Գաղութը ստացել է իր անունը տեղական մասաչուսեթ ցեղից, որը նշանակում է «մեծ լեռնային տարածք» («masa»՝ «մեծ» և «wachusett»՝ «լեռ»): Առաջինն ափ է հասել անգլիացի ծովագնաց Բարտոլոմյու Գոսնոլդը, 1602 թվականին: 1620 թվականին Քեյփ-Քոդի ափերին հաստատվել են «Մեյֆլաուեր» նավի ուղևորները, որոնք լքել են Անգլիան, կրոնական հանգամանքերի պատճառով: Հենց նրանք են Մասսաչուսեթսի տարածքում հաստատել առաջին եվրոպական բնակավայրը՝ Պլիմուտյան գաղութը: Վերջնականապես հաստատվելուց առաջ՝ Պլիմուտում կնքել են հայտնի Մեյֆլաուերյան պայմանագիրը, որը համարվում է առաջին ամերիկյան սահմանադրությունը: Այդ փաստաթղթի հիմքում ընկած է քաղաքական համաձայնության գաղափարը՝ մեծամասնության կամքին ենթարկվելը: Իսկ 150 տարի հետո հենց ազատատենչությունը և անհնազանդությունն օգնեցին Ամերիկային անկախանալ: Նոր վայրում հարմարվելուն օգնեցին հնդկացի-վամպանոագները: 1621 թվականի առաջին բերքահավաքի ժամանակ անգլիացիները հնդիկների համար կազմակերպեցին 3-օրյա կերուխում: Այդպես էլ առաջացել է տոնը, որն այսօր կոչվում է Երախտագիտության օր: Շուտով հայտնվեցին նոր գաղթականներ: 1623 թվականին ստեղծվեց Գլոսթեր գաղութը, 1626 թվականին՝ Նոմկիգը, որը հետագայում վերափոխվեցէ Սեյլեմ քաղաքի: 1630 թվականին ժամանեց առաջին մաքրակրոն խումբը՝ Ջոն Ուինթրոփի գլխավորությամբ, որն էլ դարձավ Բոստոնի հիմնադիրը: 1636 թվականին բացվեց Հարվարդի համալսարանը՝ այդպիսի աստիճանի առաջին ուսումնական հաստատությունը երկրում: Մաքրակրոնները տարբերվում էին կրոնական անհանդուրժողականությամբ, 1692 թվականին սկսվեց «վհուկների դեմ որս» Սեյլեմ քաղաքում: Սեյլեմյան դատավորությունում 156 մեղադրանք է ներկայացվել, 30 մարդ ճանաչվեցին մեղավոր, որոնցից 14 կին և 5 տղամարդ կախաղան էին հանվել:

18-րդ դարի կեսին Մասսաչուսեթսը դարձավ բրիտանական գաղութների նավաշինության և առևտտի կենտրոնը: Նահանգի բնակիչները բողոքեցին մետրոպոլիտի կողմից հարկային ճնշման դեմ: 1770 թվականին դա վերածվեց «Բոստոնյան սպանդի»: 1773 թվականին բռնկվեց «Բոստոնյան թեյախմություն» խռովությունը՝ դառնալով Անկախության պատերազմի սկիզբը: Մասսաչուսեթս գաղութի բնակիչները, զգեստափոխվելով հնդիկների, բրիտանական նավի թեյի արկղերը վայր նետեցին՝ ի նշան գաղութի համար ոչ շահավետ հարկային քաղաքականության և մյուս երկրների հետ առևտրի սահմանափակման:

Նահանգի տեսարշան վայրերից շատերը կենտրոնացված են Բոստոնում: Պլիմուտում կարելի է տեսնել գրանիտե ժայռի մնացորդներ, որի մոտ, առասպելի համաձայն, հաստատվել են առաջին մաքրակրոնները: Պլիմության ժայռի կողքին՝ «Մեյֆլաուեր» նավի կրկնօրինակն է, որը կառուցվել է Անգլիայում 1955 թվականին:

Մասսաչուսեթսը եղել է 13 ամերիկյան գաղութներից մեկը, որն սկսել է Անհլիայի դեմ ապստամբություն: 1788 թվականի փետրվարի 6-ին Մասսաչուսեթսը վավերացրեց ԱՄՆ-ի սահմանադրությունը և դարձավ նոր պետության 6-րդ նահանգը: