսֆոռիբոզիլ պիրոֆոսֆատ ամիդոտրրանսֆերազը (GPAT), որը մաքուր բիոսինթեզում ներգրավված ֆերմենտներից մեկն է[52]։ Նրանք բերում են GPAT- ի արգելակմանը `բացասական հետադարձ կապի սկզբունքով։ Քանի որ ակտիվորեն վերարտադրվող բջիջները (օրինակ ՝ քաղցկեղի բջիջները և իմունային համակարգի T բջիջները և B բջիջները) առավել ակտիվ են նոր ԴՆԹ սինթեզելու մեջ, այդ բջիջների վրա դեղը առավել ուժեղ է ազդում[53]։
  • Նուկլեոտիդների մի մասը լրացուցիչ ֆոսֆորիլացվում է տրիֆոսֆատի ձևերի։ Դրանք կապվում են GTP- ի հետ կապող սպիտակուցի Rac1- ի հետ, արգելափակում են սպիտակուցային Bcl-xL- ի սինթեզը և դրանով իսկ ակտիվացված T բջիջները և մոնոնուկլեար բջիջները ենթարկվում են ապոպտոզի (ծրագրավորված բջջային մահ)։ Մոնոնուկլեար բջիջների ապոպրտոզի ուժգնացում դիտվում է աղիների բորբոքային հիվանդությամբ հիվանդների մոտ, ովքեր բուժվում են ազաթիոպրինով[53]։

Քիմիա խմբագրել

Ազաթիոպրինը թիոպրին է, որը կապված է երկրորդ հետերոցիկլի (imidazole- ի ածանցյալի) հետ թիոեթերի միջոցով։ Այն գունատ է, դեղին, պինդ, թեթևակի դառը համով և հալման ջերմաստիճանը՝ 238–245 °C : Այն գործնականում անլուծելի է ջրի մեջ և միայն թեթևակի լուծելի է լիպոֆիլային լուծույթներում, ինչպիսիք են քլորոֆորմը, էթանոլը և դիէթիլեթերը։ Այն լուծվում է հիմնային ջրային լուծույթներում, որտեղ այն հիդրոլիզացվում է մինչև 6-մերկապոստուրին։

Ազաթիոպրինը սինթեզվում է 5-քլոր-1-մեթիլ-4-նիտրո-1 Հ-իմիդազոլից և 6-մերկապոստուրինից `դիիմեթիլ սուլօքսիդում (DMSO)[20]: Սինթեզը սկսում է ամիդը`մեթիլամինից և դիէթիլ օքսալատից, որն այնուհետև ցիկլիզացվում և քլորացվում է ֆոսֆորի պենտախլորիդով[54]. ազոտային խումբը ներմուծվում է ազոտային և ծծմբաթթվով։

 

Պատմություն խմբագրել

Ազաթիոպրինը սինթեզվել է Ջորջ Հերբերտ Հիթինգսի և Գերտրուդ Էլիոնի կողմից 1957 թ.-ին (անվանվել է BW 57-322)` 6-մերկապտոպուրինը (6-MP) արտադրելու համար նյութափոխանակորեն ակտիվ, բայց դիմակավորված ձևով, և սկզբում օգտագործվել է որպես քիմիաթերապիա[55][56][57]։

Ռոբերտ Շվարցը 1958 թ.-ին ուսումնասիրել է 6-MP- ի ազդեցությունը իմունային պատասխանի վրա և պարզել, որ այն խորապես ճնշում է հակամարմինների ձևավորումը[58]։ Փոխպատվաստված հյուսվածքների և օրգանների մերժման իմունոլոգիական հիմքի բացահայտման գործում սըր Փիթեր Մեդովարի և Գերտրուդ Էլիոնի կատարած աշխատանքներից և Շվարցի 6-մերկապտոպուրինի վերաբերյալ կատարված ուսումնասիրություններից հետո, փոխպատվաստման ոլորտում բրիտանացի ռահվիրա Սըր Ռոյ Կալնեն, ներկայացրեց 6-մերկապտոպուրինը որպես փորձարարական իմունոսուպրեսիվ դեղամիջոց երիկամների և սրտի փոխպատվաստման համար[26][59]։ 1962 թվականի ապրիլի 5-ին, Ազաթիոպրինից և Պրեդնիզոնից բաղկացած ռեժիմներով, առաջին անգամ երիկամների փոխպատվաստումը հաջողությամբ իրականացվեց։ Երկար տարիներ, այսպիսի երկակի թերապիան ազաթիոպրինով և գլյուկոկորտիկոիդներով, հանդիսանում էր տրանսպլանտատի մերժումը կանխող ստանդարտ բուժում, մինչև ցիկլոսպորինը ներդրվեց կլինիկական պրակտիկայում։

