Ազաթիոպրին

քիմիական միացություն

Ազաթիոպրին(AZA),վաճառքային անունը Իմուրան, իմունոսուպրեսիվ դեղ[2] : Դեղը օգտագործվում է ռևմատոիդ արթրիտի,գրանուլեմատոզ պոլիանգիտի,Կրոնի հիվանդության, ոչ սպեցիֆիկ խոցային կոլիտի, համակարգային կարմիր գայլախտի և երիկամի տրանսպլանտատի մերժումը կանխելու նպատակով:Կիրառվում է հաբերի ձևով կամ ներերակային ճանապարհով։

Ազաթիոպրին
Azathioprine.svg
իմունոսուպրեսիվ դեղ
Քիմիական բանաձևC₉H₇N₇O₂S
Ֆիզիկական հատկություններ
Ագրեգատային վիճակպինդ, դեղին,
Մոլային զանգված4,6E−25 կիլոգրամ[1] գ/մոլ
Ջերմային հատկություններ
Հալման ջերմաստիճանհալման ջերմաստիճանը ՝238–245 ° C °C
Դասակարգում
CAS համար446-86-6
PubChem2265
EINECS համար207-175-4
SMILESCN1C=NC(=C1SC2=NC=NC3=C2NC=N3)[N+](=O)[O-]
ЕС207-175-4
ChEBI2178
Թունավորություն
Թունավորությունբարձր դեղաչափերի դեպքում
Եթե հատուկ նշված չէ, ապա բոլոր արժեքները բերված են ստանդարտ պայմանների համար (25 °C, 100 կՊա)

Կողմնակի բարդություններից է ոսկրածուծի ճնշումը և փսխումը:Ոսկրածուծի ճնշումը հանդիպում է այն մարդկանց մոտ,ովքեր ունեն թիոպուրին S-մեթիլտրանֆերազ ֆերմենտի գենետիկ դեֆեկտ:Հնարավոր այլ բարդություն է լիմֆոմայի զարգացումը:Կիրառումը հղիության ժամանակ կարող է հանգեցնել պտղի վնասման:Ազաթիոպրինը պուրինների անալոգն է և հակամետաբոլիտների ընտանիքին պատկանող դեղորայք է:Այն աշխատում է

6-թիոգուանինի միջոցով, խաթարում է բջջում ՌՆԹ-ի և ԴՆԹ-ի սինթեզը[3]։

Ազաթիոպրինը ստեղծվել է 1957 թվականին[3]։ Այն գտնվում է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության առաջին անհրաժեշտության դեղերի ցանկում[4]։

Բժշկական կիրառումԽմբագրել

Ազաթիոպրինը կիրառվում է միայնակ կամ կոմբինացված այլ իմունոսուպրեսիվ դեղերի հետ կանխելու տրանսպլանտատի մերժումը,և բուժելու տարբեր աուտոիմուն հիվանդություններ,ներառյալ ռևմատոիդ արթրիտ,պեմֆիգուս,համակարգային կարմիր գայլախտ,Բեխչետի հիվանդություն,վասկուլիտներ,աուտոիմուն հեպատիտ, ատոպիկ դերմատիտ,միասթենիա գրավիս,Դեվիկի հիվանդություն,թոքի ռեստրիկտիվ հիվանդություն և այլ դեպքերում[5]։ Այն նաև կարևոր և ստերոիդ խնայող միջոց է աղիների բորբոքային հիվանդությունների(օրինակ Կրոնի հիվանդություն և ոչ սպեցիֆիկ խոցային կոլիտ) և ցրված սկլերոզի համար[6]։

Միացյալ Նահանգներում այն հաստատվում է Սննդի և դեղերի վարչության (FDA) կողմից ՝ երիկամների փոխպատվաստման գործընթացում օգտագործելու և ռևմատոիդ արթրիտի համար[7]։

ՓոխպատվաստումԽմբագրել

Ազաթիոպրինը օգտագործվում է երիկամների կամ լյարդի տրանսպլանտատի մերժումը կանխելու համար, սովորաբար այլ բուժման հետ միասին `ներառյալ կորտիկոստերոիդներ, այլ իմունազերծողներ և տեղային ճառագայթային թերապիա։

Ռևմատոիդ արթրիտ

Լինելով հակառևմատիկ դեղամիջոց (DMARD), ազաթիոպրինն օգտագործվել է մեծահասակների ռևմատոիդ արթրիտի նշանների և ախտանիշների կառավարման համար։ Ոչ ստերոիդային հակաբորբոքային դեղերը (NSAIDs) և կորտիկոստերոիդները կարող են համատեղվել կամ շարունակվել (եթե դրանք արդեն գործածության մեջ են եղել) ազաթիոպրինի հետ, բայց այլ DMARD- ների հետ համադրումը խորհուրդ չի տրվում։

Աղիների բորբոքային հիվանդությունԽմբագրել

Ազաթիոպրինը օգտագործվել է միջին և ծանր քրոնիկ ակտիվ Կրոնի հիվանդության կառավարման մեջ[8]։ Արդյունքը դանդաղ է զարգանում և կարող է պահանջվել մի քանի ամիս `կլինիկական պատասխանին հասնելու համար։

Ազաթիոպրինով բուժումը կարող է բերել լիմֆոմայի զարգացման, բայց դեռ պարզ չէ `դա կապված է դեղամիջոցի թե Կրոնի հիվանդության ժամանակ առկա գենետիկական նախատրամադրվածության հետ[9]։ Ազաթիոպրինի փոքր չափաբաժինները օգտագործվում են որպես բուժում կորտիկոստերոիդային կախվածությամբ Կրոնի հիվանդությամբ երեխաների մոտ ՝ առանց պատճառելու բազմաթիվ կողմնակի բարդություններ[10]։

