Վիքիպեդիա

Մորֆին

քիմիական միացություն

Մորֆին (հին հունական դիցաբանության մեջ քնի և երազի աստված Մորփեոսի անունից[2][3]՝ հուն․՝ Μορφεύς կամ հուն․՝ Μορφέας)[2][3], ստանում են ափիոնից[4][5], իսկ ափիոնը՝ քնաբեր կակաչից[4][6]։ Առաջին անգամ մորֆինը նկարագրել է գերմանացի ֆարմակոլոգ Ֆրիդրիխ Սերտյուրները[7][7]։ 1853 թվականին ներարկիչի հայտնաբերումը նպաստեց այս թմրանյութի տարածմանը[2][7]։ Բժշկական նպատակներով կիրառվող ափիոնը պետք է պարունակի 10 % մորֆին։ Սակայն, նույնիսկ բժշկության մեջ այս նյութը պետք է կիրառել խիստ հսկողության տակ։ Ցավազրկող ազդեցությունը պայմանավորված է կենտրոնական նյարդային համակարգի վրա ունեցած ազդեցությամբ[4]։

Մորֆին
Изображение химической структуры
Ընդհանուր տեղեկություններ
Դասական անվանակարգում(5α,6α)-դիդեհիդրո-4, 5-էպոքսի-17-մեթիմորֆինան-3, 6-դիոլ
Ավանդական անվանումմորֆին, մորֆիում, (մորֆինի քլորիդ)
Քիմիական բանաձևC₁₇H₁₉NO₃
Մոլային զանգված4,7E−25 կիլոգրամ[1] գ/մոլ
Հալման ջերմաստիճան254 °C °C
Քիմիական հատկություններ
Լուծելիությունը ջրում0,01920 °C, 0,0440 °C, 0,217100 °C գ/100 մլ
Լուծելիությունը էթանոլ-ում0,3710 °C, 378 °C (քաշ %) գ/100 մլ
Դասակարգում
CAS համար57-27-2
PubChem5288826
EINECS համար200-320-2
SMILESCN1CCC23C4C1CC5=C2C(=C(C=C5)O)OC3C(C=C4)O
ЕС200-320-2
ChEBI4450907
Եթե հատուկ նշված չէ, ապա բոլոր արժեքները բերված են ստանդարտ պայմանների համար (25 °C, 100 կՊա)

Օգտագործում են սաստիկ ցավերը թուլացնելու կամ թեթևացնելու նպատակով։ Նախկինում օգտագործել են ալկոհոլային կախվածությունը բուժելու նպատակով։ Լայն կիրառում է ունեցել Ամերիկյան քաղաքացիական պատերազմի ժամանակ, ինչը «զինվորական հիվանդության» (մորֆինային կախվածություն) առաջացման պատճառ է դարձել ավելի քան 400 հազար զինվորների մոտ։ Այնուամենայնիվ, տուն վերադառնալուց հետո նրանց 90 %-ը դադարեցրել է մորֆինի օգտագործումը։ Մորֆինը օրգանիզմ է անցնում պերօրալ կամ ներերակային ներարկումների միջոցով[4]։ Ափիոնը պարունակում է 20 ալկալոիդ, որոնք կա՛մ ֆենանտրենի, կա՛մ իզոխինոլինի ածանցյալներ են։

Մորֆինը ֆենանտրենի խմբի ալկալոիդ է։ Այս խմբի մեջ է մտնում նաև կոդեինը։ Իզոխինոլինի ածանցյալներից է պապավերինը։ Մորֆինն օժտված է քնաբեր, թմրեցուցիչ հատկություններով։ Վերացնում է ցավը, տագնապը, անհանգստությունը, առաջացնում է էյֆորիա։ Քունը մակերեսային է, և, քանի որ ողնուղեղը դրդված է, հիվանդին թվում է, որ ինքը մասնակցում է այն գունավոր երազներին, որոնք տեսնում է, և որոնք բովանդակությամբ համընկնում են իր ցանկություններին։ Այս հոգեկան հանգիստը, երանելի վիճակը հիվանդի մոտ ցանկություն են առաջացնում կրկին ընդունել մորֆին։ Զարգանում է կախվածություն, թմրամոլություն՝ մորֆինիզմ։ Միառժամանակ իջնում է մարմնի ջերմաստիճանը, պակասում է դիուրեզը։ Շնչառությունը դառնում է դանդաղ և խորը։ Մորֆինն ընկճում է հազի, փսխման կենտրոնները, առաջացնում է միոզ (բբի նեղացում), պակասեցնում է մարսողական համակարգում հյութազատությունը, առաջացնում է փորկապություն, միզակապություն, սրտխառնոց, կախվածություն։ Մորֆինը անոթների վրա անմիջական ազդեցություն չի թողնում, իսկ դոզայի ավելացումից կարող է առաջանալ օրթոստատիկ հիպոտենզիա։ Մորֆինի գերդոզավորման դեպքում առաջանում է սուր թունավորում։ Սկզբում նկատվում է գրգռվածություն, որը փոխվում է քնկոտության։ Բբերը նեղանում են, ջերմաստիճանը իջնում է, նկատվում է սֆինկտորների (սեղման) սպազմ։ Շնչառությունը դառնում է ոչ համաչափ։ Նման դեպքերում կատարում են ստամոքսի լվացում KMnO4-ի կամ տանինի լուծույթով։ Մորֆինի կոնցենտրացիան արյան մեջ պակասեցնելու նպատակով ներարկում են ներերակային 5 % գլյուկոզա կամ NaCl-ի կոնցենտրիկ լուծույթ։ Մեզը բաց են թողնում կաթետրի օգնությամբ։ Մորֆինի բացակայությունը շատ ծանր է ընթանում։ Առաջանում է աբստինենցիայի (ժուժկալման համախտանիշ) վիճակ, որն ուղեկցվում է դեպրեսիայով։

Մորֆինը շատ քիչ քանակությամբ սինթեզվում է մարդու լյարդում կոդեին պարունակող պրեպարատների ընդունումից հետո։ 1874 թվականին մորֆինից սինթեզվեց դիացետիլմորֆինը, որն ավելի հայտնի է հերոին անվամբ։ Մորֆինի ամբողջական սինթեզն իրագործվել է 1952 թվականին Ռոբերտ Վուդվորդի կողմից։ Ներկայումս հայտնի են մորֆինի սինթեզի մի քանի տարբերակներ, սակայն աշխատանքները բավականին բարդ ու ժամանակատար են, ինչը նպատակահարմար չէ։ Բնական մորֆինն ավելի էժան է, քան արհեստական ճանապարհով ստեղծվածը։ Վերջին 20 տարիների ընթացքում 4 անգամ մեծացել է մորֆինի արտադրությունը[8]։ Միայն 2013 թվականին արտադրվել է 523 տոննա մորֆին[8], որից 45 տոննան օգտագործվել է ցավազրկման նպատակով։ Մորֆինի 70 %-ն օգտագործվում է այլ օփիոիդների ստեղծման համար (հիդրոմորֆին, օքսիմորֆին, հերոին)[9][10]։ Ամենաշատ սպառում դիտվում է զարգացած երկրներում, հատկապես՝ ԱՄՆ-ում, Կանադայում, Մեծ Բրիտանիայում[11][12]։ Մորֆինը Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպությունում գրանցված է առողջապահության ոլորտում ամենաարդյունավետ դեղերի շարքում[13]։ Այն վաճառվում է տարբեր առևտրային անուններով[14]։

Բժշկական օգտագործում խմբագրել

 
1 մլ սրվակը պարունակում է 10 մգ մորֆին

Ցավ խմբագրել

Մորֆինը կիրառվում է սուր և քրոնիկ ուժեղ ցավերի ժամանակ։ Ինչպես նաև միոկարդի ինֆարկտի և ծննդաբերական ցավերի մեղմացման համար[15]։ Ցավազրկում է 3-7 ժամով[4]։

Պետք է զգուշանալ առանց ST սեգմենտի բարձրացման սրտամկանի ինֆարկտի ժամանակ կիրառելիս[16], քանի որ այս դեպքում մորֆինը բարձրացնում է մահացությունը։ Կիրառվում է նաև սուր թոքային այտուցը բուժելու նպատակով[4]։ Մորֆինը թուլացնում է ուռուցքային ցավերը։ Կողմնակի էֆեկտներ սրտխառնոցը և փորկապությունը լուրջ պատճառ չեն բուժումը դադարեցնելու համար[17]։

Շնչահեղձություն խմբագրել

Մորֆինի կիրառումը նվազեցնում է շնչահեղձության ախտանիշները, պայմանվորված ուռուցքային և այլ պատճառներով[18][19]։ Մետաստազավորված ուռուցքների կամ կարդիոռեսպիրատոր հիվանդությունների սահմանային փուլում, մորֆինի փոքր դոզաների պարբերաբար ընդունումը զգալիորեն նվազեցնում է շնչահեղձությունը[20][21]:

 
5 մգ և 10 մգ մորֆինի սուլֆատ

Մորֆինի օգտագործման խանգարումներ խմբագրել

Ավստրիայում, Բուլղարիայում և Սլովենիայում, թմրանյութերից կախվածություն ունեցող այն մարդիկ, ովքեր չեն կարող օգտագործել մետադոն կամ բուպրենորֆին, օփիատային կախվածության բուժման նպատակով կիրառում են մորֆին[22]։

Հակացուցումներ խմբագրել

Հարաբերական հակացուցումներն են

  • շնչառական դեպրեսիա[4]
  • սուր պանկրեատիտ[23]

Կողմնակի ազդեցություն խմբագրել

Փորկապություն խմբագրել

Ինչպես լոպերամիդը և այլ օփիոիդները մորֆինը նույպես ազդում է մարսողկան համակարգի վրա նվազեցնելով ստամքսի կծկողականությունը և հանգեցնում փորկապության։ Նվազեցնում է ստամոքսի դատարկման ժամանակը և ընկճում մարսողական հյութի սեկրեցիան, ինչը նույնպես նպաստում է փորկապության զարգացմանը։

Հորմոնային դիսբալանս խմբագրել

Կլինիկական հետազոտությունները ցույց են տալիս, որ մորֆինը ինչպես և մյուս օփիոիդները քրոնիկ օգտագործման դեպքում երկու սեռերի մոտ էլ բերում է հիպոգոնադիզմի (այս անվան տակ հասկանում են սեռական գեղձերի անբավարարության բոլոր ձևերը) առաջացման (դիտվում է օփիոիդներ քրոնիկ օգտագործողների 90%-ի մոտ) և հորմոնալ դիսբալանսի զարգացման։ Այս կողմնակի ազդեցությունը պայմանավորված է ընդունված դոզայի քանակով։ Կանանց մոտ խանգարում է մենստրուացիան ընկճելով լյուտեինիզացնող հորմոնի մակարդակը։ Քրոնիկ օգտագործողների մոտ մեծանում է օստեոպորոզի և ոսկրերի կոտրվածքների առաջացման հավանականությունը։ Փոքր դոզաների ազդեցությունն էնդոկրին համակարգի վրա պարզ չէ[24][25]։

Ազդեցությունը մարդու գործունեության վրա խմբագրել

 
ներերակային ներմուծման ժամանական առաջացած ռեակցիան, պայմանավորված հիստամինի ձերբազատմամբ

Օփիոիդներն ազդում են աշխատունակության վրա։ Հանգեցնում են զգայական, մոտոր ֆունկցիաների, տեսողական համակարգի ինչպես նաև ուշադրության խանգարումների։ Մորֆինը համարվում է կենտրոնական նյարդային համակարգի դեպրեսսանտ։ Որոշ հետազոտություններ ցույց են տվել մորֆինի բացասական ազդեցությունը շարժողական ֆունկցիաների վրա։ Բարձր դոզան կարող է վատացնել մատերի նուրբ շարժումները[26]։ Այնուամենայնիվ ոչ մի հետազոտություն ցույց չի տվել մորֆինի օգտագործման և ընդհանուր շարժողական ֆունկցիաների միջև հարաբերակցությունը։

Ինչ վերաբերվում է կոգնիտիվ ֆունկցիաներին,ապա հետազոտությունը ցույց է տվել, որ մորֆինն ունենում է բացասական ազդեցություն անտերոգրադ և ռետրոգրադ հիշողության վրա[27]։ Կարող են ազդել նաև ուշադրության և ճանաչողության վրա։ Ավելի հավանական է, որ այս նշաններն առավել արտահայտված կլինեն այն անձանց մոտ ովքեր չեն ստացել օփիոիդներ, քան քրոնիկ օգտագործողների մոտ։

Քրոնիկ օփիոիդներ օգտագործողների մոտ, ովքեր ստանում են քրոնիկական օփիոիդային անզգայացնող թերապիա՝ ՔՕԱԹ (COAT), որպեսզի բուժեն ուժեղ քրոնիկական ցավը, վարքագծային ստուգիչ թեստերը ցույց են տվել ընկալունակության, ճանաչողության, հավասարակշռության, պահվածքի և այլ համակարգերի նորմալ աշխատանք (ստուգվածների մեծ մասի մոտ)։ 2000 թվականին ՔՕԱԹ-ով պացիենտների հետազոտություն անցկացվեց[28], պարզելու համար, արդյո՞ք այս մարդիկ կարող են վարել տրանսպորտային միջոցներ։ Հետազոտության արդյունքները խոսում են այն մասին, որ օփիոիդների ստաբիլ ընդունումն էական ազդեցություն չի ունենում ֆիզիկական, կոգնիտիվ և այլ ունակությունների վրա։ ՔՕԱԹ-ով պացիենտները ցուցաբերում են այնպիսի առաջադրանքների արագ լուծում, որոնք պահանջում են պատասխանի արագություն (Ռեյի թեստ)։ Փոխարենն անում են շատ սխալներ։ ՔՕԱԹ-ով պացիենտների մոտ չեն նկարագրվել տեսողական համակարգի և ընկալչական ֆունկցիայի խանգարումներ, բայց նրանց մոտ հայտնաբերվել է կարճաժամկետ տեսողական հիշողության խանգարում և իմպուլսիվ պահվածք։ Կարևոր է նշել, որ համաձայն փորձի արդյունքների, չկա հաստատող կարծիք այն մասին, որ ՔՕԱԹ-ով հիվանդների կողմից օփիոիդների քրոնիկ կիրառումը չի կարող առաջացնել փսիխոմոտոր, կոգնիտիվ, նեյրոփսիխոլոգիկ ֆունկցիաների լուրջ խանգարումներ։

Դոզայի բարձրացման խանգարումներ խմբագրել

Կախվածություն խմբագրել

 
«Մինչև մորֆինը» նկարիչ՝ Սանտիագո Ռուսինոլ

Մորֆինն առաջացնում է ուժեղ կախվածություն։ Կառավարվող փորձերի ժամանակ, որտեղ համեմատվել են մորֆինի և հերոինի ֆիզիոլոգիական և սուբյեկտիվ ազդեցությունները ցույց են տալիս, որ այս երկու պրեպարատների հանդեպ կախվածություն առաջանում է նույն ժամանակում։ Փորձը ցույց տվեց, որ նախկին թմրամոլները մորֆինն ու հերոինը գերադասում են այն օփիոիդներից[29], ինչպիսիք են հիդրոմորֆոնը, ֆենտանիլը, օքսիկոդինը և պետիդինը։ Համեմատած մյուս օփիոիդների մորֆինն ու հերոինն ավելի հակված են էյֆորիաներ առաջացնելուն։ Այն փաստը, որ թմրամոլների շրջանում հերոինը մյուս օփիոիդներից նախընտրելի է պայմանավորված է նրանով, որ հերոինը (հայտնի է նաև մորֆինի դիացետատ, դիամորֆին անվանումներով) հանդիսանում է մորֆինի բարդ եթեր։ Ինչը նշանակում է, որ այս նյութերը համարժեք են։ Հերոինը վերափոխվում է մորֆինի մինչև ընկալիչների հետ կապվելը։ Ընկալիչների հետ կապվելուց հետո մորֆինը ցուցաբերոմ է այն սուբյեկտիվ զգացողությունները, որոնք ստանալու նպատակով էլ թմրամոլներն ընդունում են այս թմրանյութը[30]։

Հանդուրժողականություն խմբագրել

Մի քանի հիպոթեզներ կան այն մասին, թե ինչպես է զարգանում հանդուրժողականություն մորֆինի նկատմամբ։ Այս երևույթի զարգացումը պայմանավորված է օփիոիդային ընկալիչների ֆոսֆորիլացմամբ (ինչը կարող է փոխել ընկալիչների կոնֆորմացիան), ընկալիչներից G-սպիտակուցների առանձնացմամբ (հանգեցնում է ընկալիչների դեսենսիբիլիզացիայի (թերզգայունություն))[31], ընկալիչների քանակի քչացմամբ։ Ապացուցված է, որ խոլեցիստոկինինի անտագոնիստները՝ հատկապես պրոգլումիդը դանդաղեցնում է մորֆինի հանդեպ հանդուրժողականության զարգացումը։

Հանման համախտանիշ խմբագրել

Մորֆինի ընդունման դադարեցումը հանգեցնում է հանման համախտանիշի զագացման, որն ի տարբերություն բարբիտուրատների, բենզոդիազեպինի, ալկոհոլի և քնաբերների ճակատագրական չի դառնում նյարդաբանորեն առողջ, թոքային և սրտային անբավարարություն չունեցող մարդկանց համար։

Թույլ օփիոիդները կարող են առաջացնել աբստինենցիայի սինդրոմ (հանման համախտանիշ)։ Մորֆինի օգտագործման դադարեցումը, ինչպես և մյուս օփիոիդների օգտագործման դադարեցումն անցնում է մի քանի փուլերով,որոնք տարբերվում են տևողությամբ։

  • Փուլ I. վերջին չափաբաժնի ընդունումից 6-14 ժամ անց դիտվում է անհանգստություն, դրդվածություն, քրտնարտադրություն, թույլ արտահայտված դիսֆորիա։
  • Փուլ II. վերջին չափաբաժնի ընդունումից 14-18 ժամ անց սկսում են հորանջել, դիտվում է ուժեղ քրտնարտադրություն, թեթև դեպրեսիա, արցունքահոսություն, լաց, գլխացավեր, հարբուխ, դիսֆորիա։
  • Փուլ III. վերջին չափաբաժնի ընդունումից 16-24 ժամ անց սկսվում է հարբուխ, ռինոռեա (քթահոսություն), բբերի լայնացում, պիլոէրեկցիա (փշաքաղվում են «սառը հնդկահավ»[32] արտահայտությունը լսելիս), մկանային ցնցումներ, ցավ ոսկրերում և մկաններում, ախորժակի կորուստ, ստամոքսի սպազմեր։ Ուժգնանում են վերը նշված փուլերում դիտվող ախտանիշները։
  • Փուլ IV. վերջին չափաբաժնի ընդունումից 24-36 ժամ անց վերը նշված փոփոխություններն ավելի արտահայտիչ են դառնում։ Սկսվում են ուժեղ ջղակծկումներ, ոտքերի ոչ կամայական շարժումներ, անհանգիստ ոտքերի սինդրոմ, անքնություն, զարկերակային ճնշման բարձրացում, մարմնի ջերմաստիճանի չնչին բարձրացում, տախիկարդիա (հաճախասրտություն), անքնություն, սրտխառնոց։
  • Փուլ V. վերջին չափաբաժնի ընդունումից 36-72 ժամ անց փսխում, դիարեա (փորլուծություն), մարմնի զանգվածի կորուստ օրական 2-5 կգ, լեյկոցիտների քանակի շատացում և այլ փոփոխություններ արյան մեջ։
  • Փուլ VI. ախորժակի վերականգնում և աղիների աշխատանքի նորմալացում, սկսվում են քրոնիկ սիմպտոմները, որոնք հոգեբանական բնույթ ունեն, ցավի նկատմամբ զգացողության բարձրացում, հիպերտոնիա, կոլիտ (հաստ աղու հիվանդություն) և այլ ստամոքսաղիքային հիվանդություններ, քաշի կառավարման հետ կապված խնդիրներ։

Աբստինենցիայի ուշ փուլերում որոշ պացիենտների մոտ ուլտրասոնոգրաֆիկ հետազոտությունը ցույց է տվել պանկրեատիտի (ենթաստամոքսային գեղձի բորբոքում) նշաններ։ Ենթադրվում է, որ այս նշանների առաջացման պատճառը Օդիի սեղմանի (կառավարում է լեղու և պանկրեատիկ հյութի արտահոսքը դեպի 12-մատնյա աղի) սպազմն է[33]։

Աբստինենցիայի սիմպտոմները, կապված մորֆինային կախվածության հետ, սովորաբար առաջանում են չափաբաժնի ընդունման համար պլանավորած ժամանակից քիչ առաջ, երբեմն վերջին անգամ ընդունած չափաբաժնից հետո մի քանի ժամերի ընթացքում (սովորաբար 6-ից 12 ժամ)։ Վաղաժամ առաջացող սիմպտոմներն են արցունքահոսությունը, անքնությունը, դիարեան, քթահոսությունը, դիսֆորիան, հորանջելը, քրտնարտադրությունը։ Հետագայում սկսվում են ուժեղ գլխացավեր, անհանգստություն, դրդվածություն, ախորժակի կորուստ, ուժեղ ցավեր որովայնում, սրտխառնոց, փսխում, տրեմոր (դող)։ Աբստինենցիայի սուր փուլում դիտվում են դեպրեսսիա և փսխում, սիստոլիկ և դիաստոլիկ բարձր ճնշում, ինսուլտ, բարձրանում է պրեմորֆինի մակարդակը[34]։ Փշաքաղությանն ու սագամաշկին փոխարինում են արյան տաք հոսքը, ոտքերով հարվածելը[30]։

Առաջանում են ուժեղ ցավեր ոսկրերում, մեջքի մկաններում և վերջույթներում, մկանային սպազմ։ Այս սիմպտոմների դրսևորման ցանկացած պահին թմրանյութի ներմուծումը կարող է փոխել աբստինենցիայի ընթացքը։ Աբստինենցիայի հիմնական սիմպտոմները հասնում են առավելագույնի չափաբաժնի վերջին ընդունումից 48-96 ժամ անց և վերանում են 8-12 օրից։ Մորֆինի օգտագործման հանկարծակի դադարեցումը խիստ կախվածություն ունեցողների և վատառողջների մոտ կարող է լետալ ազդեցություն ունենալ (մահ)։ Մորֆինից հրաժարվելն ավելի քիչ վտանգավոր է, քան ալկոհոլից, բենզոդիազեպինից և բարբիտուրատնեից[35][36]։

Մորֆինից առաջացած հոգեբանական կախվածությունը բարդ է ու երկարատև։ Այն բանից հետո, երբ ֆիզիկական կախվածությունը հաղթահարված է, թմրամոլը շարունակում է մտածել մորֆինի կամ այլ դեղամիջոցների ընդունման մասին։ Իրեն զգում է տարօրինակ և ճնշված։ Հոգեբանական աբստինենցիան երկար ու տանջալից է[37]։ Թմրամոլները տառապում են անքնության, դեպրեսսիայի, տագնապի պատճառով։ Դիտվում է գիտակցության մթագնում, տրամադրության փոփոխություններ, ամնեզիա, ցածր ինքնագնահատական, պարանոյա։ Միջամտության բացակայության դեպքում ախտանիշների հիմնական մասը կարող է անհետանալ 7-10 օրերի ընթացքում, ներառյալ հոգեբանական կախվածությունը։ Կա ռեցիդիվի (կրկնման) հավանականություն, եթե միջավայրը և մոտիվացիան չեն փոխվել։ Ռեցիդիվները (հիվանդության կրկնում) ամենաշատը դիտվում են մորֆին կամ հերոին օգտագործող թմրամոլների մոտ (98%)[38]։

Գերդոզավորում խմբագրել

Գերդոզավորումը կարող է հանգեցնել ասֆիքսիայի և մահվան, եթե անհապաղ բժշկական օգնություն չցուցաբերվի[39]։ Գերդոզավորման բուժումը կատարվում է նալօքսոնով, որն ամբողջությամբ չեղարկում է մորֆինի ազդեցությունը, բայց կարող է հանգեցնել աբստինենցիայի զարգացման այն մարդկանց մոտ ովքեր ունեն կախվածություն օփիատներից։ Բուժման համար կարող է անհրաժեշտ լինել նալօքսոնի մեկից ավել չափաբաժին[39]։ Մորֆինի նվազագույն մահացու դոզան 120 մգ է[40], բայց գերզգայունության դեպքում 60 մգ կարող է հանգեցնել անսպասելի մահվան։ Դեղորայքային լուրջ կախվածության դեպքում 2000-3000 մգ համարվում է տանելի[41]։

Ֆարմակոլոգիա խմբագրել

Ֆարմակոդինամիկա խմբագրել

Անզգայացնող դեղաչափեր [42][43][44]
Բաղադրիչ Ուղի Չափաբաժին
Կոդեին PO 200 մգ
Հիդրոկոդոն PO 20–30 մգ
Հիդրոմորֆոն PO 7.5 մգ
Հիդրոմորֆոն IV 1.5 մգ
Մորֆին PO 30 մգ
Մորֆին IV 10 մգ
Օքսիկոդոն PO 20 մգ
Օքսիկոդոն IV 10 մգ
օքսիմորֆոն PO 10 մգ
օքսիմորֆոն IV 1 մգ
Մորֆինը և օփիատային ընկալիչները
բաղադրիչ խնամակցություն (Ki) Հարաբերակցություն Ref
MOR DOR KOR MOR:DOR:KOR
Մորֆինը 1.8 nM 90 nM 317 nM 1:50:176 [45]
(−)-Մորֆինը 1.24 nM 145 nM 23.4 nM 1:117:19 [46]
(+)-Մորֆինը >10 µM >100 µM >300 µM ND [46]

Մորֆինը օփիոիդի պրոտոտիպ է և հանդիսանում է ստանդարտ,որով ստուգվում և փորձարկվում են մյուս օփիոիդները[47]։ Այն փոխազդում է գերազանցապես μ-δ-օփիոիդային (Mu-Delta) ընկալիչների հետ[48][49]։ μ-ընկալիչները գլխուղեղում տեղաբաշխված են ցրված, բարձր խտությամբ գտնվում են հիպոթալամուսում, կեղևի որոշ հատվածներում, եռորյակ նյարդում[50]։

Մորֆինը հանդիսանում է ֆենանտրենային օփիոիդային ռեցեպտորի ագոնիստ։ Նրա հիմնական ֆունկցիան μ-օփիոիդային ռեցեպտորների (MOR) ակտիվացումն ու կապումն է կենտրոնական նյարդային համակարգում։ MOR-ում նրա ակտիվությունը կախված է փորձարկվող հյուսվածքից։ Որոշ դեպքերում մորֆինը հանդիսանում է լրիվ ագոնիստ, երբեմն մասնակի ագոնիստ, նույնիսկ անտագոնիստ[51]։ Կլինիկական պայմաններում մորֆինը ցուցաբերում է իր հիմնական ֆարմակոլոգիական ազդեցությունը կենտրոնական նյարդային համակարգի և ստամոքսաղիքային համակարգի վրա։ Նրա հիմանական թերապևտիկ կարևորությունը հանդիսանում են ցավազրկումը և սեդացիան (հանգստացում)։ MOR-ի ակտիվացումը կապված է ցավազրկմամբ, սեդացիայով, էյֆորիայով, ֆիզիկական կախվածությամբ և շնչառական ֆունկցիայի ճնշմամբ։ Մորֆինը հանդիսանում է նաև κ-օփիոիդային ռեցեպտորի (KOR) և δ-օփիոիդային ռեցեպտորի (DOR) ագոնիստ։ KOR-ի ակտիվացումը կապված է սպինալ անզգայացմամբ, միոզով (բբի նեղացում), փսիխոմիմետիկ ազդեցությամբ։ Համարվում է, որ DOR-ն իր դերն ունի ցավազրկման մեջ[52]։ Չնայած մորֆինը չի կապվում σ-ընկալիչների հետ, ցույց է տրված, որ σ-ընկալիչների ագոնիստները, ինչպիսին է (+)-պենտազոցինը, արգելակում է մորֆինի անալգետիկ ազդեցությունը, իսկ σ-ընկալիչների անտագոնիստները մեծացնում են մորֆինի անալգետիկ հատկությունը[53]։ Սա ցույց է տալիս σ-ընկալիչների դերը մորֆինի ազդման մեջ։

Մորֆինի ազդեցությանը կարելի է դիմակայել օփիոիդային ռեցեպտորների անտագոնիստների միջոցով, ինչպիսիք են նալօքսոնը և նալտրեքսօնը։ Մորֆինի հանդեպ հարմարվողականության զարգացումը կարող են արգելակել NMDA-ռեցեպտորների անտագոնիստները, ինչպիսիք են կետամինը կամ դեքստրոմեթորֆանը[54]։ Մորֆինի համակցումը ցավերի երկարատև բուժման ժամանակ այլ օփիոիդների հետ, որոնք քիմիական կառուցվածքով նման չեն լինի մորֆինին, կդանդաղեցնի հարմարվողականության զարգացումը։ Մասնավորապես այն օփիոիդները, որոնք զգալիորեն պակաս խաչաձև հանդուրժողականություն են առաջացնում մորֆինի հետ։ Այդպիսիք են լեվորֆանոլը, կետոբեմիդոնը, պիրիտրամիդը և մետադոնը և դրա ածանցյալները։ Նշված բոլոր դեղամիջոցներն ունեն NMDA-ռեցեպտորների անտագոնիստ հատկություններ։ Համարվում է,որ մետադոնը և դեքստրոմորամիդը ուժեղ օփիոիդներ են, որոնք համեմատաբար քիչ խաչաձև հանդուրժողականություն են առաջացնում մորֆինի հետ։

Գեների էքսպրեսիա խմբագրել

Հետազոտությունները ցույց են տվել, որ մորֆինը կարող է փոխել մի շարք գեների էքսպրեսիան։ Ցույց է տրված, որ միանգամյա ներարկումը փոխում է բջիջների հետ կապված սպիտակուցների և պիտակուցների այն երկու հիմանական խմբերի գեների էքսպրեսիան,որոնք մասնակցում են միտոքոնդրիումների շնչառությանը[55]։

Ազդեցությունն իմուն համակարգի վրա խմբագրել

Վաղուց հայտնի է, որ մորֆինն ազդում է կենտրոնական նյարդային համակարգի վրա, ինչը հանգեցնում է ցավի թեթևացման և ցավազրկման։ 1970-ից 80-ական թվականներին ապացուցվեց, որ օփիոիդային թմրամոլների մոտ դիտվում է վարակման բարձր ռիսկ (օրինակ՝ թոքաբորբ, տուբերկուլյոզ, ՄԻԱՎ, ՁԻԱՀ)։ Սա հաստատում է այն փաստը, որ, մորֆինն ազդում է նաև իմուն համակարգի վրա։ Առանձնահատուկ ուշադրության է արժանի քրոնիկ օգտագործման դեպքում մորֆինի ազդեցությունն իմունիտետի վրա։