Ցիկլոսպորինը այժմ փոխարինել է ազաթիոպրինին `գոյատևման ավելի երկար ժամանակի պատճառով, հատկապես սրտի հետ կապված փոխպատվաստումների ժամանակ[28][60][61]։ Ավելին, չնայած զգալիորեն թանկ է, միկոֆենոլատ մոֆետիլը նույնպես օգտագործվում է Ազաթիոպրինի փոխարեն, օրգանների փոխպատվաստման գործընթացում, քանի որ ոսկրածուծը ավելի քիչ է ճնշվում, ավելի քիչ են զարգանում օպորտունիստական վարակներ և սուր մերժման դեպքերը քիչ են հանդիպում[62][63]։

Ծանոթագրություններ խմբագրել

  1. ↑ 1,0 1,1 azathioprine
  2. ↑ «Azathioprine». The American Society of Health-System Pharmacists. Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ օգոստոսի 20-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 8-ին.
  3. ↑ 3,0 3,1 Sami, Naveed (2016). Autoimmune Bullous Diseases: Approach and Management. Springer. էջ 83. ISBN 9783319267289. Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 21-ին.
  4. ↑ World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  5. ↑ Patel, A. A.; Swerlick, R. A.; McCall, C. O. (2006). «Azathioprine in dermatology: The past, the present, and the future». Journal of the American Academy of Dermatology. 55 (3): 369–389. doi:10.1016/j.jaad.2005.07.059. PMID 16908341.
  6. ↑ Evans WE. (2004). «Pharmacogenetics of thiopurine S-methyltransferase and thiopurine therapy». Ther Drug Monit. 26 (2): 186–91. doi:10.1097/00007691-200404000-00018. PMID 15228163. S2CID 34015182.
  7. ↑ American Society of Health-System Pharmacists (2012 թ․ հունվար). «Azathioprine, Azathioprine Sodium». AHFS Drug Information 2012. American Society of Health-System Pharmacists. ISBN 978-1-58528-267-8.
  8. ↑ Sandborn, W. J. (1998). «Azathioprine: State of the art in inflammatory bowel disease». Scandinavian Journal of Gastroenterology. Supplement. 225 (234): 92–99. doi:10.1080/003655298750027290. PMID 9515759.
  9. ↑ Kandiel, A; Fraser, AG; Korelitz, BI; Brensinger, C; Lewis, JD (2005 թ․ օգոստոս). «Increased risk of lymphoma among inflammatory bowel disease patients treated with azathioprine and 6-mercaptopurine». Gut. 54 (8): 1121–5. doi:10.1136/gut.2004.049460. PMC 1774897. PMID 16009685.
  10. ↑ Kirschner, B. S. (1998). «Safety of azathioprine and 6-mercaptopurine in pediatric patients with inflammatory bowel disease». Gastroenterology. 115 (4): 813–821. doi:10.1016/S0016-5085(98)70251-3. PMID 9753482.
  11. ↑ 11,0 11,1 Tallent, M. B.; Simmons, R. L.; Najarian, J. S. (1970). «Birth defects in child of male recipient of kidney transplant». JAMA: The Journal of the American Medical Association. 211 (11): 1854–1855. doi:10.1001/jama.211.11.1854. PMID 4905893.
  12. ↑ Abu-Shakra, M.; Shoenfeld, Y. (2001). «Azathioprine therapy for patients with systemic lupus erythematosus». Lupus. 10 (3): 152–153. doi:10.1191/096120301676669495. PMID 11315344.