Այն կարող է օգտագործվել նաև խոցային կոլիտ ունեցող անձանց մոտ բռնկումները կանխելու համար[11]։

ԱյլԽմբագրել

Ազաթիոպրինը երբեմն օգտագործվում է համակարգային կարմիր գայլախտի դեպքում,որը պահանջում է պահպանել պրեդնիզոնի 15մգ և ավելի բարձր դեղաչափը,այն մարդկանց մոտ, ովքեր ունենում են հիվանդության ռեցիդիվներ[12]։

Այն օգտագործվում է որպես թերապիայի հավելում, երբ ստերոիդային բուժումը հաբերով տրվում է պեմֆիգուսի և միաստենիայի գրավիսի համար ՝ որպես «ստերոիդ խնայող» միջոց[13][14]։ Ազաթիոպրինը օգտագործվում է նաև գրանուլեմատոզ պոլիանգիտ ունեցող հիվանդների դեպքում։

Այն ցույց է տվել, որ շատ արդյունավետ է էկզեմայի և ատոպիկ դերմատիտի հետազոտություններում, չնայած այն սովորաբար չի օգտագործվում։ Այն համարվում է երրորդ կարգի բուժում մաշկային հիվանդությունների ծանր և չափավոր դեպքերի համար[15]։

Այն լայնորեն օգտագործվում էր ցրված սկլերոզի բուժման համար ՝ մինչև 1990-ականների առաջին կեսը։ Չարորակության ռիսկի բարձրացման հետ կապված մտահոգությունները հանգեցրել են օգտագործման նվազմանը, բայց այն շարունակում է օգտագործվել բուժման ընթացքում այն ​​մարդկանց համար, ում մոտ հաճախակի է կրկնվում հիվանդությունը[16]։ 2007 թվականի Կոխրեյնիի ուսումնասիրության արդյունքում պարզվեց, որ Ազաթիոպրինը առաջին երկու-երեք տարվա ընթացքում նվազեցրել է ռեցիդիվների քանակը բուժման և հիվանդության առաջընթացի առաջին տարում և քաղցկեղի աճ չի հայտնաբերել, և նշել է `Ազաթիոպրինի և ինտերֆերոն բետա-ի ուղղակի համեմատության անհրաժեշտությունը[17]։

Իդիոպաթիկ թոքային ֆիբրոզի համար լայնորեն կիրառվող թերապիան ազաթիոպրինն էր ՝ Պրեդնիզոնի և Ն-ացետիլցիստեինինի հետ միասին։ 2012 թ.-ի ուսումնասիրությունը ցույց տվեց, որ այս համադրության ավելի վատ արդյունքներ կան, քան պլացեբո[18]։

Կողմնակի ԷֆֆեկտներԽմբագրել

Սրտխառնոցը և փսխումը ընդհանուր կողմնակի ազդեցություններն են, հատկապես բուժման սկզբում։ Նման դեպքերը հանդիպում են ազաթիոպրինի հետ սնունդ ընդունելուց կամ ներերակային կիրառումից հետո։ Կողմնակի ազդեցությունները, որոնք, հավանաբար, գերզգայունության ռեակցիաներ են ՝ գլխապտույտ, լուծ, հոգնածություն և մաշկի ցան։ Մազերի կորուստը հաճախ նկատվում է դեղը ստացող փոխպատվաստված հիվանդների մոտ, բայց հազվադեպ է հանդիպում այլ ցուցումների դեպքում։ Քանի որ Ազաթիոպրինը ճնշում է ոսկրածուծը, հիվանդների մոտ կարող է զարգանալ սակավարյունություն ։ Բուժման ընթացքում առաջարկվում է արյան հաշվարկի կանոնավոր մոնիտորինգ։ Սուր պանկրեատիտը նույնպես կարող է առաջանալ, հատկապես Կրոնի հիվանդությամբ հիվանդների մոտ[19]։

Համաձայն FDA- ի կանոնների, ինչպես շատ իմունային ճնշող միջոցներ, այս դեղամիջոցի կիրառող անձինք չեն կարող հանդիսանալ արյան դոնոր[20]։

Այն թվարկված է քաղցկեղի դեմ պայքարի միջազգային գործակալության կողմից՝ որպես առաջին խմբի քաղցկեղածին (մարդկանց համար քաղցկեղածին)։

ՖարմակոգենետիկաԽմբագրել

Ֆերմենտ թիոպուրին S-մեթիլտրանֆերազը(TPMT) պատասխանատու է ազաթիոպրինի ազդեցության մեխանիզմի ակտիվացման և անջատման փուլերի համար[21]։ Սկզբում Ազաթիոպրինը վերափոխվում է 6-մերկապտոպուրինի, որն ինքնին իմունոսուպրեսիվ պրոդուկտ է[22][23]։ Որոշ գենետիկական խանգարումներ TPMT գենի շրջանակներում կարող են հանգեցնել TPMT ֆերմենտային ակտիվության նվազման կամ բացակայության, և գենետիկական խանգարման նկատմամբ հոմոզիգոտ կամ հետերոզիգոտ անձանց մոտ կարող է աճել TGN մետաբոլիտների քանակը, և բերել ոսկրածուծի ճնշման, Ազաթիոպրին կիրառելու դեպքում[22][24]։ Բազմաթիվ էթնիկ խմբերում, TPMT պոլիմորֆիզմները, որոնք հանգեցնում են TPMT գործունեության նվազման կամ բացակայության, տեղի են ունենում մոտավորապես 5% հաճախականությամբ, ինչը նշանակում է, որ հիվանդների մոտ 0.25% -ը հոմոզիգոտ է այս գենի նկատմամբ[25]:Այնուամենայնիվ, կարմիր արյան բջիջներում TPMT- ի գործունեության փորձարկումը կամ TPMT գենետիկական թեստը կարող են նույնականացնել կրճատված TPMT գործունեության հիվանդներին ՝ թույլ տալով ճշգրտել Ազաթիոպրինի դոզան կամ ամբողջությամբ խուսափել դեղամիջոցից[25][26]։