Մորֆինի, իմուն համակարգի վրա ունեցած ազդեցության փաստի հաստատման առաջին քայլը եղավ այն, որ ցույց տրվեց օփիոիդային ընկալիչների առկայությունը ոչ միայն կենտրոնական նյարդային համակագում, այլ նաև իմուն համակարգում։ Հետազոտությունը ցույց տվեց, որ դենդրիտային բջիջները, որոնք հանդիսանում են բնածին իմունիտետի մաս, օժտված են օփիատային ընկալիչներով։ Դենդրիտային բջիջները պատասխանատու են ցիտոկինների արտադրության համար, իսկ սրանք իրենց հերթին համարվում են իմուն համակարգի գործիքներ։ Այս նույն հետազոտությունը ցույց տվեց, որ այն դենդրիտային բջիջները, որոնք իրենց տարբերակման փուլում պարբերաբար ենթարկվում են մորֆինի ազդեցությանը, արտադրում են ավելի շատ ինտերլեյկին-12 (IL-12), ցիտոիկին, որը պատասխանատու է Т-բջիջների աճի, զարգացման և տարբերակման համար և ավելի քիչ ինտերլեյկին-10 (IL-10), ցիտոկին, որը պատասխանատու է В-բջջային պատասխանի համար (В-բջիջներն արտադրում են հակամարմիններ ինֆեկցիայի դեմ պայքարի համար)[56]։

Ցիտոկինների այս կարգավորումը, հավանաբար, կատարվում է p38 MAPKs-ի միջոցով (միտոգեն-ակտիվացվող պրոտեինկինազա)։ Սովորաբար р38-ը դենդրիտային բջիջներում ներկայանում է որպես TLR 4 (toll-նման ընկալիչ 4), որն ակտիվանում է LPS լիգանդով (լիպոպոլիսախարիդ)։ Սա ստիպում է p38 MAPK-ին ֆոսֆորիլացվել, ինչն էլ հանգեցնում է p38 MAPK-ի ակտիվացմանը, որպեսզի սկսվի IL-10 և IL-12 սինթեզը։ Երբ դենդրիտային բջիջներն իրենց տարբերակման փուլում ենթարկվում են մորֆինի քրոնիկական ազդեցությանը, այնուհետև LPS-ի ազդեցությանը, խախտվում է ցիտոկինների արտադրությունը։ Մորֆինի ազդեցությունից հետո p38 MAPK-ը չի նպաստում IL-10-ի սիթեզին, փոխարենն ակտիվանում է IL-12-ի սինթեզը։ Հստակ մեխանիզմ, որի միջոցով մի ցիտոկինի սինթեզն ավելանում է մյուսի օգտին, հայտնի չէ։ Ամենայն հավանականությամբ մորֆինը հանգեցնում է МАРК р38-ի ֆոսֆորիլացման։ IL-10-ի և IL-12-ի միջև փոխազդեցության արդյունքում IL-12ի սիթեզը կարող է շատանալ, եթե չսինթեզվի IL-10: IL-12-ի գերարտադրությունը հանգեցնում է T-բջջային պատասխանի ուժգնացման։

Մորֆինի իմուն համակարգի վրա ունեցած ազդեցությունն ուսումնասիրող հետազոտությունները ցույց տվեցին, որ մորֆինն ազդում է նեյտրոֆիլների և այլ ցիտոկինների արտադրության վրա։ Քանի որ ցիտոկինների արտադրությունը անհապաղ իմուն պատասղանի (բորբոքման) մասն է, առաջ քաշվեց մի ենթադրություն, որի համաձայն ցիտոկինները կարող են ազդել ցավի զարգացման վրա։ Այսպիսով, ցիտոկինները կարող են իրենց դերն ունենալ ցավազրկման մեջ։ Վերջերս կենդանու մոդելի վրա կատարվեց փորձ (հետին վերջույթի թաթի բացահատում), որի նպատակն էր հետևել մորֆինի ներմուծման ժամանակ առաջացող իմունոլոգիական փոփոխություններին։ Հետին վերջույթի թաթի բացահատման ժամանակ չափվում էր ցավի շեմն ու ցիտոկինների արտադրությունը։ Սովորաբար ցիտոկինների արտադրությունը վերքի օջախում ուժեղանում է, որպեսզի պայքարի վարակի դեմ և նպաստի վերքի լավացմանը (հնարավոր է ցիտոկինները մասնակցում են նաև ցավի առաջացմանը)։ Ներմուծված մորֆինը ( 0,1 մգ/կգ-ից մինչև 10,0 մգ/կգ) նվազեցրեց ցիտոկինների քանակը վերքի շուրջ, դոզայից կախված տարբեր չափով։ Հետազոտությունն անցկացնողները կարծում են, որ մորֆինի ներմուծումը վնասվածքի առաջացման սուր փուլում կարող է նվազեցնել վարակի դեմ դիմադրողականությունը և ազդել վերքի լավացման վրա[57]։

Ֆարմակոկինետիկա խմբագրել

Ադսորբցիա և մետաբոլիզմ խմբագրել

Մորֆինը կարելի է ընդունել բերանային, ենթալեզվային, ռեկտալ, ենթամաշկային, ներքթային, ներերակային, էպիդուրալ և ինհալյացիոն ճանապարհով։ Որպես հանգստացնող միջոց օգտագործվում է ինհալյացիոն ճանապարհով ( առաջանում է «վիշապի հետապնդման» զգացողություն), բայց բժշկության մեջ ներերակային ինյեկցիաները համարվում են ընդունման ամենատարածված մեթոդը։ Մորֆինի ինտենսիվ մետաբոլիզմը կատարվում է առաջին ընդունման ժամանակ (մեծ մասը ճեղքվում է լյարդում), այդ պատճառով ներքին ընդունման ժամանակ (ներբերանային) չափաբաժնի միայն 40-50%-ն է հասնում կենտրոնական նյարդային համակարգ։ Մորֆինի մակարդակը պլազմայում ներմաշկային, ներմկանային և ներերակային ճանապարհով ընդումնան դեպքում տարբեր է։ Ներմկանային կամ ներմաշկային ներմուծման դեպքում մորֆինի առավելագույն մակարդակը պլազմայում դիտվում է մոտավորապես 20 րոպե անց, իսկ ներքին ընդունումից հետո 30 րոպե անց[58]։ Մորֆինի մետաբոլիզմը հիմնականում կատարվում է լյարդում, իսկ դեղաչափի մոտավորապես 87%-ը հեռանում է օրգանիզմից մեզով առաջին 72 ժամերի ընթացքում։ Մորֆինի փոխանակությունը կատարվում է UDP-գյուկուրոնոզիլ տրանսֆերազ-2B7 (UGT2B7) ֆերմենտի միջոցով։ Վերափոխվում է մորֆին-3-գլյուկուրոնիդի (M3G) և մերֆին-6-գլյուկուրոնիդի (M6G)[59]: Մորֆինի 60%-ը վերափոխվում է M3G-ի, իսկ 6-ից 10%-ը M6G-ի[60]։ Մետաբոլիզմը կատարվում է ոչ միայն լյարդում, այլ նաև գլխուղեղում և երիկամներում։ M3G-ը չի կապվում օփիոիդային ընկալիչների հետ և չունի ցավազրկող ազդեցություն։ M6G-ը կապվելով օփիոիդային μ-ընկալիչների հետ ցուցաբերում է 2 անգամ ավելի թույլ ցավազրկող ազդեցություն[60]։ Մորֆինը ոչ մեծ քանակությամբ կարող է վերափոխվել նորմորֆինի, կոդեինի և հիդրոմորֆինի։ Մետաբոլիզմը կախված է սեռից, տարիքից, սնման առանձնահատկություններից, ժառանգական նախատրամադրվածությունից, այլ հիվանդությունների առկայությունից (եթե այդպիսիք կան) և այլ դեղամիջոցների ընդունումից։ Մորֆինի կիսադուրսբերման ժամանակը կազմում է 120 րոպե, չնայած տղամարդկանց և կականց միջև կարող են լինել որոշակի տարբերություներ։ Մորֆինը կարող է պահպանվել ճարպում և հայտնաբերվել օրգանիզմում նույնիսկ մահից հետո։ Այն Կարող է անցնել արյուն-ուղեղային պատնեշը, բայց ճարպերում վատ լուծելիության, սպիտակուցների հետ կապման, գլյուկուրոնաթթվի հետ արագ կոնյուգացիայի և իոնիզացիայի պատճառով դա այդքան էլ հեշտ չէ։ Դիացետիլմորֆինը, որը ստացվում է մորֆինից, ավելի հեշտ է անցնում արյուն-ուղեղային պատնեշով[61]։

Երկարաձգված ադզեցություն խմբագրել

Կան մի շարք դեղեր, որոնք երկարաձգում են մորֆինի դուրսբերումը ներքին ընդունման ժամանակ։ Սրանց ազդեցությունը երկար է և կարելի է նշանակել օրական մեկ անգամ։ Այս դեղերն արտադրող ապրանքանիշերի անուններն են Avinza[62], Kadian[62], MS Contin[62], Dolcontin[63]: Ցավը թեթևացնող ազդեցությունը, մորֆինի երկարաձգված դուրսբերման ազդեցություն ունեցող դեղերի կիրառման (Kadian նշանակվում է օրական մեկ անգամ[64], MS Contin օրական 2 անգամ[64] և դեղեր որենք ընդունում են յուրաքանչյուր 24 ժամը մեկ) և անմիջապես դուրսբերման դեպքում նույնն է[65]։ Մորֆինի երկարաձգված դուրսբերման ազդեցությամբ դեղերը կարելի է նշանակել մորֆինի անհապաղ դուրսբերման « փրկիչ չափաբաժինների » հետ սուր ցավերի ժամանակ, որոնց չափաբաժինը կլինի համապատասխանաբար 5% և 15%[65]։

Հայտնաբերումը օրգանիզմի հեղուկ միջավայրում խմբագրել

Մորֆինը և նրա մետաբոլիտներ մորֆին-3-գլյուկուրոնիդը, մորֆին-6-գլյուկուրոնիդը կարող են հայտնաբերվել արյան, պլազմայի, մազերի և մեզի մեջ, իմունոանալիզի օգնությամբ։ Քրոմատոգրաֆիայի միջոցով կարելի է ստուգել մետաբոլիտների առանձին ձևերի առկայուրյունը։ Մորֆինն արյան մեջ կարելի է առանձնացնել նաև SPE և LC-MS փորձերի միջոցով (հեղուկ քրոմատոգրաֆիա)։

Թեստերը, որոնք ցույց են տալիս մորֆինի առկայությունը օրգանիզմում կարող են ունենալ կեղծ դրական պատասխան,եթե մարդն ընդունել է կոդեին կամ այնպիսի սնունդ, որը պարունակում է քնաբեր կակաչի սերմեր[66]։

1999 թվականի հետազոտությունները ցույց տվեցին, որ հերոինի փոքր չափաբաժինները (որն անհապաղ վերափոխվում է մորֆինի) ստուգման ժամանակ կարելի է հայտնաբերել մեզում, ընդունումից հետո 1-1.5 օրվա ընթացքում[67]։ 2009 թվականի հետազոտությունը ցույց տվեց, որ 20 մգ մորֆինի ընդունման դեպքում դրա հայտնաբերվումը հնարավոր է 12-24 ժամվա ընթացքում[68]։

Մորֆինը բնության մեջ խմբագրել

 
թարմ հավաքած լատեքս,քնաբեր կակաչի սերմերից

Մորֆինը հանդիսանում է ամենատարածված օփիատը։ Հանդիպում է օփիումում, չորացված լատեքսում, սերմնապարկերի բացման միջոցով (Papaver somniferum): Մորֆինը, որպես կանոն, կազմում է օփիումի չոր զանգվածի 8-14 %[69]։ Չնայած, հատուկ աճեցված տեսակները կարող են հասնել մինչև 26 %։ Կան բնական տեսակներ, որոնցից հնարավոր է ստանալ միայն 1% մորֆին կամ ավելի քիչ՝ 0.04% : «Przemko» և «Norman» ենթատեսակները աճեցվում են այլ ալկալոիդների արտադրության համար, ինչպիսիք են տեբաինը և օրիպավինը, որոնք էլ օգտագործվում են սինթետիկ և կիսասինթետիկ օփիոիդների արտադրության մեջ, օրինակ՝ օքսիկոդոն, էթորֆին և այլ թմրադեղեր։ P. bracteatum տեսակը չի պարունակում մորֆին և կոդեին կամ այլ ֆենանտրենային տիպի ալկալոիդներ։ Այս տեսակը համարվում է տեբայինի աղբյուր[70]։ Papaverales և Papaveraceae տեսակներում, ինչպես նաև թթենիում և գայլուկ խոտբույսերում մորֆինի առկայությունը հաստատված չէ։ Մորֆինն արտադրվում է բույսի կյանքի սկզբնական ցիկլում։ Գործարաններում հնարավոր է արտադրել կոդեին, տեբային, հիդրոմորֆոն, հիդրոմորֆին, հիդրոկոդեին, տետրահիդրո-տեբային և հիդրոկոդոն։

Կաթնասունների ուղեղում մորֆինը հայտնաբերվում է հարաբերականորեն կայուն կոնցետրացիաներո[71]։ Մարդու օրգանիզմն արտադրում է էնդորֆիններ, որոնք քիմիական կազմով նման են էնդոգեն օփիատային պեպտիդներին, ազդում են ինչպես նեյրոպեպտիդներ և ունեն մորֆինին համանման ազդեցություն[72]։

Մորֆինի կենսասինթեզը մարդու օրգանիզմում խմբագրել

Մարդկանց մոտ սա էնդոգեն օփիոիդ է, որը կարող է սինթեզվել և արտազատվել տարբեր բջիջների կողմից, ներառյալ լեյկոցիտներ[5][73][74]։ P450-ի իզոֆերմենտ CYP2D6-ը հանդիսանում է կատալիզատոր կոդեինից և դոֆամինից մորֆին սինթեզի ժամանակ[5][75]։ Մորֆինի կենսասինթեզը մարդկանց մոտ կատարվում է հետևյալ կերպով[5]՝

L-թիրոզին →պարա-թիրոզին կամ L-DOPA →դոպամին → (S)-նորլադանոզոլին → (S)-ռետիկուլին → 1,2-դեհիդրոռետինուլինիում → (R)-ռետիկուլին → սալուտարիդին → սալուտարիդինոլ →տեբային→նեոպինոն → կոդեինոն → կոդեին → մորֆին

(S)-նորլադանոզոլին (հայտնի է նաև որպես տետրահիդրոպապավերոլին) կարող է սինթեզվել 3,4-դիհիդրոքսիֆենիլացետալդեհիդից (DOPAL), L-DOPA-ի մետաբոլիտից և դոպամինից[5]։ Պարկինսոնի հիվանդությունն ունեցող մարդկանց մոտ, ովքեր ընդունում են L-DOPA, մեզում զգալիորեն մեծանում է էնդոգեն կոդեինի և մորֆինի կոնցենտրացիան[5]։