  13. ↑ 13,0 13,1 Thomas W. Hale (2010 թ․ ապրիլ). Medications and Mothers' Milk: A Manual of Lactational Pharmacology. Hale Pub. ISBN 978-0-9823379-9-8.
  14. ↑ Richman, D. P.; Agius, M. A. (2003). «Treatment of autoimmune myasthenia gravis». Neurology. 61 (12): 1652–1661. doi:10.1212/01.wnl.0000098887.24618.a0. PMID 14694025.
  15. ↑ Meggitt, S. J.; Gray, J. C.; Reynolds, N. J. (2006). «Azathioprine dosed by thiopurine methyltransferase activity for moderate-to-severe atopic eczema: A double-blind, randomised controlled trial». The Lancet. 367 (9513): 839–846. doi:10.1016/S0140-6736(06)68340-2. PMID 16530578.
  16. ↑ Casetta, I.; Iuliano, G.; Filippini, G. (2009). «Azathioprine for multiple sclerosis». Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 80 (2): 131–132, discussion 132. doi:10.1136/jnnp.2008.144972. PMID 19151017.
  17. ↑ Casetta, I.; Iuliano, G.; Filippini, G. (2007 թ․ հոկտեմբերի 17). «Azathioprine for multiple sclerosis». The Cochrane Database of Systematic Reviews (4): CD003982. doi:10.1002/14651858.CD003982.pub2. ISSN 1469-493X. PMC 6823213. PMID 17943809.
  18. ↑ The Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network (2012). «Prednisone, Azathioprine, and N-Acetylcysteine for Pulmonary Fibrosis». N Engl J Med. 366 (21): 1968–1977. doi:10.1056/NEJMoa1113354. PMC 3422642. PMID 22607134.
  19. ↑ Weersma, R. K.; Peters, F. T. M.; Oostenbrug, L. E.; van den Berg, A. P.; van Haastert, M.; Ploeg, R. J.; Posthumus, M. D.; Homan van der Heide, J. J.; Jansen, P. L. M.; van Dullemen, H. M. (2004 թ․ հոկտեմբեր). «Increased incidence of azathioprine-induced pancreatitis in Crohn's disease compared with other diseases». Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 20 (8): 843–850. doi:10.1111/j.1365-2036.2004.02197.x. PMID 15479355. {{cite journal}}: Invalid |name-list-style=yes (օգնություն)
  20. ↑ 20,0 20,1 US Patent 3056785, G. H. Hitchings; Yonkers & G. B. Elion, "Purine Derivatives", issued 1962-10-06 .
  21. ↑ Dean L (2012). «Azathioprine Therapy and TPMT Genotype». In Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, և այլք: (eds.). Medical Genetics Summaries. National Center for Biotechnology Information (NCBI). PMID 28520349. Bookshelf ID: NBK100661.
  22. ↑ 22,0 22,1 Zaza G, Cheok M, Krynetskaia N, Thorn C, Stocco G, Hebert JM, McLeod H, Weinshilboum RM, Relling MV, Evans WE, Klein TE, Altman RB (2010 թ․ սեպտեմբեր). «Thiopurine pathway». Pharmcogenet Genomics. 20 (9): 573–4. doi:10.1097/FPC.0b013e328334338f. PMC 3098750. PMID 19952870.
  23. ↑ Stocco G, Pelin M, Franca R, De Iudicibus S, Cuzzoni E, Favretto D, Martelossi S, Ventura A, Decorti G (2014 թ․ ապրիլ). «Pharmacogenetics of azathioprine in inflammatory bowel disease: a role for glutathione-S-transferase?». World J Gastroenterol. 20 (13): 3534–41. doi:10.3748/wjg.v20.i13.3534. PMC 3974520. PMID 24707136.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ չպիտակված ազատ DOI (link)
  24. ↑ Fujita K, Sasaki Y (2007 թ․ օգոստոս). «Pharmacogenomics in drug-metabolizing enzymes catalyzing anticancer drugs for personalized cancer chemotherapy». Curr. Drug Metab. 8 (6): 554–62. doi:10.2174/138920007781368890. PMID 17691917. Արխիվացված է օրիգինալից 2013 թ․ հունվարի 12-ին.