ՔաղցկեղԽմբագրել

Ազաթիոպրինը ԱՄՆ առողջապահության և մարդկային ծառայությունների վարչության թունաբանության ազգային ծրագրի կողմից քաղցկեղածին հիվանդությունների վերաբերյալ 12-րդ զեկույցում նշվում է որպես քաղցկեղածին դեղամիջոց[27]։ 2009 թ. օգոստոսից ԱՄՆ Սննդամթերքի և դեղերի վարչությունը պահանջում է նախազգուշացումներ դնել փաթեթավորման վրա ՝ կապված որոշ քաղցկեղների ռիսկերի ավելացման հետ[28]։

Ռիսկերը կապված են ինչպես տևողության, այնպես էլ օգտագործված դեղաչափի հետ։ Մարդիկ, ովքեր նախկինում բուժվել են ալկիլացնող նյութով, կարող են ունենալ քաղցկեղի առաջացման չափազանց մեծ ռիսկ, եթե բուժվում են ազաթիոպրինով։ Քաղցկեղի դեմ պայքարի միջազգային գործակալության (IARC) համաճարակաբանական ուսումնասիրությունները ցույց են տվել մարդկանց մոտ Ազաթիոպրինի քաղցկեղածնության «բավարար» ապացույցներ[29], չնայած կասկածի տակ են դրվում անցած ուսումնասիրությունների մեթոդաբանությունը և հիմքում ընկած հնարավոր մեխանիզմները[30]։

Փոխպատվաստում պահանջող տարաբնույթ հիվանդությունները կարող են ինքնին մեծացնել ոչ Հոջկինյան լիմֆոմայի, մաշկի քերծվածքային բջջային քաղցկեղի, հեպատոբիլարիարային քաղցկեղի և մեզենխիմալ ուռուցքների ռիսկերը, որոնց վրա ազաթիոպրինը կարող է ավելացնել լրացուցիչ ռիսկեր։ Նրանք, ովքեր ստանում են ազաթիոպրին ռևմատոիդ արթրիտի համար, կարող են ավելի ցածր ռիսկ ունենալ, քան փոխպատվաստման ենթարկված անձինք[31]։

Հայտնի է հեպատոսպլենիկ T- բջջային լիմֆոմայի դեպքեր Ազաթիոպրինով բուժվող հիվանդների մոտ։ Մեծամասնությունը հանդիպում է աղիների բորբոքային հիվանդություն ունեցող հիվանդների մոտ[32]։ Հիվանդությունը հիմնականում զարգանում է երիտասարդ տղամարդկանց մոտ։ FDA- ն պիտակավորման մեջ պահանջել է փոփոխություններ կատարել `խնդրին օգտագործողներին և կլինիցիստներին տեղեկացնելու համար[33]։

Մաշկի քաղցկեղԽմբագրել

Փոխպատվաստված հիվանդների մոտ մաշկի քաղցկեղը 50-ից 250 անգամ ավելի տարածված է, քան ընդհանուր բնակչության շրջանում։ Իմունոսուպրեսիվ դեղամիջոցների օգտագործումը, ներառյալ ազաթիոպրինինը, օրգանների փոխպատվաստման գործընթացում, կապված է մաշկի քաղցկեղի զարգացման տեմպերի բարձրացման հետ[34]։ Ազաթիոպրինը առաջացնում է 6-թիոգուանինի (6-TG) կուտակում հիվանդների ԴՆԹ-ում, ինչը կարող է քաղցկեղ առաջացնել, երբ հիվանդը հետագայում ենթարկվի ուլտրամանուշակագույն ճառագայթների ազդեցությանը։ Ազաթիոպրին ընդունող հիվանդների մոտ հայտնաբերվել է զգայնության մեծացում ուլտրամանուշակագույն ճառագայթների նկատմամբ[35]։

ԳերդեղաչափումԽմբագրել

Մեծ միանգամյա դեղաչափերը, ընդհանուր առմամբ, լավ են հանդուրժվում,դիտվում է փսխում, լեյկոցիտների քանակի նվազեցում,լյարդի փոփոխություններ։ Երկարաժամկետ գերդեղաչափման հիմնական ախտանիշներն են `անորոշ ծագման վարակները, բերանի խոցերը և ինքնաբուխ արյունահոսությունը, և դրանք բոլորը ոսկրածուծի ճնշման հետևանքներ են։

ՓոխազդեցություններԽմբագրել

Պուրինների այլ անալոգներ, ինչպիսիք են ալլոպուրինոլը, ընկճում է քսանթին օքսիդազին, որը քայքայում է ազաթիոպրինը, դրանով իսկ մեծացնելով ազաթիոպրինի թունավորությունը[36]։ Մյուս կողմից, ցույց է տրվել, որ ալոպուրինոլի ցածր չափաբաժինները ապահով կերպով բարձրացնում են ազաթիոպրինի արդյունավետությունը, հատկապես աղիքային բորբոքային հիվանդության դեպքում[37][38][39]։ Սա կարող է հանգեցնել լիմֆոցիտների ցածր ցուցանիշների և վարակի զարգացման ավելի բարձր տեմպերի, ուստի համադրությունը պահանջում է հսկողություն[40][41]։