Մորֆինի կենսասինթեզը ափիոնից խմբագրել

 
մորֆինի կենսասինթեզը ափիոնից

Մորֆինի կենսասինթեզը ափիոնից կատարվում է տետրահիդրոիզոքինոլին ռետիկուլինի միջոցով։ Այն վերափոխվում է սալուտարիդինի, տեբաինի և օրիպավինի։ Ֆերմենտները, որոնք ընդգրկված են այս գործընթացում, միացնում են աշխատանքին սալուտարիդին սինթազը, սալուտարիդին:NADPH 7-օքսիտոռեդուկտազը և կոդեին-ռեդուկտազը[76]։ Հետազոտողները փորձում են գենային ինժեներիայի մեթոդներով փոփոխված խմորասնկերի միջոցով մշակել մորֆինի կենսասինթեզի նոր մեթոդ[77]։ 2015 թվականի հունիսին հայտարարվեց այն մասին, որ հնարավոր է S-ռետիկուլին ստանալ շաքարից, իսկ R-ռետիկուլինից մորֆին։ Սակայն փորձերի արդյունքւմ որոշ ռեակցիաներ հնարավոր չեղավ իրականացնել[78]։ 2015 թվականի օգոստոսին հայտարարվեց տեբայինի և հիդրոկոդոնի առաջին լիարժեք սինթեզի մասին, գենային ինժեներիայի միջոցով։ Բայց այս գործընթացը 100,000 անգամ ավելի արդյունավետ պետք է դառնա, որպեսզի կիրառվի կոմերցիոն նպատակներվ[79][80]։

Քիմիա խմբագրել

 
Մորֆինի քիմիական կառուցվածքը: Բենզիլիսօքվինօլինային հիմքը ցույց է տրված կանաչ գույնով:
 
Մորֆինի քիմիական կառուցվածքը եռաչափ նկարում:

Մորֆինն իրենից ներկայացնում է բենզիլիսօքվինօլինային ալկալոիդ։ Այն ունի

  • Պենտացիկլինային կառուցվածք, բաղկացած բենզոլային օղակից (A), երկու չհագեցած ցիկլոհեքսանային օղակներից (B և C), պիպերինիդային օղակից (D) և տետրահիդրոֆուրանային օղակից (E): A, B և C օղակները ֆենանտրենային համակարգից են։ Այս օղակային համակարգն օժտված է ճկունությամբ։
  • Երկու հիդրօքսիլային ֆունկցիոնալ խմբերից՝ a C3-ֆենոլային OH (pKa 9.9) և a C6-ալլիլային OH
  • Եթերային կապ C4 և C5 միջև
  • Չհագեցած կապ C7 և C8 միջև
  • Հիմնական, երրորդային ամինը գործում է 17-րդ դիրքում։
  • 5 կենտրոնները (C5, C6, C9, C13 և C14) ապահովում են ուժեղ անալգետիկ ազդեցություն[81]։

Օրինական ճանապարհով արտադրված մորֆինի մեծ մասն օգտագործվում է մեթիլիրացման ճանապարհով կոդեինի ստացման համար։ Մորֆինը նաև շատ ուրիշ դեղերի նախորդ է հանդիսանում, ներառյալ հերոին (3,6-դիացետիլմորֆին), հիդրոմորֆոն (հիդրոմորֆինոն) և օքսիմորֆոն (14-դիհիդրօքսիդիհիդրոմորֆինոն)։ Մորֆինի ածանցյալներ կարելի է արտադրել, որպես հիմք օգտագործելով տեբային կամ կոդեին։ Մորֆինի N-մեթիլային խմբի փոխարինումը N-ֆենիլէթիլային խմբով կբերի մի նյութի առաջացման, որն իր ակտիվությամբ 18 անգամ ավելի ուժեղ է քան մորֆինը։ Եթե այս փոփոխությանն ավելացնեք 6-հիդրօքսիլի փոխարինումը 6-մեթիլենային խմբով, կարելի է ստանալ միացություն, որը մի քանի անգամ ավելի ուժեղ կլինի մորֆինից, 1443 անգամ ուժեղ Բենթլեյի միացությունից և էթորֆինից (M99, հանգստացնող հրաձիգ զենք)։

Մորֆինի կառուցվածքի և ակտիվության միջև կապն ուսումնասիրվել է մանրամասն։ Շնորհիվ այս նյութի լայնածավալ հետազոտության, արդեն 19-րդ դարի վերջում, մորֆինից ստացվել էին 250-ից ավել նոր տեսակներ (այդ թվում կոդեինը և նմանատիպ դեղամիջոցներ)։ Նոր ստացված դեղամիջոցները կարող են ցուցաբերել մորֆինի ցավազրկող ազդեցության 25%-ը (կամ 2%-ով ավել)։ Ստացվել են նաև այնպիսի տեսակներ որոնք մի քանի հազար անգամ ուժեղ ազդեցություն ունեն, ներառյալ նալօքսոնը (նարկան), նալտրեքսոնը (տրեքսան), դիպրենորֆինը (M5050, հանգստացնող հրաձիգ զենքի փոխարինող), նալօրֆինը (նալլին)։ Մորֆինից ստացված կիսասինթետիկ տեսակները տարբերվում են ընկալիչների ակտիվացման եղանակներով։

Որոշ տեսակներ զրկված են թմրանյութերին բնորոշ հատկություններից, օրինակ՝ ապոմորֆինը։ Մորֆինի առանձին տարրեր օգտագործվում են ամբողջովին սինթետիկ դեղերի արտադրության մեջ։ Այդպիսիք են մորֆինանի ընտանիքին պատկանող դեղերը, օրինակ՝ լեվորֆանոլ, դեքստոմեթորֆան և այլն։ Մորֆինն ու իր ածանցյալները կիրառվում են նաև ոչ թմրանյութային դեղերի արտադրոթյան նպատակով, օրինակ՝ փսխում առաջացնող դեղեր, խթանիչներ, հակահազային դեղամիջոցներ, հակախոլինէրգիկ միջոցներ, միոռելաքսանտներ (մկանները թուլացնող դեղեր), տեղային և ընդհանուր անզգայացնողներ և այլն։

Կիսասինթետիկ օփիոիդների մի մասը, որոնք մորֆինի և կոդեինի շարքից են, ստացվում են կատարելով մեկ կամ մի քանի փոփոխություններ։ Դրանցից են՝

  • Հալոգենացում կամ այլ փոփոխություններ ածխաջրածնային կմախքի 1 կամ 2 դիրքերում։
  • Մեթիլենային խումբը, որը փոխակերպում է մորֆինը կոդեինի, կարելի է հեռացնել,այնուհետեվ հետ բերել կամ փոխել էթիլ կամ այլ ֆունկցիոնալ խմբով։ Այսպիսով կարելի է ստանալ կոդեինի այլ տարրատեսակներ այն դեղամիջոցներից որոնք ստացվել են մորֆինից։ Մորֆինի հիմքով ստացված կոդեինանման դեղամիջոցները հիմք են ծառայում ավելի ուժեղ ազդեցությամբ դեղերի ստեղծման համար, ինչպիսիք են հիդրոկոդոնը, հիդրոմորֆոնը, օքսիկոդոնը, օքսիմորֆոնը, նիկոկոդեինը, նիկոմորֆինը, հիդրոկոդեինը, հիդրոմորֆինը և այլն։
  • 7 և 8 դիրքերի հագեցումը, ավելցումը, նվազեցումը, ֆունկցիոնալ խմբերի փոփոխությունները, դրանց միացումը 14 դիրքի հետ կամ այլ փոփոխություններ կատարելով ստանում են հիդրոմորֆինոլ։ 7 և 8 դիրքերի հիդրոքսիլային խմբերի փոփոխումը կարբոնիլայինով կոդեինը վերափոխում են օքսիկոդոնի։
  • Միացումը, անջատումը, ֆունկցիոնալ խմբերի փոփոխությունները 3 կամ 6 դիրքերում (դիհիդրոկոդեին և դրա նմանները, հիդրոկոդոն, նիկոմորֆին), մեթիլային խմբի տեղափոխումը 3-ից 6 կոդեինը վերափոխում են հետերոկոդեինի, որի ազդեցությունը 72 անգամ ուժեղ է կոդեինից և 6 անգամ ուժեղ մորֆինից։
  • Միացումը, ֆունկցիոնալ խմբերի փոփոխումը 14 դիրքում (օքսիմորֆոն,օքսիկոդոն, նալօքսոն)։
  • 2, 4, 5, կամ 17 դիրքերի փոփոխությունները հաճախ ուղեկցվում են մորֆինի քիմիական կառուցվածքի այլ փոփոխություններով։ Արտադրվում են մորֆինի և կեդեինի ուժեղ ածանցյալներ հիդրոգենացման միջոցով։
մոլեկուլային զանգված[82] 285.338 գ/մոլ
թթվայնություն (pKa)[82]
քայլ 1։ 8.21 at 25 °C
քայլ 2։ 9.85 at 20 °C
լուծելիություն[82] 0.15 գ/լ 20 °C
հալման ջերմաստիճան[82] 255 °C
եռման ջերմաստիճան[82] 190 °C

Ինչպես մորֆինը, այնպես էլ նրա C17H19NO3H2O ձևը վատ են լուծվում ջրում։ 5 լիտր ջրում լուծվում է միայն 1 գրամ հիդրատ։ Այս պատճառով դեղագործական ընկերությունները արտադրում են սուլֆատային և հիդրոքլորիդային պրեպարատներ, որոնք 300 անգամ ավելի լավ են լուծվում ջրում, քան դրանց նախնական ձևը։ Հիդրատի խտացված լուծույթի pH-ը 8.5 է։ Որպես կանոն մորֆինը խառնում են ոչ մեծ քանակությամբ NaOH-ի հետ, ինչն ավելի հարմար է դարձնում մորֆինի ներարկումը[83]։

Օգտագործվում են մորֆինի աղերի խումբ։ Ժամանակակից կլինիկայում ավելի տարածված կիրառում ունեն հիդրոքլորիդը, սուլֆատը, տետրատը և ցիտրատը։ Ավելի քիչ կիրառում ունեն մեթոբրոմիդը, հիդրոբրոմիդը, հիդրոիոդիդը, լակտատը, քլորիդը, բիտարտրատը և այլն։ Մորֆինի դիացետատը, որը հերոինի մեկ այլ անունն է, չի օգտագործվում ԱՄՆ-ում, արգելված է Բրիտանիայում, Կանադայում և Եվրոպայի որոշ երկրներում։ Մորֆինի մեկոնատը, պեկտինատը, սուլֆատը հանդիսանում են քնաբեր կակաչի ալկալոիդի հիմնական ձև։ Ինչպես կոդեինը, հիդրոկոդեինը և այլ օփիատներ, մորֆինն օգտագործվել է որպես սալիցիլատային աղ։ Հեշտությամբ խառնվում է և պոտենցում է (ուժեղացնում է) ՈՍՀԲԴ-ների (ոչ ստերոիդային հակաբորբոքային դեղեր) ազդեցությունը։ Նախկինում օգտագործվել են նաև մորֆինի որոշ բարբիտուրատային աղեր։ Քնաբեր կակաչից և լատեքսից մորֆինի արտադրության ժամանակ կալցիում մորֆենատը (հազվադեպ նատրիում մորֆենատը) կապող օղակ է հանդիսանում։ Մորֆին ասկորբատը և այլ աղեր, ինչպիսիք են տաննատը, ցիտրատը, ացետատը, ֆոսֆատը, վալերատը և այլ աղեր կարող են լինել քնաբեր կակաչում։ Մորֆինի վալերիատը, որը հայտնի է Տրիվալին (կապ չունի նույն անունով հայտնի բուսական դեղամիջոցի հետ) անունով, հասանելի է և՛ ներքին ընդունման, և՛ հարմարսողական ճանապարհով ընդունման եղանակով։ Տրիվալինը պարունակում է կոֆեինի և կոկայինի վալերատ։

Դեղամիջոցի այն ձևը, որը որպես չորրորդ բաղադրամաս պարունակում է կոդեինի վալերատ, հայտնի է Տետրավալին անվանումով։ Մորֆինի հետ սերտ կապված է մորֆին-N-օքսիդ օփիոիդը (գենոմորֆին), որն այլևս չի կիրառվում դեղագործության մեջ։

ԱՄՆ-ում թմրանյութերի դեմ պայքարի կազմակերպությունն առանձնացրել է որոշ աղեր, որոնք նշված են ստորև՝

«մորֆինիում» կամ մորֆինի N-պրոտոնային կատիոն, իոնային աղեր և քիմիական ձև

Սինթեզ խմբագրել

Առաջին անգամ մորֆինի ամբողջական սինթեզը մշակվել է Մարշալլ Դ. Գեյթսի կողմից 1952 թվականին[84]։ Մշակված մեթոդն ունի լայն կիրառում։ Սինթեզի այլ եղանակներ ներկայացվել են նաև Ռայսի[85], Էվանսի[86], Ֆուկսի[87], Պարկերի[88], Օվերմանի[89], Մալզեր-Տրաուների[90], Ուայթի[91], Տաբերի[92], Տրոստի[93], Ֆուկույամայի[94], Գիյուի[95] և Ստորկի[96] կողմից։ Քիչ հավանական է, որ քիմիական ճանապարհով ստացված մորֆինը գնային առումով երբևէ կարող է մրցակցել օփիատային կակաչից ստացված մորֆինի հետ[97]։

Արտադրություն խմբագրել

Օփիատային կակաչում ալկալոիդները կապված են մեկոնային թթվով։ Արտադրության եղանակն իրենից ներկայացնում է մանրեցված բույսից ծծմբաթթվի անջատում, որն ավելի ուժեղ թթու է, քան մեկոնայինը, բայց այքան ուժեղ չէ, որպեսզի ալկալոիդային մոլեկուլների հետ մտնի փոխազդեցության մեջ։ Հեղուկացումը կատարվում է մի քանի էտապով (որոշակի քանակությամբ բույսից ստանում են էքստրատ 6-10 անգամ մշակման արդյունքում, այդ պատճառով յուրաքանչյուր ալկալոիդ անցնում է լուծույթ)։ Հեղուկացման վերջին փուլում ստացված լուծույթից ալկալոիդները նստեցվում են կամ ամոնիումի հիդրօքսիդով, կամ նատրիումի կարբոնատով:Վերջին էտապում կատարվում է մորֆինի առանձնացում օփիումի այլ ալկալոիդներից։ Գրեգորի անվամբ համանման գործընթացը մշակվել է Մեծ Բրիտանիայում երկրորդ համաշխարհային պատերազմի ժամանակ։ Խոտաբույսն ամբողջությամբ մանրացվում է, արմատներն ու տերևները պահպանվում են թեթև թթվեցրած ջրում։ Այնուհետև ստանում են մզվածք և սկսում դրա «մաքրումը» ալկալոիդներից։ «Կակաչի ծղոտների» (այսինքն չորացված կակաչի) մշակման այլ եղանակներում կիրառում են գոլորշի, մեկ կամ մի քանի տեսակի սպիրտներ և այլ օրգանական լուծիչներ։

«Կակաչի ծղոտների» մշակման եղանակը կիրառվում է Եվրոպայում և Բրիտանիայում, իսկ լատեքսի մեթոդը՝ Հնդկաստանում։ Լատեքսի մեթոդն իրենից ներկայացնում է ուղղահայաց կամ հորիզոնական կտրվածքների կատարում չհասած պատիճի վրա, 2-5 շեղբ և կաշվե պաշտպանիչ շերտ ունեցող դանակներով, որոնք ստեղծվել են հենց այս նպատակով։ Կտրվածքը կատարվում է միլիմետրի ճշտությամբ։ Այլընտրանքային լատեքսային մեթոդը նախկինում կիրառվել է Չինաստանում։ Կակաչի գլխիկներ վրա կտրվածք են անում և դրանց միջով անցկացնում մեծ ասեղ, որով ել 24-48 ժամ անց հավաքում են չորացած լատեքսը։