  25. ↑ 25,0 25,1 Relling MV, Gardner EE, Sandborn WJ, Schmiegelow K, Pui CH, Yee SW, Stein CM, Carrillo M, Evans WE, Klein TE (2011 թ․ մարտ). Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium. «Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for thiopurine methyltransferase genotype and thiopurine dosing». Clin Pharmacol Ther. 89 (3): 387–91. doi:10.1038/clpt.2010.320. PMC 3098761. PMID 21270794.
  26. ↑ 26,0 26,1 Murray, J. E.; Merrill, J. P.; Harrison, J. H.; Wilson, R. E.; Dammin, G. J. (1963). «Prolonged Survival of Human-Kidney Homografts by Immunosuppressive Drug Therapy». New England Journal of Medicine. 268 (24): 1315–1323. doi:10.1056/NEJM196306132682401. PMID 13936775.
  27. ↑ National Toxicology Program (2011 թ․ հունիսի 10). «Report On Carcinogens – Twelfth Edition – 2011». National Toxicology Program. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2012 թ․ հուլիսի 16-ին. Վերցված է 2012 թ․ հունիսի 20-ին.
  28. ↑ 28,0 28,1 Henry, M. L.; Sommer, B. G.; Ferguson, R. M. (1985). «Beneficial effects of cyclosporine compared with azathioprine in cadaveric renal transplantation». The American Journal of Surgery. 150 (5): 533–536. doi:10.1016/0002-9610(85)90431-3. PMID 2998215.
  29. ↑ International Agency for Research on Cancer (IARC) (1981). «Azathioprine – 5. Summary of Data Reported and Evaluation». Summaries & Evaluations. 26: 47. Արխիվացված օրիգինալից 2006 թ․ սեպտեմբերի 6-ին.
  30. ↑ Gombar V, Enslein K, Blake B, Einstein K (1993). «Carcinogenicity of azathioprine: an S-AR investigation». Mutat Res. 302 (1): 7–12. doi:10.1016/0165-7992(93)90083-8. PMID 7683109.
  31. ↑ International Agency for Research on Cancer (IARC) (1987). «Azathioprine». Summaries & Evaluations. suppl. 7: 119. Արխիվացված օրիգինալից 2006 թ․ հունիսի 4-ին.
  32. ↑ McGovern, D. P. B.; Jewell, D. P. (2005). «Risks and benefits of azathioprine therapy». Gut. 54 (8): 1055–1059. doi:10.1136/gut.2004.053231. PMC 1774869. PMID 16009676.
  33. ↑ «Imuran (azathioprine) Tablets and Injection». FDA. 2011 թ․ մայիս. Արխիվացված օրիգինալից 2012 թ․ մարտի 2-ին. Վերցված է 2012 թ․ հունիսի 20-ին.
  34. ↑ «Skin cancer alert for organ drug». BBC Online. BBC News. 2005 թ․ սեպտեմբերի 15. Արխիվացված օրիգինալից 2012 թ․ հոկտեմբերի 14-ին. Վերցված է 2012 թ․ հունիսի 10-ին.
  35. ↑ O'Donovan, P.; Perrett, C. M.; Zhang, X.; Montaner, B.; Xu, Y.-Z.; Harwood, C. A.; McGregor, J. M.; Walker, S. L.; Hanaoka, F.; Karran, P. (2005). «Azathioprine and UVA Light Generate Mutagenic Oxidative DNA Damage». Science. 309 (5742): 1871–1874. Bibcode:2005Sci...309.1871O. doi:10.1126/science.1114233. PMC 2426755. PMID 16166520.
  36. ↑ Sahasranaman, S.; Howard, D.; Roy, S. (2008). «Clinical pharmacology and pharmacogenetics of thiopurines». European Journal of Clinical Pharmacology. 64 (8): 753–767. doi:10.1007/s00228-008-0478-6. PMID 18506437.
  37. ↑ Chocair P, Duley J, Simmonds HA, և այլք: (1993). «Low-dose allopurinol plus azathioprine/cyclosporin/prednisolone, a novel immunosuppressive regimen». Lancet. 342 (8863): 83–84. doi:10.1016/0140-6736(93)91287-V. PMID 8100914.