Ազաթիոպրինը նվազեցնում է հակամակարդիչ Վարֆարինի և չբևեռացված մկանաապալարիչների ազդեցությունը, բայց մեծացնում է բևեռացված մկանաապալարիչների ազդեցությունը։ Այն կարող է նաև ընկճել Նիացինինը (վիտամին B3), որի արդյունքում կարող է զարգանալ պելլագրա և ֆետալ մեդուլար ապլազիա[42]։

Հղիություն և կրծքով կերակրումԽմբագրել

Ազաթիոպրինը կարող է առաջացնել նորածինների թերություններ[43][44][45]։ 2003 թվականին Դանիայում բնակչության վրա հիմնված ուսումնասիրությունը ցույց տվեց, որ ազաթիոպրինի և դրա հետ կապված մերկապոստուրինի օգտագործումը հանգեցնում է պտղի անոմալիաների յոթնապատիկ ավելացման, ինչպես նաև 20-անգամ նվազեցնում է աճը[46]։ Հայտնաբերվում է նաև երեխայի ծննդյան արատներ, որի հայրը ազաթիոպրին է կիրառել[11]։ Չնայած մարդկանց մոտ պատշաճ և լավ վերահսկվող ուսումնասիրություններ չեն կատարվել, կենդանիներին տրվել են մարդու չափաբաժիններին համապատասխանող չափաբաժիններ, այնուամենայնիվ, նկատվել է տերատոգենեզ[47]։ Այս դեղամիջոցը օգտագործող մարդիկ չպետք է դադարեցնեն հղիությունը։ Սա հակադրվում է հետագայում զարգացած դեղամիջոցներին ՝ տակրոլիմուսին և միկոֆենոլատին, որոնք հակացուցված են հղիության ընթացքում[43]։

Ավանդաբար, ինչպես բոլոր ցիտոտոքսիկ դեղամիջոցները, արտադրողը խորհուրդ է տալիս չդադարեցնել կրծքով կերակրելը՝ Ազաթիոպրին օգտագործելիս։ Այնուամենայնիվ, Թոմաս Հեյլի կողմից «Թմրամիջոցների և մայրերի կաթը» գրքում լույս տեսած «Լակտացիայի ռիսկի կատեգորիա» գրքում Ազաթիոպրինը նշված է որպես «L3», որը նշանակում է «չափավոր անվտանգ»[13]։

ՖարմակալոգիաԽմբագրել

ՖարմակոկինետիկաԽմբագրել


 
Ազաթիոպրինի(չաշխատող հղում) մետաբոլիկ ուղին:Ակտիվ մռտաբոլիտները նշված են կապույտով:[48][49]

Ազաթիոպրինը ներծծվում է աղիքից մոտ 88%։ Կենսամատչելիությունը մեծապես տարբերվում է առանձին հիվանդների մոտ ՝ 30%-ից 90% -ի սահմաններում, քանի որ դեղը մասամբ պահեստավորվում է լյարդում։ Արյան պլազմայի ամենաբարձր կոնցենտրացիան, հաշվելով ոչ միայն դեղը, այլև նրա մետաբոլիտները, դիտվում է մեկից երկու ժամ հետո իսկ պլազմային կյանքի միջին տևողությունը կազմում է 26-ից 80 րոպե ազաթիոպրինի համար և երեքից հինգ ժամ թմրամիջոցների հետ կիրառման դեպքում։ 20-%ից 30% -ը կապված է պլազմային սպիտակուցների հետ, երբ շրջանառվում է արյան մեջ[50][51]։

Ազաթիոպրինը նախադեղ է, որը ակտիվանում է օրգանիզմում։ Դա տեղի է ունենում մի քանի քայլով. Սկզբում այն ​​դանդաղ և համարյա ամբողջությամբ վերածվում է 6-մերկապտոպուրինի (6-MP), որը վերափոխվում է անալոգայինորեն բնական պուրինի՝ տալով թիոգուանոզին տրիֆոսֆատ (TGTP) և թիո-դեօքսիգուանազին տրիֆոսֆատ (TdGTP) ՝ թիոինոզինի մոնոֆոսֆատի (TIMP) և մի շարք այլ միջնորդների միջոցով։ Երկրորդ փուլում 6-MP և TIMP ծծմբի ատոմը մեթիլացվում է։ Ազաթիոպրին նյութափոխանակության վերջնական արտադրանքներն են ՝ թիուրաթթուն (38%) և տարբեր մեթիլացված և հիդրոքսիլացված պուրիններ, որոնք արտազատվում են մեզի միջոցով[50][51]։

Ազդեցության մեխանիզմԽմբագրել

Ազաթիոպրինը խանգարում է պուրինների սինթեզը։ Պուրիններըը անհրաժեշտ են ԴՆԹ և ՌՆԹ սինթեզելու համար։ Պուրինի սինթեզը խանգարելով ՝ արյան սպիտակ բջիջների սինթեզի համար արտադրվում են ավելի քիչ ԴՆԹ և ՌՆԹ, դրանով իսկ առաջացնելով իմունային ճնշում։

Ազաթիոպրինը հյուսվածքների մեջ վերածվում է 6-մերկապտոպուրինի։ Որոշ 6-MPեր իրենց հերթին փոխարկվում են 6-թիոգուանինի `ամինո խմբի հավելումով։ Թե 6-MP և 6-թիոգուանինը համատեղվում են ռիբոզով, այնուհետև ֆոսֆորիլացվում են ՝ համապատասխանաբար նուկլեոտիդների թիոինոզինաթթու և թիոգուանիկ թթու կազմելու համար։