Հնդկաստանում լիցենզավորված ֆերմերների կողմից հավաքված օփիումը մշակվում է պետական մշակման կենտրոններում։ Այտեղ բույսը մշակվում և չորացվում է, այնուհետև վաճառում են դեղագործական ընկերություններին, որոնք ել առանձնացնում են մորֆինն օփիումից։ Թուրքիայում և Տասմանիայում մորֆինը ստանում են ամբողջական հավաքված և չորացրած սերմերից ու «Կակաչի ծղոտներից»։ Թուրքիայում մզվածք ստանալու համար օգտագործում են ջուր, իսկ Տասմանիայում լուծիչներ։

Օփիատային կակաչը պարունակում է 50-ից ոչ քիչ ալկալոիդներ, բայց դրանցից շատերն ունեն ցածր խտություն։ Մորֆինն օփիումի հիմնական ալկալոիդն է և կազմում է դրա չոր զանգվածի 8-19%-ը (կախված աճեցման պայմաններից)[61]։ Ներկայումս կան մշակված այնպիսի տեսակներ որոնց չոր զանգվածի 26%-ն է կազմում մորֆինը։ Տասմանիայում մշակված նորմանդական շտամ P. Somniferum-ը տալիս է մինչև 0,04% մորֆին և ավելի շատ տեբային ու օրիպավին, որոնք կարող են օգտագործվել կիսասինթետիկ օփիօիդների, այլ դեղամիջոցների, խթանիչների, փսխում առաջացնող միջոցների, հակախոլինէրգիկների, միոռելաքսանտների (հարթ մկանները թուլացնող դեղեր) սինթեզում։

1950-ից 1960-ական թվականներին Վենգրիայում արտադրված մորֆինի 60%-ն օգտագործվել է բժշկական նպատկներով։ Վենգրիայում մորֆինի աճեցումը ֆերմաներում օրինական է։ Կան որոշակի սահմանափակումներ, օրինակ՝ մշակման տարաճքը չպետք է լինի 2 ակրից ավել (8100 մ2): Ինչպես նաև թույլատրված է վաճառել չորացրած կակաչները ծաղկի խանութներում (ծաղկեփնջերի ձևավորման նպատակով)։

1973 թվականին ԱՄՆ-ի Առողջության պահպանման ազգային ինստիտուտը հայտարարեց, որ մշակել է մորֆինի, կոդեինի, տեբայինի ամբողջական սինթեզի մեթոդ, որպես հիմք օգտագործելով ածխաթթու։ Հետազոտության իրականացման դրդապատճառ եղավ կոդեին-հիդրոկոդեին խմբի հազը ընկճող դեղերի պակասը (այս դեղերը կարելի է ստանալ մորֆինից, կոդեինից և տեբայինից)։

Ամբողջ աշխարհում, բժշկական նպատակներով արտադրվող մորֆինը վերափոխվում է կոդեինի, որովհետև վերջինիս կոնցենտրացիան կակաչի ծղոտում ավելի քիչ է։ Շատ երկրներում կոդեինի օգտագործումը հավասար է կամ գերակայում է մորֆինի օգտագործմանը։

Մորֆինն այլ օփիոիդների նախորդ խմբագրել

Դեղագործություն խմբագրել

Մորֆինն արտադրության մեջ հանդիսնում է շատ օփիոիդների նախորդ։ Դրանցից են հիդրոմորֆինը, հիդրոմորֆոնը, հիդրոկոդոնը, օքսիկոդոնը, կոդեինը։ Կոդեինն իր հերթին շատ սինթետիկ դեղամիջոցների նաղորդ է հանդիսանում։ Մորֆինը մշակվում է քացախաթթվի անհիդրիդով և այրվում հերոինի ստացման համար[98]։ Եվրոպայում, բժշկության մեջ գնալով շատանում է դանդաղ ձերբազատվող մորֆինի ներքին ընդունումը, որպես փոխարինող թերապիա։ Փոխարինում է մետադոնին և բուպրենորֆինին և այլընտրանքային տարբերակ է այն հիվանդների համար, ովքեր չեն հանդուրժում այս դեղերի կողմնակի ազդեցությունները։ Դանդաղ դուրս բերվող մորֆինը երկար տարիներ օգտագործվում է Ավստրիայում, Բուլղարիայում, Սլովակիայում և Բրիտանիայում։ Երկար դուրս բերման մեխանիզմով է գործում նաև բուպրենորֆինը։ Այս դեղի ընդունման ժամանակ հիվանդների ինքնազգացողությունը լավանում է, բայց արյան մեջ կոնցենտրացիան այնքան չի բարձրանում, որ զարգանա հանման համախտանիշ։ Այն հիվանդների համար, ովքեր զգայուն են բուպրենորֆինից և մետադոնից առաջացած կոմանկի ազդեցությւնների նկատմամբ, դանդաղ դուրս բերվող և ներքին ընդունման համար նախատեսված մորֆինը կարող է կիրառվել օփիատային կախվածությունից բուժման նպատակով։ Հերոինի և մորֆինի ֆարմակոլոգիան համանման են, այն տարբերությամբ, որ երկու ացետիլային խմբերը հերոինի մոլեկուլում մեծացնում են լիպիդների լուծելիությունը։ Սրանով նպաստելով հերոինի արյուն-ուղեղային պատնեշով անցմանը։ Հասնելով ուղեղ ացետիլային խմբերն անջատվում են և տացվում է մորֆին, որն էլ ապահովում է հերոինի սուբյեկտիվ ազդեցությունները։ Այսպիսով հերոինը համարվում է մորֆինի ավելի արագ ազդող տարրատեսակ[99]։

Արգելված մորֆին խմբագրել

Անօրինական մորֆին հազվադեպ արտադրվում է կոդեինից, որը պարունակվում է հակահազային և ցավազրկող դեղերում (վաճառվում են առանց դեղատոմսի)։ Դեմեթիլացման ռեակցիաներն իրականացնում են պիրիմիդինի և աղաթթվի միջոցով[100]։

Անօրինական մորֆինի արտադրության մեկ այլ եղանակ է մորֆինի առանձնացումը երկարատև ազդեցության մորֆինային դեղամիջոցներից, ինչպիսին է MS-Contin-ը։ Առանձնացումը կատարվում է պարզ մզման միջոցով։ Ստանում են լուծույթ, որը կարելի է ներարկել[101]:Այլընտրանքային տարբերակ է դեղահատերի մանրացումն ու ներշնչումը կամ կուլ տալը։ Բայց այս եղանակով օրգանիզմ ներմուծման դեպքում առաջանում է ավելի թույլ էյֆորիա, սակայն պահպանվում են երկարատև դուրս բերման որոշ հատկություններ։ Հենց այս հատկությունների պահպանման պատճառով է, որ MS-Contin-ը, ինչպես նաև այլ դեղեր,ինչպիսիք են մետադոնը, դիհիդրոկոդեինը, բուպրենորֆինը, դիհիդրոէթորֆինը, պիրիտրամիդը, լեվո-ալֆա-ացետիլմեթանոլը (LAAM), 24 ժամյա ազդեցություն ունեցող հիդրոմորֆինը կիրառվում են որոշ երկրներում օփիոիդային կախվածություն ունեցող մարդկանց կողմից։

Մորֆինի օգտագործման մեկ այլ եղանակ է քիմիական ռեակցիաների միջոցով նրա փոխակերպումը հերոինի կամ այլ, ավելի ուժեղ օփիոիդի։ Մորֆինի, հերոինի, 3- մոնոացետիլմորֆինի, 6-մոնոացետիլմորֆինի, կոդեինի և ացետիլկոդեինի խառնուրդից Նոր Զելանդիայում ստացել են նոր նյութ (հիմքը կոդեինն է), որը հայտնի է «տանը թխած» անվանումով։

Քանի որ հերոինը մորֆինի 3,6 դիէֆիր շարքից է, կարելի է այն ձևափոխել նիկոմորֆինի (վիլան), օգտագործելով նիկոտինային անհիդրիդ, դիպրոպանոիլմորֆին անհիդրիդ, դիբուտանոիլմորֆին և դիսալիցիլոիլմորֆին անհիդրիդ։ Սառեցված քացախաթթուն կարելի է օգտագորժել այնպիսի խառնուրդի ստացման համար, որը բարձր կոնցենտրցիայով 6-մոնոացետիլմորֆին և նիացին (վիտամին B3) է պարունակում, իսկ սալիցիլաթթվից կարելի է ստանալ սալիցիօիլ 6-MAM և այսպես շարունակ։

Մորֆինը գաղտնի փոխակերպում են հիդրոմորֆոնի, հիդրոմորֆինի (պարամորֆան), դեզոմորֆինի (պերմոնիդ), մետոպոնի, իսկ կոդեինը հիդրոկոդոնի (դիկոդիդ), դիհիդրոկոդեինի (պարակոդին) և այսպես շարունակ։ Բայց այս գործընթացը հեշտ չէ, պահանջում է ժամանակ, տարբեր տեսակի սարքավորումներ, թանկարժեք կատալիզատորներ և իհարկե մեծ քանակությամբ մորֆին։ Դիհիդրոմորֆինը կարող են փոխակերպել դիացետիլդիհիդրոմորֆինի (պարալաուդին) և հիդրոկոդոնի։ Չնայած այս դժվարությունների, վերջին 20 տարիների ընթացքում անընդհատ բացահայտվում են անօրինական սինթեզի դեպքեր։

Պատմություն խմբագրել

 
Ֆրիդրիխ Սերտյուրներ

Օփիումի հիմքով էլիքսիրի մասին տեղեկությունները պահպանվել են Բյուզանդական ժամանակաշրջանից, բայց կառուցվածքի մասին տեղեկություննեը չեն պահպանվել Կոստանդնուպոլսում (Ստամբուլ) օսմանական արշավների հետևանքով[102]։ 1522-ականներին Պարացելսը ստացել էր օփիումի հիմքով լուծույթ, որն անվանել է laudanum, լատիներեն laudare բառից, որը նշանակում է «գովել»։ Ստացված լուծույթը նա նկարագրել է որպես լավ ազդող ցավազրկող, բայց խորհուրդ է տվել օգտագորժել զգուշությամբ։ 18-րդ դարի վերջում, երբ արևելահնդկական ընկերությունները սկսեցին հետաքրքրվել Հնդկաստանում օփիումի վաճառքով, Գերմանիայում բժիշկների և հիվանդների շրջանում արդեն իսկ շատ հայտնի էր և լայն կիրառում ուներ լաուդանում անունով օփիատը։

Մորֆինը հայտնաբերված առաջին ակտիվ ալկալոիդն է։ Առանձնացվել է քնաբեր կակաչից Ֆրիդրիխ Սերտյուրների կողմից 1804 թվականի դեկտեմբերին Գերմանիայի Պադերբորն քաղաքում[103][104]։ 1817 թվականին Սերտյուրները հայտարարեց իր փորձերի մասին, որոնց ժամանակ նա ինքն իրեն, 3 երիտասարդ տղաների, 3 շների և մկան մորֆին էր ներարկել։ Փորձարկմանը ենթարկված մարդիկ մահացել էին[105]։ Գիտնականը մորֆինն անվանել է հունական քնի աստծո՝ Մորֆեուսի անունով, քանի որ այն քնաբեր հատկություն ունի[2][106]։ Սերտյուրների կողմից ստացված մորֆինը 6 անգամ ուժեղ ազդեցություն ուներ, քան օփիումը։ Նա ենթադրեց, որ թմրանյութի փոքր դոզաները չեն առաջացնի կախվածություն, բայց, այնուամենայնիվ, գիտնականի մոտ առաջացավ կախվածություն։ Այնուհետև իր աշխատանքներում նշեց. « Որպեսզի կանխեմ աղետը իմ պարտքն եմ համարում զգուշացնել, որ այս նոր նյութի օգտագործումը, որը ես անվանել եմ մորֆին, սարսափելի հետևանքներ ունի »[107]։

1817 թվականին դեղամիջոցը Սերտյուրների և ինչ որ կազմակերպության կողմից մասսայական վաճառքի հանվեց, որպես ցավազրկող, ինչպես նաև որպես ալկոհոլիզմը և օփիատային կախվածությունը բուժող միջոց։ Որպես թույն մորֆինն առաջին անգամ կիրառվել է 1822 թվականին, երբ ֆրասիայից բժիշկ Էդմ Կաստենը սպանեց հիվանին, ինչի համար էլ դատապարտվեց[108]։ Կոմերցիոն արտադրությունը սկսվեց 1827 թվականին Գերմանիայի Դարմստադտ քաղաքում գտնվող դեղատանը, որը հետագայում դարձավ «Merck» կազմակերպություն։ Մորֆինի արտադրությունն ու վաճառքը այս կազմակերպության հաջողության գրավականը դարձավ։ 1850-ականներին Ալեքսանդեր Վուդը հայտարարեց, որ ներարկել է մորֆին իր կնոջը՝ Ռեբեկկային, փորձարարական նպատակներով։ Համաձայն տարածված միֆի մորֆինը սպանել է կնոջը շնչառության կանգի պատճառով[105], բայց իրականում Ռեբեկկան իր ամուսնուց 10 տարի երկար է ապրել[109]:

 
Երկրորդ համաշխարհային պատերազմից պահպանված անհապաղ օգտագործման համար նախատեսված մորֆինի սրվակ, ներդրված ասեղով։ Հայտնի է նաև ինչպես «սիրետտա»։ Ցուցադրված է զինվորական բժշկության թանգարանում:

Ավելի ուշ պարզվեց, որ մորֆինն ավելի ուժեղ կախվածություն է առաջացնում, քան ալկոհոլն ու օփիումը։ ԱՄՆ-ի քաղաքացիական պատերազմի ժամանակ այս թմրանյութի լայն տարածումը բերեց «զինվորական հիվանդության» առաջացման (մորֆինային կախվածություն)[110], որն ընդգրկեց 400000 մարդ[111]։ Կան կարծիքներ, որ այս հիվանդությունը հորինված է։ Առաջին անգամ «զինվորական իվանդութուն» արտահայտությունը փաստաթղթերում գրվել է 1915 թվականին[112][113]։

Դիացետիլմորֆինը (հայտնի է հերոին անունով) սինթեզվել է մորֆինից 1874 թվականին, իսկ 1898 թվականին դւորս բերվել շուկա Բայեր կազմակերպության կողմից։ Հերոինը մոտավորապես 1.5-2 անգամ ավելի ուժեղ ազդեցություն ունի մորֆինից։ Դիացետիլմորֆինի լիպիդների լուծելիության պատճառով այն կարող է անցնել արյուն-ուղեղային պատնեշով ավելի արագ քան մորֆինը, ինչով էլ պայմանավորված է շուտ զարգացող կախվածությունը[114]։ Կատարվել են սուբյեկտիվ և օբյեկտիվ հետազոտություններ, որոնց ժամանակ կախվածությունից ազատված մարդկանց ներերակային հերոին ներարկելու միջոցով (1.80-2.66 մգ մորֆինից մինչև 1 մգ դիամորֆինի հիդրոքլորիդ (մորֆին)) գնահատվեց մորֆինի ու հերոինի հարաբերական ակտիվությունը[115]։