  38. ↑ Sparrow MP, Hande SA, Friedman S, և այլք: (2005). «Allopurinol safely and effectively optimizes tioguanine metabolites in inflammatory bowel disease patients not responding to azathioprine and mercaptopurine». Aliment Pharmacol Ther. 22 (5): 441–6. doi:10.1111/j.1365-2036.2005.02583.x. PMID 16128682.
  39. ↑ Sparrow, M. P.; Hande, S. A.; Friedman, S.; Cao, D.; Hanauer, S. B. (2007). «Effect of Allopurinol on Clinical Outcomes in Inflammatory Bowel Disease Nonresponders to Azathioprine or 6-Mercaptopurine». Clinical Gastroenterology and Hepatology. 5 (2): 209–214. doi:10.1016/j.cgh.2006.11.020. PMID 17296529.
  40. ↑ Govani SM, Higgins PD (2010). «Combination of thiopurines and allopurinol: adverse events and clinical benefit in IBD». J Crohns Colitis. 4 (4): 444–9. doi:10.1016/j.crohns.2010.02.009. PMC 3157326. PMID 21122542.
  41. ↑ Ansari AR, Patel N, Sanderson J, և այլք: (2010). «Low dose azathioprine or 6-mercaptopurine in combination with allopurinol can bypass many adverse drug reactions in patients with inflammatory bowel disease». Aliment Pharmacol Ther. 31 (6): 640–647. doi:10.1111/j.1365-2036.2009.04221.x. PMID 20015102.
  42. ↑ Oliveria A, Sanches M, Selores M (2011). «Azathioprine-induced pellagra». J Dermatol. 38 (10): 1035–7. doi:10.1111/j.1346-8138.2010.01189.x. PMID 21658113.
  43. ↑ 43,0 43,1 Dinesh K. Mehta (2003 թ․ մարտ). British National Formulary, Issue 45. Pharmaceutical Society of Great Britain. London: British Medical Association. ISBN 978-0-85369-555-4.
  44. ↑ Cleary, B. J.; Källén, B. (2009). «Early pregnancy azathioprine use and pregnancy outcomes». Birth Defects Research Part A: Clinical and Molecular Teratology. 85 (7): 647–654. doi:10.1002/bdra.20583. PMID 19343728.
  45. ↑ Tagatz, G. E.; Simmons, R. L. (1975). «Pregnancy after renal transplantation». Annals of Internal Medicine. 82 (1): 113–114. doi:10.7326/0003-4819-82-1-113. PMID 799904.
  46. ↑ Nørgård, B.; L. Pedersen; K. Fonager; S. Rasmussen; H. Sørensen (2003 թ․ մարտ). «Azathioprine, mercaptopurine and birth outcome: a population-based cohort study». Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 17 (6): 827–834. doi:10.1046/j.1365-2036.2003.01537.x. PMID 12641505.
  47. ↑ Polifka, J. E.; Friedman, J. M. (2002). «Teratogen update: Azathioprine and 6-mercaptopurine». Teratology. 65 (5): 240–261. CiteSeerX 10.1.1.566.7676. doi:10.1002/tera.10043. PMID 11967923.
  48. ↑ Cronstein, B. N. (2004). «Pharmacogenetics in the rheumatic diseases». Annals of the Rheumatic Diseases. 63 (Suppl 2): ii25–ii27. doi:10.1136/ard.2004.028217. PMC 1766779. PMID 15479867.
  49. ↑ Karran, P.; Attard, N. (2008). «Thiopurines in current medical practice: Molecular mechanisms and contributions to therapy-related cancer». Nature Reviews Cancer. 8 (1): 24–36. doi:10.1038/nrc2292. PMID 18097462.
  50. ↑ 50,0 50,1 Dinnendahl, V; Fricke, U, eds. (2011). Arzneistoff-Profile (German). Vol. 2 (25th ed.). Eschborn, Germany: Govi Pharmazeutischer Verlag. ISBN 978-3-7741-9846-3.{{cite book}}: CS1 սպաս․ չճանաչված լեզու (link)
  51. ↑ 51,0 51,1 Steinhilber, D; Schubert-Zsilavecz, M; Roth, HJ (2005). Medizinische Chemie (German). Stuttgart: Deutscher Apotheker Verlag. էջ 340. ISBN 978-3-7692-3483-1.{{cite book}}: CS1 սպաս․ չճանաչված լեզու (link)
  52. ↑ «Azathioprine Pathway». Small Molecule Pathway Database. Արխիվացված է օրիգինալից 2012 թ․ հուլիսի 2-ին. Վերցված է 2012 թ․ օգոստոսի 31-ին.