  • Նուկլեոտիդները ներառվում են նոր սինթեզված (բայց ոչ ֆունկցիոնալ) ԴՆԹ-ում ՝ դադարեցնելով վերարտադրությունը։
  • Նուկլեոտիդները արգելակում են գլուտամին-ֆոսֆոռիբոզիլ պիրոֆոսֆատ ամիդոտրրանսֆերազը (GPAT), որը մաքուր բիոսինթեզում ներգրավված ֆերմենտներից մեկն է[52]։ Նրանք բերում են GPAT- ի արգելակմանը `բացասական հետադարձ կապի սկզբունքով։ Քանի որ ակտիվորեն վերարտադրվող բջիջները (օրինակ ՝ քաղցկեղի բջիջները և իմունային համակարգի T բջիջները և B բջիջները) առավել ակտիվ են նոր ԴՆԹ սինթեզելու մեջ, այդ բջիջների վրա դեղը առավել ուժեղ է ազդում[53]։
  • Նուկլեոտիդների մի մասը լրացուցիչ ֆոսֆորիլացվում է տրիֆոսֆատի ձևերի։ Դրանք կապվում են GTP- ի հետ կապող սպիտակուցի Rac1- ի հետ, արգելափակում են սպիտակուցային Bcl-xL- ի սինթեզը և դրանով իսկ ակտիվացված T բջիջները և մոնոնուկլեար բջիջները ենթարկվում են ապոպտոզի (ծրագրավորված բջջային մահ)։ Մոնոնուկլեար բջիջների ապոպրտոզի ուժգնացում դիտվում է աղիների բորբոքային հիվանդությամբ հիվանդների մոտ, ովքեր բուժվում են ազաթիոպրինով[53]։

ՔիմիաԽմբագրել

Ազաթիոպրինը թիոպրին է, որը կապված է երկրորդ հետերոցիկլի (imidazole- ի ածանցյալի) հետ թիոեթերի միջոցով։ Այն գունատ է, դեղին, պինդ, թեթևակի դառը համով և հալման ջերմաստիճանը ՝238–245 °C : Այն գործնականում անլուծելի է ջրի մեջ և միայն թեթևակի լուծելի է լիպոֆիլային լուծույթներում, ինչպիսիք են քլորոֆորմը, էթանոլը և դիէթիլեթերը։ Այն լուծվում է հիմնային ջրային լուծույթներում, որտեղ այն հիդրոլիզացվում է մինչև 6-մերկապոստուրին։

Ազաթիոպրինը սինթեզվում է 5-քլոր-1-մեթիլ-4-նիտրո-1 Հ-իմիդազոլից և 6-մերկապոստուրինից `դիիմեթիլ սուլօքսիդում (DMSO)[20]: Սինթեզը սկսում է ամիդը`մեթիլամինից և դիէթիլ օքսալատից, որն այնուհետև ցիկլիզացվում և քլորացվում է ֆոսֆորի պենտախլորիդով[54]. ազոտային խումբը ներմուծվում է ազոտային և ծծմբաթթվով։

 

ՊատմությունԽմբագրել

Ազաթիոպրինը սինթեզվել է Ջորջ Հերբերտ Հիթինգսի և Գերտրուդ Էլիոնի կողմից 1957 թ.-ին (անվանվել է BW 57-322) `6-մերկապտոպուրինը (6-MP) արտադրելու համար նյութափոխանակորեն ակտիվ, բայց դիմակավորված ձևով, և սկզբում օգտագործվել է որպես քիմիաթերապիա[55][56][57]։

Ռոբերտ Շվարցը 1958 թ.-ին ուսումնասիրել է 6-MP- ի ազդեցությունը իմունային պատասխանի վրա և պարզել, որ այն խորապես ճնշում է հակամարմինների ձևավորումը[58]։ Փոխպատվաստված հյուսվածքների և օրգանների մերժման իմունոլոգիական հիմքի բացահայտման գործում սըր Փիթեր Մեդովարի և Գերտրուդ Էլիոնի կատարած աշխատանքներից և Շվարցի 6-մերկապտոպուրինի վերաբերյալ կատարված ուսումնասիրություններից հետո, փոխպատվաստման ոլորտում բրիտանացի ռահվիրա Սըր Ռոյ Կալնեն, ներկայացրեց 6-մերկապտոպուրինը որպես փորձարարական իմունոսուպրեսիվ դեղամիջոց երիկամների և սրտի փոխպատվաստման համար[26][59]։ 1962-ի ապրիլի 5-ին, Ազաթիոպրինից և Պրեդնիզոնից բաղկացած ռեժիմներով, առաջին անգամ երիկամների փոխպատվաստումը հաջողությամբ իրականացվեց։ Երկար տարիներ, այսպիսի երկակի թերապիան ազաթիոպրինով և գլյուկոկորտիկոիդներով, հանդիսանում էր տրանսպլանտատի մերժումը կանխող ստանդարտ բուժում, մինչև ցիկլոսպորինը ներդրվեց կլինիկական պրակտիկայում։

Ցիկլոսպորինը այժմ փոխարինել է ազաթիոպրինին `գոյատևման ավելի երկար ժամանակի պատճառով, հատկապես սրտի հետ կապված փոխպատվաստումների ժամանակ[28][60][61]։ Ավելին, չնայած զգալիորեն թանկ է, միկոֆենոլատ մոֆետիլը նույնպես օգտագործվում է Ազաթիոպրինի փոխարեն, օրգանների փոխպատվաստման գործընթացում, քանի որ ոսկրածուծը ավելի քիչ է ճնշվում, ավելի քիչ են զարգանում օպորտունիստական ​​վարակներ և սուր մերժման դեպքերը քիչ են հանդիպում[62][63]։