Մորֆինը դարձավ վերահսկվող դեղամիջոց համաձայն 1914 թվականի Հարիսոնի թմրամիջոցների մասին ակտի։ Առանց դեղատոմսի մորֆինի պահպանումը ԱՄՆ-ում քրեական հանցանք է։ Մինչ հերոինի սինթեզն ու տարածումը մորֆինն աշխարհում ամենատարածված ցավազրկող թմրադեղն էր։ Մինչև դիհիդրոմորֆինի սինթեզը (1900-ականներ[116]), դիհիդրոմորֆինի դասի օփիոիդների սինթեզը (1920-ականներ), օքսիկոդոնի սինթեզը (1916) և այլ համանման դեղերի սինթեզը չի եղել նույնքան լայն արդյունավետության դիապազոն ունեցող դեղ, ինչքան մորֆինը և հերոինը։ 1937 թվականին Գերմանիայում սինթետիկ ճանապարհով ստացվեց պեթիդինը։ Այսօր մորֆինը հերոինից կախվածություն ունեցող թմրամոլնեի շրջանում դեղատոմսով նշանակվող ամենապահանջված դեղն է։ Հերոին օգտագործող թմրամոլների շրջանում տարածված են նաև կոդեինը, դիհիդրոկոդեինը, պրոպոքսիֆենը, տրամադոլը, քնաբեր կակաչից պատրաստված թեյը։

Մորֆինի կառուցվածքը նկարագրվել է 1925 թվականին Ռոբերտ Ռոբինսոնի կողմից։ Չնայած այն բանի, որ մշակվել են մորֆինի սինթեզի մի քանի մեթոդներ, որոնցից մեկի հեղինակն էլ Մարշալլ Գեյոսն է Ռոչեստեր համալսարանից[117], միևնույնն է, մեծ մասամբ մորֆինը ստանում են քնաբեր կակչից (չորացնելով դրանք), կամ դրա անհաս ձևերից հավաքաց լատեքսից։ Ամենատարածված մեթոդը մշակվել է 1925 թվականին Հունգարիայում, իսկ մեթոդի մասին հայտարարվել է 1930 թվականին դեղագործ Յանոշ Կաբայի կողմից[118]։

2003 թվականին հայտնաբերվեց էնդոգեն մորֆինը։ 30 տարի պահանջվեց, որպեսզի մարդու օրգանիզմում հետազոտվեն μ3-օփիոիդային ընկալիչները, որոնք պարզվեց, որ արձագանքում են միայն մորֆինին[119]։ Մարդու օրգանիզմում այն բջիջները, որոնք ձևավորվում են նեյրոբլաստոմայի զարգացմանն ի պատասխան, որոշակի քանակությամբ պարունակում են էնդոգեն մորֆին[74]։

Հասարակություն և մշակույթ խմբագրել

իրավական կարգավիճակ խմբագրել

  • Ավստրալիայում մորֆինը դասակարգվում է, որպես դեղամիջոց 8-րդ ցուցակից (Schedule 8), համաձայն ԱՄՆ-ի թույների մասին ակտի։
  • Կանադայում մորֆինը դասակարգվում է, որպես դեղամիջոց 1-ին ցուցակից ( Schedule I), համաձայն վերահսկվող թմրամիջոցների և թույների մասին օրենքի։
  • Ֆրանսիայում մորֆինը մտնում է ամենախիստ վերահսկողության դեղերի ցանկում, համաձայն 1970 թվականին Ֆրանսիայում ընդունված օրենքի։
  • Գերմանիայում մորֆինի օգտագործումը ենթարկվում է թմրանյութերի մասին օրենքին (verkehrsfähiges und verschreibungsfähiges Betäubungsmittel ): Ընդգրկված է Anlage III ցուցակում (CSA Schedule II)[120]:
  • Շվեյցարիայում մորֆինի օգտագործումը ենթարկվում է գերմանական օրենքներին։
  • Ճապոնիայում մորֆինի օգտագործումը ենթարկվում է տեղի թմրանյութերի ու հոգեմեդ դեղերի մասին օրենքին (麻薬及び向精神薬取締法, mayaku oyobi kōseishinyaku torishimarihō):
  • Նիդերլանդներում մորֆինը ընդգրկվում է 1-ին ցուցակում, համաձայն օփիումի մասին օրենքի։
  • Մեծ Բրիտանիայում մորֆինը ներառվում է A դասի դեղերի շարքում, համաձայն 1971 թվականին թմրանյութերի չարաշահման մասին ընդունված օրենքի և 2001 թվականին ընդունված 2-րդ շարքի դեղերի չարաշահման մասին օրենքի։
  • ԱՄՆ-ում մորֆինը վերահսկվող դեղերի 2-րդ շարքում է (Schedule II), համաձայն վերահսկվող դեղերի մասին ակտի։ Դեղագործության մեջ մորֆինի արտադրության համար սահմանվում է որոշակի քանակ։ 2017-ին այդ քանակը 35.0 տտոննա էր վաճառքի համար և 27.3 տոննա, որպես այլ դեղերի արտարության նախանյութ[121]։
  • Միջազգային մակարդակով մորֆինը 1-ին շարքի դեղ է (Schedule I), համաձայն թմրամիջոցների դեմ պայքարի ընդհանուր կոնվենցիայի[122]։

Ոչ բժշկական օգտագործում խմբագրել

Էյֆորիան, սթրեսի թեթևացումը, մարդասիրության և հաղորդասիրության դրսևորումները, «բարձր մարմնի» զգացումը կարող են առաջանալ երկար ժամանակ թմրանյութերի օգտագործման արդյունքում։ Հիվանդների մոտ զարգանում է հիվանդագին ձգողականություն դեպի դեղը։ Մորֆինային կախվածության մոդելը ներկայիս կախվածության մասին պատկերացումների հիմքն է։

Կենդանիների վրա արված փորձերը և մարդկանց շրջնում հանդիպող կլինիկական դեպքերը հաստատում են այն պնդումը, որ մորֆինը էյֆորիա առաջացնող դեղամիջոց է։ Բոլոր կատարվող հետազոտություններով, բացի ներերակային եղանակի, հնարավոր չէ տարբերել առաջացած ախտանիշները մորֆինի՞, թէ հերոինի օգտագործման արդյունքում են առաջացել, քանի որ հերոինը ստանում են մորֆինից։ մորֆինի կառուցվածքի քիմիական փոփոխությունների արդյունքում ստանում են հիդրոմորֆին, հիդրոմորֆոն (դիլաուդիդ, հիդալ) և օքսիմորֆոն (Նումորֆան, Օպանա), իսկ սրանցից էլ ստանում են դիհիդրոկոդեին, հիդրոկոդոն և օքսիկոդոն։ Բացի հերոինից կան 3,6 դիէֆիր մորֆինի այլ ներկայացուցիչներ։ Դրանք են դիպրոպանոիլմօրֆինը, դիացետիլդիհիդրոմորֆինը, նիկոմորֆոնը և այլն։ Նշված դեղերը բժշկության մեջ օգտագործում են շատ երկրներում, իսկ հազվադեպ դեպերում արտադրվում անօրինական ճանապարհով։

Որպես կանոն մորֆինի ոչ բժշկական օգտագործման դեպքում չափաբաժիններն ավելի շան են լինում և երբեմն դրանք խառնվում են այլ նյութերի հետ, ինչպիսիք են ալկոհոլը, կոկայինը։ Մորֆինն ընդունում են դեղահատերը ծամելու միջոցով, ներարկման միջոցով, կամ փոշիացման և ներշնչման միջոցով։ Առաջին ներմուծման ժամանակ դեղամիջոցի մեծ մասը ոչնչանում է լյարդի միջոցով (մետաբոլիզմը կատարվում է լյարդում)։ Շատ թմրամոլներ մորֆին ստանում են ներքին ընդունման ձևով և գաղտնի վաճառողների կողմից վաճառվող ինյեկցիոն (ներերակային ընդունման համար) մորֆինը կարող է չբավարարել գնորդների պահանջները և առաջացնել հիասթափություն թմրանյութի հանդեպ։ Մորֆինի տարածումն այդքան էլ հեշտ չէ, բայց, այնուամենայնիվ, ամպուլաներով (ներերակային ընդունման համար), փոշու և դեղահատերի ձևով տարբերակները բավականին տարածված են փողոցներում։

Հանդիպում է նաև մածուկի տեսքով մերֆին, որն օգտագործվում է հերոինի արտադրության մեջ և օգտագործում են ծխելու կամ ներարկումների միջոցով (վերափոխում են լուծվող աղի)։ Նույն ձևով էլ օգտագործվում է «Kompot» տեսակի թմրանյութը (լեհական հերոին)։ Քնաբեր կակաչի ծղոտներից և օփիումից ստացված մորֆինային թեյը, դեղահատերը և այլ մորֆինային դեղամիջոցներ իրենց «մաքրությամբ» կարող են լինել տարբեր և զիջել մորֆինին։ Մորֆինը համարվում է ակտիվ թմրանյութերի մեծ մասի նախանյութ, ածանցյալ կամ ուղղակի դրանց փոխարինող և հանդիպում է անօրինական ճանապարհով, ացետիլացիայի արդյուքում ստացված հերոինի կազմում։

Ժարգոնային անուններ խմբագրել

Մորֆինի ոչ պաշտոնական անվանումներն են՝ աստվածային թմրադեղ, խորանարդաձև հյութ, դոպինգ, երազող, մայր, քույր, պարոն կապույտ, կապիկ, մորֆ, մորֆիդ, մորֆի, մորֆո, ցեխ, Ջեքի նոր ճոճանակ (հերոինի հետ խառնած), օրիորդ Էմմա[123]։

MS Contin դեղահատերը հայտնի են որպես «մառախուղիկներ»։ «Արագընթաց» անվանում են կոկայինի, ամֆետամինի, մեթիլֆենիդատի դետ համակցված մորֆինը։ «Կապույտ թավիշ» անվանում են հակահիստամինային տրիպելեննամինի (պիրաբենզամին, PBZ, պելամին) հետ համակցված մորֆինը (այս համակցումն ընդունում են ներարկման, խառնուրդը կուլ տալու և հազվադեպ հոգանայի միջոցով)։ «Կապույտ թավիշ» անվանում են նաև տրիպելեննամինի և հիդրոկոդեինի կամ կոդեինի (դեղահատ կամ օշարակ) հետ համակցումը (ներքին ընդունում)։ «Մորֆիա» անվանումն ավելի հին ու պաշտոնական տարբերակն է։ «Օրիորդ Էմմայի ուղևորություն» արտահայտությունն օգտագործում են ներերակային ընդունման ժամանակ։ Կան նաև հեշտ լուծվող դեղահատեր (հիդրոմորֆոն), որոնք օգտագործում են ենթամաշկային ներարկման ձևով, կուլ տալով կամ լեզվի տակ դնելով (as Shake & Bake կամ Shake & Shoot բրենդ)։

Մորֆինը կարելի է ծխել, հատկապես դիացետիլմորֆինը (հերոին) («վիշապի հետապնդում»)։ Ացետիլացման արդյունքում մորֆինից ստացված հերոինը կոչվում է «AAing»,«տանը թխված» կամ կապույտ հերոին (չխառնել Blue Magic հերոինի հետ)։

Առևտրային անուն խմբագրել

Մորֆինը տարբեր երկրներում ունի տարբեր առևտրային անուն[124]։

Հասանելիությունը զարգազող երկրներում խմբագրել

Աղքատ երկրներում մորֆինը դժվար է ձեռք բերել։ Համաձայն թմրանյութերի կառավարման միջազգային կոմիտեի 2005 թվականին ստացված տվյալների, 6 երկրներում է (Ավստրալիա, Կանադա, Ֆրանսիա, Գերմանիա, Մեծ Բրիտանիա և ԱՄՆ) սպառվում ամբողջ աշխարհում արտադրված մորֆինի 79%-ը։ Ոչ այնքան հարուստ երկրներում (որտեղ ապրում է մոլորակի բնակչության 80%-ը) օգտագործում են մորֆինի 6%-ը[125]։ Որոշ երկրներ ընդհանրապես չեն ներկրում մորֆին, իսկ որոշներում մորֆինն օգտագործում են հոգեվարքի ժամանակ ուժեղ ցավերը թեթևացնելու համար։

Ցավազրկման ոլորտի որոշ փորձագետներ կարծում են, որ վախը մորֆինից առաջացած կախվածությունից անհիմն է, իսկ որոշ փորձագետներ էլ կարծում են, որ բուժման նպատակով անհրաժեշտ է նշանակել մորֆին,այնուհետև բուժել կախվածոթյունը[126]։