  53. ↑ 53,0 53,1 Maltzman, J. S.; Koretzky, G. A. (2003). «Azathioprine: Old drug, new actions». Journal of Clinical Investigation. 111 (8): 1122–1124. doi:10.1172/JCI18384. PMC 152947. PMID 12697731.
  54. ↑ Blicke, F. F.; Godt, H. C. (1954). «Diuretics. I. 3-Substituted Paraxanthines». Journal of the American Chemical Society. 76 (14): 3653–3655. doi:10.1021/ja01643a015.
  55. ↑ Elion, G. B.; Callahan, S. W.; Hitchings, G. H.; Rundles, R. W. (1960). «The metabolism of 2-amino-6-(1-methyl-4-nitro-5-imidazolyl)thiopurine (B.W. 57-323) in man». Cancer Chemotherapy Reports. Part 1. 8: 47–52. PMID 13849699.
  56. ↑ Thiersch, J. B. (1962). «Effect of 6-(1'-methyl-4'-nitro-5'-imidazolyl)-mercaptopurine and 2-amino-6-(1'-methyl-4'-nitro-5'-imidazolyl)-mercaptopurine on the rat litter in utero». Journal of Reproduction and Fertility. 4 (3): 297–302. doi:10.1530/jrf.0.0040297. PMID 13980986.
  57. ↑ Elion, G. (1989). «The purine path to chemotherapy». Science. 244 (4900): 41–47. Bibcode:1989Sci...244...41E. doi:10.1126/science.2649979. PMID 2649979.
  58. ↑ Schwartz, R.; Stack, J.; Dameshek, W. (1958). «Effect of 6-mercaptopurine on antibody production». Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. Society for Experimental Biology and Medicine. 99 (1): 164–167. doi:10.3181/00379727-99-24281. PMID 13601801.
  59. ↑ Calne, R. Y. (1960). «The rejection of renal homografts». The Lancet. 275 (7121): 417–418. doi:10.1016/S0140-6736(60)90343-3. PMID 13807024.
  60. ↑ Bakker, R. C.; Hollander, A. A. M. J.; Mallat, M. J. K.; Bruijn, J. A.; Paul, L. C.; De Fijter, J. W. (2003). «Conversion from cyclosporine to azathioprine at three months reduces the incidence of chronic allograft nephropathy». Kidney International. 64 (3): 1027–1034. doi:10.1046/j.1523-1755.2003.00175.x. PMID 12911553.
  61. ↑ Modry, D. L.; Oyer, P. E.; Jamieson, S. W.; Stinson, E. B.; Baldwin, J. C.; Reitz, B. A.; Dawkins, K. D.; McGregor, C. G.; Hunt, S. A.; Moran, M. (1985). «Cyclosporine in heart and heart-lung transplantation». Canadian Journal of Surgery. 28 (3): 274–280, 282. PMID 3922606.
  62. ↑ Remuzzi, G.; Lesti, M.; Gotti, E.; Ganeva, M.; Dimitrov, B.; Ene-Iordache, B.; Gherardi, G.; Donati, D.; և այլք: (2004 թ․ օգոստոս). «Mycophenolate mofetil versus azathioprine for prevention of acute rejection in renal transplantation (MYSS): a randomised trial». The Lancet. 364 (9433): 503–12. doi:10.1016/S0140-6736(04)16808-6. PMID 15302193.
  63. ↑ Woodroffe R; Yao G; Meads C; Bayliss S; Ready A; Raftery J; Taylor R (2005). «Clinical and cost-effectiveness of newer immunosuppressive regimens in renal transplantation: a systematic review and modelling study». Health Technol Assess. 9 (21): 1–194. doi:10.3310/hta9210. PMID 15899149.
Ստացված է «https://hy.wikipedia.org/w/index.php?title=Ազաթիոպրին&oldid=9826655» էջից