ԾանոթագրություններԽմբագրել

  1. 1,0 1,1 azathioprine
  2. «Azathioprine»։ The American Society of Health-System Pharmacists։ Արխիվացված է օրիգինալից օգոստոսի 20, 2016-ին։ Վերցված է դեկտեմբերի 8, 2016 
  3. 3,0 3,1 Sami Naveed (2016)։ Autoimmune Bullous Diseases: Approach and Management։ Springer։ էջ 83։ ISBN 9783319267289։ Արխիվացված է օրիգինալից 2016-12-21-ին 
  4. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019։ Geneva: World Health Organization։ 2019։ WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO 
  5. Patel A. A., Swerlick R. A., McCall C. O. (2006)։ «Azathioprine in dermatology: The past, the present, and the future»։ Journal of the American Academy of Dermatology 55 (3): 369–389։ PMID 16908341։ doi:10.1016/j.jaad.2005.07.059 
  6. Evans WE. (2004)։ «Pharmacogenetics of thiopurine S-methyltransferase and thiopurine therapy»։ Ther Drug Monit. 26 (2): 186–91։ PMID 15228163։ doi:10.1097/00007691-200404000-00018 
  7. American Society of Health-System Pharmacists (January 2012)։ «Azathioprine, Azathioprine Sodium»։ AHFS Drug Information 2012։ American Society of Health-System Pharmacists։ ISBN 978-1-58528-267-8 
  8. Sandborn W. J. (1998)։ «Azathioprine: State of the art in inflammatory bowel disease»։ Scandinavian Journal of Gastroenterology. Supplement 225 (234): 92–99։ PMID 9515759։ doi:10.1080/003655298750027290 
  9. Kandiel A, Fraser, AG, Korelitz, BI, Brensinger, C, Lewis, JD (Aug 2005)։ «Increased risk of lymphoma among inflammatory bowel disease patients treated with azathioprine and 6-mercaptopurine»։ Gut 54 (8): 1121–5։ PMC 1774897։ PMID 16009685։ doi:10.1136/gut.2004.049460 
  10. Kirschner B. S. (1998)։ «Safety of azathioprine and 6-mercaptopurine in pediatric patients with inflammatory bowel disease»։ Gastroenterology 115 (4): 813–821։ PMID 9753482։ doi:10.1016/S0016-5085(98)70251-3 
  11. 11,0 11,1 Tallent M. B., Simmons R. L., Najarian J. S. (1970)։ «Birth defects in child of male recipient of kidney transplant»։ JAMA: The Journal of the American Medical Association 211 (11): 1854–1855։ PMID 4905893։ doi:10.1001/jama.211.11.1854 
  12. Abu-Shakra M., Shoenfeld Y. (2001)։ «Azathioprine therapy for patients with systemic lupus erythematosus»։ Lupus 10 (3): 152–153։ PMID 11315344։ doi:10.1191/096120301676669495 
  13. 13,0 13,1 Thomas W. Hale (April 2010)։ Medications and Mothers' Milk: A Manual of Lactational Pharmacology։ Hale Pub.։ ISBN 978-0-9823379-9-8 
  14. Richman D. P., Agius M. A. (2003)։ «Treatment of autoimmune myasthenia gravis»։ Neurology 61 (12): 1652–1661։ PMID 14694025։ doi:10.1212/01.wnl.0000098887.24618.a0 
  15. Meggitt S. J., Gray J. C., Reynolds N. J. (2006)։ «Azathioprine dosed by thiopurine methyltransferase activity for moderate-to-severe atopic eczema: A double-blind, randomised controlled trial»։ The Lancet 367 (9513): 839–846։ PMID 16530578։ doi:10.1016/S0140-6736(06)68340-2 
  16. Casetta I., Iuliano G., Filippini G. (2009)։ «Azathioprine for multiple sclerosis»։ Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 80 (2): 131–132; discussion 132։ PMID 19151017։ doi:10.1136/jnnp.2008.144972 
  17. Casetta I., Iuliano G., Filippini G. (2007-10-17)։ «Azathioprine for multiple sclerosis»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews (4): CD003982։ ISSN 1469-493X։ PMC 6823213 ։ PMID 17943809։ doi:10.1002/14651858.CD003982.pub2 
  18. The Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network (2012)։ «Prednisone, Azathioprine, and N-Acetylcysteine for Pulmonary Fibrosis»։ N Engl J Med 366 (21): 1968–1977։ PMC 3422642։ PMID 22607134։ doi:10.1056/NEJMoa1113354 
  19. Weersma, R. K., Peters, F. T. M., Oostenbrug, L. E., van den Berg, A. P., van Haastert, M., Ploeg, R. J., Posthumus, M. D., Homan van der Heide, J. J., Jansen, P. L. M. & van Dullemen, H. M. (October 2004)։ «Increased incidence of azathioprine-induced pancreatitis in Crohn's disease compared with other diseases»։ Alimentary Pharmacology & Therapeutics 20 (8): 843–850։ PMID 15479355։ doi:10.1111/j.1365-2036.2004.02197.x 
  20. 20,0 20,1 Կաղապար:Cite patent.
  21. «Azathioprine Therapy and TPMT Genotype»։ Medical Genetics Summaries։ National Center for Biotechnology Information (NCBI)։ 2012։ PMID 28520349։ Bookshelf ID: NBK100661 
  22. 22,0 22,1 «Thiopurine pathway»։ Pharmcogenet Genomics 20 (9): 573–4։ September 2010։ PMC 3098750։ PMID 19952870։ doi:10.1097/FPC.0b013e328334338f 