Տես նաև խմբագրել

Ծանոթագրություններ խմբագրել

  1. ↑ 1,0 1,1 morphine
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 Clayton J. Mosher (2013). Drugs and Drug Policy: The Control of Consciousness Alteration. SAGE Publications. էջ 123. ISBN 978-1-4833-2188-2. Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ սեպտեմբերի 8-ին.
  3. ↑ 3,0 3,1 Fisher, Gary L. (2009). Encyclopedia of substance abuse prevention, treatment, & recovery. Los Angeles: SAGE. էջ 564. ISBN 978-1-4522-6601-5. Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ սեպտեմբերի 8-ին.
  4. ↑ 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 4,5 4,6 «Morphine sulfate». The American Society of Health-System Pharmacists. Արխիվացված օրիգինալից 2015 թ․ մայիսի 2-ին. Վերցված է 2015 թ․ հունիսի 1-ին.
  5. ↑ 5,0 5,1 5,2 5,3 5,4 5,5 Stefano GB, Ptáček R, Kuželová H, Kream RM (2012). «Endogenous morphine: up-to-date review 2011» (PDF). Folia Biol. (Praha). 58 (2): 49–56. PMID 22578954. Արխիվացված է օրիգինալից (PDF) 2016 թ․ օգոստոսի 24-ին. Վերցված է 2018 թ․ դեկտեմբերի 14-ին. «Positive evolutionary pressure has apparently preserved the ability to synthesize chemically authentic morphine, albeit in homeopathic concentrations, throughout animal phyla.»
  6. ↑ Stefano GB, Ptáček R, Kuželová H, Kream RM (2012). «Endogenous morphine: up-to-date review 2011» (PDF). Folia Biol. (Praha). 58 (2): 49–56. PMID 22578954. Արխիվացված է օրիգինալից (PDF) 2016 թ․ օգոստոսի 24-ին. Վերցված է 2018 թ․ դեկտեմբերի 14-ին. «Positive evolutionary pressure has apparently preserved the ability to synthesize chemically authentic morphine, albeit in homeopathic concentrations, throughout animal phyla.»
  7. ↑ 7,0 7,1 7,2 Courtwright, David T. (2009). Forces of habit drugs and the making of the modern world (1 ed.). Cambridge, Mass.: Harvard University Press. էջեր 36–37. ISBN 978-0-674-02990-3. Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ սեպտեմբերի 8-ին.
  8. ↑ 8,0 8,1 Narcotic Drugs 2014 (pdf). INTERNATIONAL NARCOTICS CONTROL BOARD. 2015. էջեր 21, 30. ISBN 9789210481571. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2015 թ․ հունիսի 2-ին.
  9. ↑ Triggle, David J. (2006). Morphine. New York: Chelsea House Publishers. էջեր 20–21. ISBN 978-1-4381-0211-5.
  10. ↑ Karch, Steven B. (2006). Drug abuse handbook (2nd ed.). Boca Raton: CRC/Taylor & Francis. էջեր 7–8. ISBN 978-1-4200-0346-8.
  11. ↑ Macpherson, edited by Gordon (2002). «Black's medical dictionary». Nature (40th ed.). 87 (2184): 162. Bibcode:1911Natur..87R.313.. doi:10.1038/087313b0. ISBN 978-0-7136-5442-4. Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ սեպտեմբերի 8-ին. {{cite journal}}: |first1= has generic name (օգնություն)
  12. ↑ Davis's Canadian Drug Guide for Nurses. F.A. Davis. 2014. էջ 1409. ISBN 978-0-8036-4086-3.
  13. ↑ «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)» (PDF). World Health Organization. 2015 թ․ ապրիլ. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 13-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 8-ին.
  14. ↑ drugs.com Drugs.com international listings for Morphine Արխիվացված 14 Հունիս 2015 Wayback Machine Page accessed 2 June 2015
  15. ↑ «Morphine Sulfate». The American Society of Health-System Pharmacists. Արխիվացված օրիգինալից 2011 թ․ մարտի 3-ին. Վերցված է 2011 թ․ ապրիլի 3-ին.
  16. ↑ Meine TJ, Roe MT, Chen AY, Patel MR, Washam JB, Ohman EM, Peacock WF, Pollack CV, Gibler WB, Peterson ED (2005 թ․ հունիս). «Association of intravenous morphine use and outcomes in acute coronary syndromes: results from the CRUSADE Quality Improvement Initiative». Am. Heart J. 149 (6): 1043–9. doi:10.1016/j.ahj.2005.02.010. PMID 15976786.
  17. ↑ Wiffen PJ, Wee B, Moore RA (2016). «Oral morphine for cancer pain». The Cochrane Database of Systematic Reviews. 4: CD003868. doi:10.1002/14651858.CD003868.pub4. PMID 27105021.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ url-status (link)
  18. ↑ Schrijvers D, van Fraeyenhove F (2010). «Emergencies in palliative care». Cancer J. 16 (5): 514–20. doi:10.1097/PPO.0b013e3181f28a8d. PMID 20890149.
  19. ↑ Naqvi F, Cervo F, Fields S (2009 թ․ օգոստոս). «Evidence-based review of interventions to improve palliation of pain, dyspnea, depression». Geriatrics. 64 (8): 8–10, 12–4. PMID 20722311.
  20. ↑ Parshall MB, Schwartzstein RM, Adams L, Banzett RB, Manning HL, Bourbeau J, Calverley PM, Gift AG, Harver A, Lareau SC, Mahler DA, Meek PM, O'Donnell DE (2012 թ․ փետրվար). «An official American Thoracic Society statement: update on the mechanisms, assessment, and management of dyspnea». Am. J. Respir. Crit. Care Med. 185 (4): 435–52. doi:10.1164/rccm.201111-2042ST. PMC 5448624. PMID 22336677.
  21. ↑ Mahler DA, Selecky PA, Harrod CG, Benditt JO, Carrieri-Kohlman V, Curtis JR, Manning HL, Mularski RA, Varkey B, Campbell M, Carter ER, Chiong JR, Ely EW, Hansen-Flaschen J, O'Donnell DE, Waller A (2010 թ․ մարտ). «American College of Chest Physicians consensus statement on the management of dyspnea in patients with advanced lung or heart disease». Chest. 137 (3): 674–91. doi:10.1378/chest.09-1543. PMID 20202949.
  22. ↑ Mattick RP, Digiusto E, Doran C, O'Brien S, Kimber J, Henderson N, Breen B, Shearer J, Gates J, Shakeshaft A, NEPOD Trial Investigators (2004). National Evaluation of Pharmacotherapies for Opioid Dependence (NEPOD): Report of Results and Recommendation (PDF). Australian Government. ISBN 978-0-642-82459-2. Արխիվացված է օրիգինալից (PDF) 2012 թ․ հոկտեմբերի 10-ին. {{cite book}}: |work= ignored (օգնություն)
  23. ↑ Thompson DR (2001 թ․ ապրիլ). «Narcotic analgesic effects on the sphincter of Oddi: a review of the data and therapeutic implications in treating pancreatitis». Am. J. Gastroenterol. 96 (4): 1266–72. doi:10.1111/j.1572-0241.2001.03536.x. PMID 11316181.
  24. ↑ Brennan MJ (2013 թ․ մարտ). «The effect of opioid therapy on endocrine function». Am. J. Med. 126 (3 Suppl 1): S12–8. doi:10.1016/j.amjmed.2012.12.001. PMID 23414717.
  25. ↑ Colameco S, Coren JS (2009 թ․ հունվար). «Opioid-induced endocrinopathy». J Am Osteopath Assoc. 109 (1): 20–5. PMID 19193821.
  26. ↑ Kerr B, Hill H, Coda B, Calogero M, Chapman CR, Hunt E, Buffington V, Mackie A (1991 թ․ նոյեմբեր). «Concentration-related effects of morphine on cognition and motor control in human subjects». Neuropsychopharmacology. 5 (3): 157–66. PMID 1755931.
  27. ↑ Friswell J, Phillips C, Holding J, Morgan CJ, Brandner B, Curran HV (2008). «Acute effects of opioids on memory functions of healthy men and women». Psychopharmacology. 198 (2): 243–50. doi:10.1007/s00213-008-1123-x. PMID 18379759.
  28. ↑ Galski T, Williams JB, Ehle HT (2000). «Effects of opioids on driving ability». J Pain Symptom Manage. 19 (3): 200–8. doi:10.1016/S0885-3924(99)00158-X. PMID 10760625.
  29. ↑ Martin WR, Fraser HF (1961). «A comparative study of physiological and subjective effects of heroin and morphine administered intravenously in postaddicts». J. Pharmacol. Exp. Ther. 133: 388–99. PMID 13767429.
  30. ↑ 30,0 30,1 National Institute on Drug Abuse (NIDA) (2013 թ․ ապրիլ). «Heroin». DrugFacts. U.S. National Institutes of Health. Արխիվացված է օրիգինալից 2005 թ․ նոյեմբերի 30-ին. Վերցված է 2018 թ․ դեկտեմբերի 15-ին.
  31. ↑ Roshanpour M, Ghasemi M, Riazi K, Rafiei-Tabatabaei N, Ghahremani MH, Dehpour AR (2009). «Tolerance to the anticonvulsant effect of morphine in mice: blockage by ultra-low dose naltrexone». Epilepsy Res. 83 (2–3): 261–4. doi:10.1016/j.eplepsyres.2008.10.011. PMID 19059761.
  32. ↑ «Archived copy». Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ նոյեմբերի 21-ին. Վերցված է 2016 թ․ նոյեմբերի 21-ին.{{cite web}}: CS1 սպաս․ արխիվը պատճենվել է որպես վերնագիր (link)
  33. ↑ «Archived copy». Արխիվացված օրիգինալից 2014 թ․ հունիսի 5-ին. Վերցված է 2014 թ․ հունիսի 13-ին.{{cite web}}: CS1 սպաս․ արխիվը պատճենվել է որպես վերնագիր (link)
  34. ↑ Chan R, Irvine R, White J (1999). «Cardiovascular changes during morphine administration and spontaneous withdrawal in the rat». Eur. J. Pharmacol. 368 (1): 25–33. doi:10.1016/S0014-2999(98)00984-4. PMID 10096766.
  35. ↑ «Narcotics». DEA Briefs & Background, Drugs and Drug Abuse, Drug Descriptions. U.S. Drug Enforcement Administration. Արխիվացված օրիգինալից 2012 թ․ հունվարի 14.{{cite web}}: CS1 սպաս․ unfit URL (link)
  36. ↑ Dalrymple T (2006). Romancing Opiates: Pharmacological Lies and the Addiction Bureaucracy. Encounter. էջ 160. ISBN 978-1-59403-087-1. Արխիվացված է օրիգինալից 2010 թ․ դեկտեմբերի 29-ին.
  37. ↑ Anraku T, Ikegaya Y, Matsuki N, Nishiyama N (2001 թ․ սեպտեմբեր). «Withdrawal from chronic morphine administration causes prolonged enhancement of immobility in rat forced swimming test». Psychopharmacology. 157 (2): 217–20. doi:10.1007/s002130100793. PMID 11594449.
  38. ↑ O'Neil MJ (2006). The Merck index : an encyclopedia of chemicals, drugs, and biological. Whitehouse Station, N.J.: Merck. ISBN 978-0-911910-00-1.
  39. ↑ 39,0 39,1 MedlinePlus – Morphine overdose Արխիվացված 24 Մայիս 2016 Wayback Machine Update Date: 2 March 2009. Updated by: John E. Duldner, Jr., MD
  40. ↑ DrugBank – Morphine Արխիվացված 11 Հուլիս 2017 Wayback Machine Update Date: 11 July 2017.
  41. ↑ Macchiarelli L, Arbarello Cave Bondi P. Di Luca NM, Feola T (2002). Medicina Legale (compendio) (II ed.). Italy, Turin: Minerva Medica Publications.{{cite book}}: CS1 սպաս․ բազմաթիվ անուններ: authors list (link)
  42. ↑ King (2010 թ․ հոկտեմբերի 25). Pharmacology for Women's Health. Jones & Bartlett Publishers. էջեր 332–. ISBN 978-1-4496-1073-9.
  43. ↑ David H. Chestnut; Cynthia A Wong; Lawrence C Tsen; Warwick D Ngan Kee, Yaakov Beilin, Jill Mhyre (2014 թ․ փետրվարի 28). Chestnut's Obstetric Anesthesia: Principles and Practice E-Book. Elsevier Health Sciences. էջեր 611–. ISBN 978-0-323-11374-8.{{cite book}}: CS1 սպաս․ բազմաթիվ անուններ: authors list (link)
  44. ↑ Adriana P. Tiziani (2013 թ․ հունիսի 1). Havard's Nursing Guide to Drugs. Elsevier Health Sciences. էջեր 933–. ISBN 978-0-7295-8162-2.
  45. ↑ Corbett, A. D.; Paterson, S. J.; Kosterlitz, H. W. (1993). Opioids. Handbook of Experimental Pharmacology. Vol. 104 / 1. էջեր 645–679. doi:10.1007/978-3-642-77460-7_26. ISBN 978-3-642-77462-1. ISSN 0171-2004.
  46. ↑ 46,0 46,1 Codd EE, Shank RP, Schupsky JJ, Raffa RB (1995). «Serotonin and norepinephrine uptake inhibiting activity of centrally acting analgesics: structural determinants and role in antinociception». J. Pharmacol. Exp. Ther. 274 (3): 1263–70. PMID 7562497.
  47. ↑ Ogura T, Egan TD (2013). «Chapter 15 – Opioid Agonists and Antagonists». Pharmacology and physiology for anesthesia : foundations and clinical application. Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders. ISBN 978-1-4377-1679-5.
  48. ↑ Yekkirala AS, Kalyuzhny AE, Portoghese PS (2010). «Standard opioid agonists activate heteromeric opioid receptors: evidence for morphine and [d-Ala(2)-MePhe(4)-Glyol(5)]enkephalin as selective μ-δ agonists». ACS Chem Neurosci. 1 (2): 146–54. doi:10.1021/cn9000236. PMC 3398540. PMID 22816017.
  49. ↑ Yekkirala AS, Banks ML, Lunzer MM, Negus SS, Rice KC, Portoghese PS (2012). «Clinically employed opioid analgesics produce antinociception via μ-δ opioid receptor heteromers in Rhesus monkeys». ACS Chem Neurosci. 3 (9): 720–7. doi:10.1021/cn300049m. PMC 3447399. PMID 23019498.
  50. ↑ «MS-Contin (Morphine Sulfate Controlled-Release) Drug Information: Clinical Pharmacology». Prescribing Information. RxList. Արխիվացված է օրիգինալից 2007 թ․ մայիսի 15-ին.
  51. ↑ Kelly, E (2013 թ․ օգոստոս). «Efficacy and ligand bias at the μ-opioid receptor». British Journal of Pharmacology. 169 (7): 1430–46. doi:10.1111/bph.12222. PMC 3724102. PMID 23646826.
  52. ↑ CLINICAL PHARMACOLOGY
  53. ↑ Chien CC, Pasternak GW (1995). «Sigma antagonists potentiate opioid analgesia in rats». Neurosci. Lett. 190 (2): 137–9. doi:10.1016/0304-3940(95)11504-P. PMID 7644123.
  54. ↑ Herman BH, Vocci F, Bridge P (1995). «The effects of NMDA receptor antagonists and nitric oxide synthase inhibitors on opioid tolerance and withdrawal. Medication development issues for opiate addiction». Neuropsychopharmacology. 13 (4): 269–93. doi:10.1016/0893-133X(95)00140-9. PMID 8747752.
  55. ↑ Loguinov A, Anderson L, Crosby G, Yukhananov R (2001). «Gene expression following acute morphine administration». Physiol Genomics. 6 (3): 169–81. doi:10.1152/physiolgenomics.2001.6.3.169. PMID 11526201.
  56. ↑ Messmer D, Hatsukari I, Hitosugi N, Schmidt-Wolf IG, Singhal PC (2006). «Morphine reciprocally regulates IL-10 and IL-12 production by monocyte-derived human dendritic cells and enhances T cell activation». Mol. Med. 12 (11–12): 284–90. doi:10.2119/2006-00043.Messmer. PMC 1829197. PMID 17380193.
  57. ↑ Clark JD, Shi X, Li X, Qiao Y, Liang D, Angst MS, Yeomans DC (2007). «Morphine reduces local cytokine expression and neutrophil infiltration after incision». Mol Pain. 3: 1744–8069–3–28. doi:10.1186/1744-8069-3-28. PMC 2096620. PMID 17908329.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ չպիտակված ազատ DOI (link)
  58. ↑ Trescot AM, Datta S, Lee M, Hansen H (2008). «Opioid pharmacology». Pain Physician. 11 (2 Suppl): S133–53. PMID 18443637.
  59. ↑ Kilpatrick GJ, Smith TW (2005). «Morphine-6-glucuronide: actions and mechanisms». Medicinal Research Reviews. 25 (5): 521–44. doi:10.1002/med.20035. PMID 15952175.
  60. ↑ 60,0 60,1 van Dorp EL, Romberg R, Sarton E, Bovill JG, Dahan A (2006). «Morphine-6-glucuronide: morphine's successor for postoperative pain relief?». Anesthesia and Analgesia. 102 (6): 1789–1797. doi:10.1213/01.ane.0000217197.96784.c3. PMID 16717327. Արխիվացված օրիգինալից 2008 թ․ դեկտեմբերի 1-ին.