  23. «Pharmacogenetics of azathioprine in inflammatory bowel disease: a role for glutathione-S-transferase?»։ World J Gastroenterol 20 (13): 3534–41։ April 2014։ PMC 3974520։ PMID 24707136։ doi:10.3748/wjg.v20.i13.3534 
  24. «Pharmacogenomics in drug-metabolizing enzymes catalyzing anticancer drugs for personalized cancer chemotherapy»։ Curr. Drug Metab. 8 (6): 554–62։ August 2007։ PMID 17691917։ doi:10.2174/138920007781368890։ Արխիվացված է օրիգինալից 2013-01-12-ին 
  25. 25,0 25,1 ։ Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium։ «Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for thiopurine methyltransferase genotype and thiopurine dosing»։ Clin Pharmacol Ther 89 (3): 387–91։ March 2011։ PMC 3098761։ PMID 21270794։ doi:10.1038/clpt.2010.320 
  26. 26,0 26,1 Murray J. E., Merrill J. P., Harrison J. H., Wilson R. E., Dammin G. J. (1963)։ «Prolonged Survival of Human-Kidney Homografts by Immunosuppressive Drug Therapy»։ New England Journal of Medicine 268 (24): 1315–1323։ PMID 13936775։ doi:10.1056/NEJM196306132682401 
  27. National Toxicology Program (հունիսի 10, 2011)։ «Report On Carcinogens – Twelfth Edition – 2011»։ National Toxicology Program։ Արխիվացված է օրիգինալից հուլիսի 16, 2012-ին։ Վերցված է June 20, 2012 
  28. 28,0 28,1 Henry M. L., Sommer B. G., Ferguson R. M. (1985)։ «Beneficial effects of cyclosporine compared with azathioprine in cadaveric renal transplantation»։ The American Journal of Surgery 150 (5): 533–536։ PMID 2998215։ doi:10.1016/0002-9610(85)90431-3 
  29. International Agency for Research on Cancer (IARC) (1981)։ «Azathioprine – 5. Summary of Data Reported and Evaluation»։ Summaries & Evaluations 26: 47։ Արխիվացված է օրիգինալից 2006-09-06-ին 
  30. «Carcinogenicity of azathioprine: an S-AR investigation»։ Mutat Res 302 (1): 7–12։ 1993։ PMID 7683109։ doi:10.1016/0165-7992(93)90083-8 
  31. International Agency for Research on Cancer (IARC) (1987)։ «Azathioprine»։ Summaries & Evaluations։ suppl. 7: 119։ Արխիվացված է օրիգինալից 2006-06-04-ին 
  32. McGovern D. P. B., Jewell D. P. (2005)։ «Risks and benefits of azathioprine therapy»։ Gut 54 (8): 1055–1059։ PMC 1774869։ PMID 16009676։ doi:10.1136/gut.2004.053231 
  33. «Imuran (azathioprine) Tablets and Injection»։ FDA։ May 2011։ Արխիվացված է օրիգինալից March 2, 2012-ին։ Վերցված է June 20, 2012 
  34. «Skin cancer alert for organ drug»։ BBC Online։ BBC News։ September 15, 2005։ Արխիվացված է օրիգինալից October 14, 2012-ին։ Վերցված է June 10, 2012 
  35. O'Donovan P., Perrett C. M., Zhang X., Montaner B., Xu Y.-Z., Harwood C. A., McGregor J. M., Walker S. L., Hanaoka F., Karran P. (2005)։ «Azathioprine and UVA Light Generate Mutagenic Oxidative DNA Damage»։ Science 309 (5742): 1871–1874։ Bibcode:2005Sci...309.1871O։ PMC 2426755։ PMID 16166520։ doi:10.1126/science.1114233 
  36. Sahasranaman S., Howard D., Roy S. (2008)։ «Clinical pharmacology and pharmacogenetics of thiopurines»։ European Journal of Clinical Pharmacology 64 (8): 753–767։ PMID 18506437։ doi:10.1007/s00228-008-0478-6 
  37. «Low-dose allopurinol plus azathioprine/cyclosporin/prednisolone, a novel immunosuppressive regimen»։ Lancet 342 (8863): 83–84։ 1993։ PMID 8100914։ doi:10.1016/0140-6736(93)91287-V 
  38. «Allopurinol safely and effectively optimizes tioguanine metabolites in inflammatory bowel disease patients not responding to azathioprine and mercaptopurine»։ Aliment Pharmacol Ther 22 (5): 441–6։ 2005։ PMID 16128682։ doi:10.1111/j.1365-2036.2005.02583.x 
  39. Sparrow M. P., Hande S. A., Friedman S., Cao D., Hanauer S. B. (2007)։ «Effect of Allopurinol on Clinical Outcomes in Inflammatory Bowel Disease Nonresponders to Azathioprine or 6-Mercaptopurine»։ Clinical Gastroenterology and Hepatology 5 (2): 209–214։ PMID 17296529։ doi:10.1016/j.cgh.2006.11.020 
  40. «Combination of thiopurines and allopurinol: adverse events and clinical benefit in IBD»։ J Crohns Colitis 4 (4): 444–9։ 2010։ PMC 3157326։ PMID 21122542։ doi:10.1016/j.crohns.2010.02.009 
  41. «Low dose azathioprine or 6-mercaptopurine in combination with allopurinol can bypass many adverse drug reactions in patients with inflammatory bowel disease»։ Aliment Pharmacol Ther 31 (6): 640–647։ 2010։ PMID 20015102։ doi:10.1111/j.1365-2036.2009.04221.x 
  42. «Azathioprine-induced pellagra»։ J Dermatol 38 (10): 1035–7։ 2011։ PMID 21658113։ doi:10.1111/j.1346-8138.2010.01189.x 
  43. 43,0 43,1 Dinesh K. Mehta (March 2003)։ British National Formulary, Issue 45։ Pharmaceutical Society of Great Britain։ London: British Medical Association։ ISBN 978-0-85369-555-4 
  44. Cleary B. J., Källén B. (2009)։ «Early pregnancy azathioprine use and pregnancy outcomes»։ Birth Defects Research Part A: Clinical and Molecular Teratology 85 (7): 647–654։ PMID 19343728։ doi:10.1002/bdra.20583 
  45. Tagatz G. E., Simmons R. L. (1975)։ «Pregnancy after renal transplantation»։ Annals of Internal Medicine 82 (1): 113–114։ PMID 799904։ doi:10.7326/0003-4819-82-1-113 
  46. Nørgård B., L. Pedersen, K. Fonager, S. Rasmussen, H. Sørensen (March 2003)։ «Azathioprine, mercaptopurine and birth outcome: a population-based cohort study»։ Alimentary Pharmacology & Therapeutics 17 (6): 827–834։ PMID 12641505։ doi:10.1046/j.1365-2036.2003.01537.x 
  47. Polifka J. E., Friedman J. M. (2002)։ «Teratogen update: Azathioprine and 6-mercaptopurine»։ Teratology 65 (5): 240–261։ PMID 11967923։ doi:10.1002/tera.10043 
  48. Cronstein B. N. (2004)։ «Pharmacogenetics in the rheumatic diseases»։ Annals of the Rheumatic Diseases 63 (Suppl 2): ii25–ii27։ PMC 1766779։ PMID 15479867։ doi:10.1136/ard.2004.028217 
  49. Karran P., Attard N. (2008)։ «Thiopurines in current medical practice: Molecular mechanisms and contributions to therapy-related cancer»։ Nature Reviews Cancer 8 (1): 24–36։ PMID 18097462։ doi:10.1038/nrc2292 
  50. 50,0 50,1 Dinnendahl, V, Fricke, U, eds. (2011)։ Arzneistoff-Profile (German) 2 (25th ed.)։ Eschborn, Germany: Govi Pharmazeutischer Verlag։ ISBN 978-3-7741-9846-3 
  51. 51,0 51,1 Steinhilber D, Schubert-Zsilavecz M, Roth HJ (2005)։ Medizinische Chemie (German)։ Stuttgart: Deutscher Apotheker Verlag։ էջ 340։ ISBN 978-3-7692-3483-1 
  52. «Azathioprine Pathway»։ Small Molecule Pathway Database։ Արխիվացված է օրիգինալից հուլիսի 2, 2012-ին։ Վերցված է օգոստոսի 31, 2012 
  53. 53,0 53,1 Maltzman J. S., Koretzky G. A. (2003)։ «Azathioprine: Old drug, new actions»։ Journal of Clinical Investigation 111 (8): 1122–1124։ PMC 152947։ PMID 12697731։ doi:10.1172/JCI18384 
  54. Blicke F. F., Godt H. C. (1954)։ «Diuretics. I. 3-Substituted Paraxanthines»։ Journal of the American Chemical Society 76 (14): 3653–3655։ doi:10.1021/ja01643a015 
  55. Elion G. B., Callahan S. W., Hitchings G. H., Rundles R. W. (1960)։ «The metabolism of 2-amino-6-(1-methyl-4-nitro-5-imidazolyl)thiopurine (B.W. 57-323) in man»։ Cancer Chemotherapy Reports. Part 1 8: 47–52։ PMID 13849699 
  56. Thiersch J. B. (1962)։ «Effect of 6-(1'-methyl-4'-nitro-5'-imidazolyl)-mercaptopurine and 2-amino-6-(1'-methyl-4'-nitro-5'-imidazolyl)-mercaptopurine on the rat litter in utero»։ Journal of Reproduction and Fertility 4 (3): 297–302։ PMID 13980986։ doi:10.1530/jrf.0.0040297 
  57. Elion G. (1989)։ «The purine path to chemotherapy»։ Science 244 (4900): 41–47։ Bibcode:1989Sci...244...41E։ PMID 2649979։ doi:10.1126/science.2649979 
  58. Schwartz R., Stack J., Dameshek W. (1958)։ «Effect of 6-mercaptopurine on antibody production»։ Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. Society for Experimental Biology and Medicine 99 (1): 164–167։ PMID 13601801։ doi:10.3181/00379727-99-24281 
  59. Calne R. Y. (1960)։ «The rejection of renal homografts»։ The Lancet 275 (7121): 417–418։ PMID 13807024։ doi:10.1016/S0140-6736(60)90343-3 
  60. Bakker R. C., Hollander A. A. M. J., Mallat M. J. K., Bruijn J. A., Paul L. C., De Fijter J. W. (2003)։ «Conversion from cyclosporine to azathioprine at three months reduces the incidence of chronic allograft nephropathy»։ Kidney International 64 (3): 1027–1034։ PMID 12911553։ doi:10.1046/j.1523-1755.2003.00175.x 
  61. Modry D. L., Oyer P. E., Jamieson S. W., Stinson E. B., Baldwin J. C., Reitz B. A., Dawkins K. D., McGregor C. G., Hunt S. A., Moran M. (1985)։ «Cyclosporine in heart and heart-lung transplantation»։ Canadian Journal of Surgery 28 (3): 274–280, 282։ PMID 3922606 
  62. Remuzzi G., Lesti M., Gotti E., Ganeva M., Dimitrov B., Ene-Iordache B., Gherardi G., Donati D. և այլք: (August 2004)։ «Mycophenolate mofetil versus azathioprine for prevention of acute rejection in renal transplantation (MYSS): a randomised trial»։ The Lancet 364 (9433): 503–12։ PMID 15302193։ doi:10.1016/S0140-6736(04)16808-6 
  63. Woodroffe R, Yao G, Meads C, Bayliss S, Ready A, Raftery J, Taylor R (2005)։ «Clinical and cost-effectiveness of newer immunosuppressive regimens in renal transplantation: a systematic review and modelling study»։ Health Technol Assess 9 (21): 1–194։ PMID 15899149։ doi:10.3310/hta9210