  61. ↑ 61,0 61,1 Jenkins AJ (2008) Pharmacokinetics of specific drugs. In Karch SB (Ed), Pharmacokinetics and pharmacodynamics of abused drugs. CRC Press: Boca Raton.
  62. ↑ 62,0 62,1 62,2 «Morphine, slow release (By mouth)». University of Maryland Medical Center. Արխիվացված օրիգինալից 2015 թ․ դեկտեմբերի 22-ին.
  63. ↑ Pedersen L, Fredheim O (2015). «Opioids for Chronic Noncancer Pain: Still No Evidence for Superiority of Sustained-Release Opioids». Clinical Pharmacology & Therapeutics. 97 (2): 114–115. doi:10.1002/cpt.26. PMID 25670511. Last reviewed on 18 November 2015
  64. ↑ 64,0 64,1 «Dosing & Uses». Medscape. Արխիվացված օրիգինալից 2015 թ․ հոկտեմբերի 31-ին. Վերցված է 2015 թ․ դեկտեմբերի 21-ին.
  65. ↑ 65,0 65,1 «EndLink: An Internet-based End of Life Care Education Program – Morphine Dosing» (PDF). Northwestern University. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2016 թ․ մարտի 4-ին.
  66. ↑ Baselt RC (2008). Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man (8th ed.). Foster City, CA: Biomedical Publications. էջեր 1057–1062. ISBN 978-0-9626523-7-0.
  67. ↑ Vandevenne M, Vandenbussche H, Verstraete A (2000). «Detection time of drugs of abuse in urine». Acta Clin Belg. 55 (6): 323–33. PMID 11484423.
  68. ↑ Verstraete AG (2004 թ․ ապրիլ). «Detection times of drugs of abuse in blood, urine, and oral fluid». Ther Drug Monit. 26 (2): 200–5. doi:10.1097/00007691-200404000-00020. PMID 15228165.
  69. ↑ Kapoor L (1995). Opium Poppy: Botany, Chemistry, and Pharmacology. United States: CRC Press. էջեր 164. ISBN 978-1-56024-923-8.
  70. ↑ Vincent PG, Bare CE, Gentner WA (1977 թ․ դեկտեմբեր). «Thebaine content of selections of Papaver bracteatum Lindl. at different ages». J Pharm Sci. 66 (12): 1716–9. doi:10.1002/jps.2600661215. PMID 925935.
  71. ↑ Review Article Endogenous Morphine: Up-to-Date Review 2011
  72. ↑ Stewart O (2000). Functional Neuroscience. New York: Springer. էջ 116. ISBN 978-0-387-98543-5.
  73. ↑ «μ receptor». IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. 2017 թ․ մարտի 15. Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ նոյեմբերի 7-ին. Վերցված է 2017 թ․ դեկտեմբերի 28-ին. «Morphine occurs endogenously [117].» {{cite web}}: External link in |quote= (օգնություն)
  74. ↑ 74,0 74,1 Poeaknapo C, Schmidt J, Brandsch M, Dräger B, Zenk MH (2004). «Endogenous formation of morphine in human cells». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 101 (39): 14091–6. Bibcode:2004PNAS..10114091P. doi:10.1073/pnas.0405430101. PMC 521124. PMID 15383669. «Without doubt, human cells can produce the alkaloid morphine.»
  75. ↑ Wang X, Li J, Dong G, Yue J (2014 թ․ փետրվար). «The endogenous substrates of brain CYP2D». Eur. J. Pharmacol. 724: 211–218. doi:10.1016/j.ejphar.2013.12.025. PMID 24374199. «Additionally, CYP2D is involved in the synthesis of endogenous morphine from various precursors, including L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA), reticulin, tetrahydropapaveroline (THP), and tyramine (Kulkarni, 2001; Mantione et al., 2008; Zhu, 2008).»
  76. ↑ Novak B, Hudlicky T, Reed J, Mulzer J, Trauner D (2000 թ․ մարտ). «Morphine Synthesis and Biosynthesis-An Update» (PDF). Current Organic Chemistry. 4 (3): 343–362. CiteSeerX 10.1.1.515.9096. doi:10.2174/1385272003376292. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2012 թ․ հունիսի 19-ին.
  77. ↑ Michael Le Page (2015 թ․ մայիսի 18). «Home-brew heroin: soon anyone will be able to make illegal drugs». New Scientist. Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ ապրիլի 13-ին.
  78. ↑ Robert F. Service (2015 թ․ հունիսի 25). «Final step in sugar-to-morphine conversion deciphered». Science. Արխիվացված օրիգինալից 2015 թ․ օգոստոսի 21-ին.
  79. ↑ Galanie S, Thodey K, Trenchard I, Filsinger Interrante M, Smolke C (2015 թ․ օգոստոս). «Complete biosynthesis of opioids in yeast». Science. 349 (6252): 1095–1100. Bibcode:2015Sci...349.1095G. doi:10.1126/science.aac9373. PMC 4924617. PMID 26272907. Արխիվացված օրիգինալից 2015 թ․ օգոստոսի 15-ին.
  80. ↑ «Yeast-Based Opioid Production Completed». 2015 թ․ օգոստոսի 13. Արխիվացված օրիգինալից 2015 թ․ սեպտեմբերի 7-ին. Վերցված է 2015 թ․ օգոստոսի 15-ին.
  81. ↑ DeRuiter J (Fall 2000). «Narcotic analgesics: morphine and "peripherally modified" morphine analogs» (PDF). Principles of Drug Action 2. Auburn University. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2012 թ․ հունվարի 11-ին.
  82. ↑ 82,0 82,1 82,2 82,3 82,4 Lide DR, ed. (2004). CRC handbook of chemistry and physics: a ready-reference book of chemical and physical data (85 ed.). Boca Ratan Florida: CRC Press. ISBN 978-0-8493-0485-9.
  83. ↑ «Morphine». LHA Science Page. LaurenHill Academy. Արխիվացված է օրիգինալից 2005 թ․ փետրվարի 15-ին. Վերցված է 2019 թ․ հունվարի 27-ին.
  84. ↑ Gates M, Tschudi G (1956 թ․ ապրիլ). «The Synthesis of Morphine». Journal of the American Chemical Society. 78 (7): 1380–1393. doi:10.1021/ja01588a033.
  85. ↑ Rice KC (1980 թ․ հուլիս). «Synthetic opium alkaloids and derivatives. A short total synthesis of (+/-)-dihydrothebainone, (+/-)-dihydrocodeinone, and (+/-)-nordihydrocodeinone as an approach to a practical synthesis of morphine, codeine, and congeners». The Journal of Organic Chemistry. 45 (15): 3135–3137. Bibcode:2007JOCh...72.1134P. doi:10.1021/jo01303a045.
  86. ↑ Evans DA, Mitch CH (1982 թ․ հունվար). «Studies directed towards the total synthesis of morphine alkaloids». Tetrahedron Letters. 23 (3): 285–288. doi:10.1016/S0040-4039(00)86810-0.
  87. ↑ Toth JE, Hamann PR, Fuchs PL (1988 թ․ սեպտեմբեր). «Studies culminating in the total synthesis of (dl)-morphine». The Journal of Organic Chemistry. 53 (20): 4694–4708. Bibcode:2007JOCh...72.1134P. doi:10.1021/jo00255a008.
  88. ↑ Parker KA, Fokas D (1992 թ․ նոյեմբեր). «Convergent synthesis of (+/-)-dihydroisocodeine in 11 steps by the tandem radical cyclization strategy. A formal total synthesis of (+/-)-morphine». Journal of the American Chemical Society. 114 (24): 9688–9689. doi:10.1021/ja00050a075.
  89. ↑ Hong CY, Kado N, Overman LE (1993 թ․ նոյեմբեր). «Asymmetric synthesis of either enantiomer of opium alkaloids and morphinans. Total synthesis of (−)- and (+)-dihydrocodeinone and (−)- and (+)-morphine». Journal of the American Chemical Society. 115 (23): 11028–11029. doi:10.1021/ja00076a086.
  90. ↑ Mulzer J, Dürner G, Trauner D (1996 թ․ դեկտեմբեր). «Formal Total Synthesis of(—)-Morphine by Cuprate Conjugate Addition». Angewandte Chemie International Edition in English. 35 (2324): 2830–2832. doi:10.1002/anie.199628301.
  91. ↑ White JD, Hrnciar P, Stappenbeck F (1999 թ․ հոկտեմբեր). «Asymmetric Total Synthesis of (+)-Codeine via Intramolecular Carbenoid Insertion». The Journal of Organic Chemistry. 64 (21): 7871–7884. Bibcode:2007JOCh...72.1134P. doi:10.1021/jo990905z.
  92. ↑ Taber DF, Neubert TD, Rheingold AL (2002 թ․ հոկտեմբեր). «Synthesis of (−)-Morphine». Journal of the American Chemical Society. 124 (42): 12416–12417. doi:10.1021/ja027882h. PMID 12381175.
  93. ↑ Trost BM, Tang W (2002 թ․ դեկտեմբեր). «Enantioselective Synthesis of (−)-Codeine and (−)-Morphine». Journal of the American Chemical Society. 124 (49): 14542–14543. doi:10.1021/ja0283394. PMID 12465957.
  94. ↑ Uchida K, Yokoshima S, Kan T, Fukuyama T (2006 թ․ նոյեմբեր). «Total Synthesis of (±)-Morphine». Organic Letters. 8 (23): 5311–5313. doi:10.1021/ol062112m. PMID 17078705.
  95. ↑ Varin M, Barré E, Iorga B, Guillou C (2008). «Diastereoselective Total Synthesis of (±)-Codeine». Chemistry: A European Journal. 14 (22): 6606–6608. doi:10.1002/chem.200800744. PMID 18561354.
  96. ↑ Stork G, Yamashita A, Adams J, Schulte GR, Chesworth R, Miyazaki Y, Farmer JJ (2009). «Regiospecific and Stereoselective Syntheses of (±) Morphine, Codeine, and Thebaine via a Highly Stereocontrolled Intramolecular 4 + 2 Cycloaddition Leading to a Phenanthrofuran System». Journal of the American Chemical Society. 131 (32): 11402–11406. doi:10.1021/ja9038505. PMID 19624126.
  97. ↑ Michael Freemantle (2005 թ․ հունիսի 20). «The Top Pharmaceuticals That Changed The World-Morphine». Chemical and Engineering News.
  98. ↑ Small LF, Lutz RE (1932). Chemistry of the Opium Alkaloids. Washington, D. C.: U. S. Government Printing Office. էջեր 153–154. ASIN B000H4LBY8.
  99. ↑ Klous MG, Van den Brink W, Van Ree JM, Beijnen JH (2005 թ․ դեկտեմբեր). «Development of pharmaceutical heroin preparations for medical co-prescription to opioid dependent patients». Drug Alcohol Depend. 80 (3): 283–95. doi:10.1016/j.drugalcdep.2005.04.008. PMID 15916865.
  100. ↑ Rapoport H, Lovell CH, Tolbert BM (1951 թ․ դեկտեմբեր). «The Preparation of Morphine-N-methyl-C14». Journal of the American Chemical Society. 73 (12): 5900. doi:10.1021/ja01156a543.
  101. ↑ Crews JC, Denson DD (1990). «Recovery of morphine from a controlled-release preparation. A source of opioid abuse». Cancer. 66 (12): 2642–4. doi:10.1002/1097-0142(19901215)66:12<2642::AID-CNCR2820661229>3.0.CO;2-B. PMID 2249204.
  102. ↑ Ramoutsaki IA, Askitopoulou H, Konsolaki E (2002 թ․ դեկտեմբեր). «Pain relief and sedation in Roman Byzantine texts: Mandragoras officinarum, Hyoscyamos niger and Atropa belladonna». International Congress Series. 1242: 43–50. doi:10.1016/S0531-5131(02)00699-4.
  103. ↑ Luch A, ed. (2009). Molecular, clinical and environmental toxicology. Springer. էջ 20. ISBN 978-3-7643-8335-0.
  104. ↑ Friedrich Sertürner (1805) (Untitled letter to the editor) Արխիվացված 17 Օգոստոս 2016 Wayback Machine, Journal der Pharmacie für Aerzte, Apotheker und Chemisten (Journal of Pharmacy for Physicians, Apothecaries, and Chemists), 13 : 229–243 ; see especially "III. Säure im Opium" (acid in opium), pp. 234–235, and "I. Nachtrag zur Charakteristik der Säure im Opium" (Addendum on the characteristics of the acid in opium), pp. 236–241.
  105. ↑ 105,0 105,1 Dahan A, Aarts L, Smith TW (2010). «Incidence, Reversal, and Prevention of Opioid-induced Respiratory Depression». Anesthesiology. 112 (1): 226–38. doi:10.1097/ALN.0b013e3181c38c25. PMID 20010421. Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ հոկտեմբերի 3-ին.
  106. ↑ Sertürner coined the term morphium in: Sertuerner (1817) "Ueber das Morphium, eine neue salzfähige Grundlage, und die Mekonsäure, als Hauptbestandtheile des Opiums" (On morphine, a new salifiable [i.e., precipitable], fundamental substance, and meconic acid, as principal components of opium), Annalen der Physik, 55 : 56–89. It was Gay-Lussac, a French chemist and editor of Annales de Chimie et de Physique, who coined the word morphine in a French translation of Sertuener's original German article: Sertuener (1817) "Analyse de l'opium: De la morphine et de l'acide méconique, considérés comme parties essentielles de l'opium" (Analysis of opium: On morphine and on meconic acid, considered as essential constituents of opium), Annales de Chimie et de Physique, 2nd series, 5 : 21–42. From p. 22: " … car il a pris pour cette substance, que j'appelle morphine (morphium), ce qui n'en était qu'une combinaison avec l'acide de l'opium." ( … for he [i.e., French chemist and pharmacist Charles Derosne (1780–1846)] took as that substance [i.e., the active ingredient in opium], which I call "morphine" (or morphium), what was only a compound of it with acid of opium.)
  107. ↑ Offit, Paul (March–April 2017). «God's Own Medicine». Skeptical Inquirer. 41 (2): 44.
  108. ↑ Annual Register. J. Dodsley. 1824. էջ 1. Արխիվացված օրիգինալից 2013 թ․ փետրվարի 14-ին. Վերցված է 2015 թ․ սեպտեմբերի 1-ին.
  109. ↑ Richard Davenport-Hines (2003). The Pursuit of Oblivion: A Global History of Narcotics. W.W. Norton. էջ 68. ISBN 978-0-393-32545-4.
  110. ↑ «Opiate Narcotics». The Report of the Canadian Government Commission of Inquiry into the Non-Medical Use of Drugs. Canadian Government Commission. Արխիվացված օրիգինալից 2007 թ․ ապրիլի 4-ին.
  111. ↑ Vassallo SA (2004 թ․ հուլիս). «Lewis H. Wright Memorial Lecture». ASA Newsletter. 68 (7): 9–10. Արխիվացված է օրիգինալից 2014 թ․ փետրվարի 2-ին.
  112. ↑ Mandel J. «Mythical Roots of US Drug Policy – Soldier's Disease and Addicts in the Civil War». Արխիվացված օրիգինալից 2007 թ․ ապրիլի 5-ին.
  113. ↑ «Soldiers Disease A Historical Hoax?». iPromote Media Inc. 2006. Արխիվացված է օրիգինալից 2007 թ․ սեպտեմբերի 27-ին.
  114. ↑ Winger G, Hursh SR, Casey KL, Woods JH (2002 թ․ մայիս). «Relative reinforcing strength of three N-methyl-D-aspartate antagonists with different onsets of action». J. Pharmacol. Exp. Ther. 301 (2): 690–7. doi:10.1124/jpet.301.2.690. PMID 11961074.
  115. ↑ Martin WR, Fraser HF (1961). «A comparative study of physiological and subjective effects of heroin and morphine administered intravenously in postaddicts». J. Pharmacol. Exp. Ther. 133: 388–99. PMID 13767429.
  116. ↑ «Morphine Easy Home Cure». Overland Monthly. 35 (205): 14. 1900. Արխիվացված օրիգինալից 2014 թ․ փետրվարի 1-ին.
  117. ↑ Dickman S (2003 թ․ հոկտեմբերի 3). «Marshall D. Gates, Chemist to First Synthesize Morphine, Dies». Press Release. University of Rochester. Արխիվացված օրիգինալից 2010 թ․ դեկտեմբերի 1-ին.
  118. ↑ Bayer, I. (1987 թ․ հուլիս). «[János Kabay and the poppy straw process. Commemoration on the 50th anniversary of his death]». Acta Pharmaceutica Hungarica. 57 (3–4): 105–110. ISSN 0001-6659. PMID 3314338.
  119. ↑ Zhu W, Cadet P, Baggerman G, Mantione KJ, Stefano GB (2005). «Human white blood cells synthesize morphine: CYP2D6 modulation». J. Immunol. 175 (11): 7357–62. doi:10.4049/jimmunol.175.11.7357. PMID 16301642.
  120. ↑ Anlage III (zu § 1 Abs. 1) verkehrsfähige und verschreibungsfähige Betäubungsmittel Արխիվացված 28 Ապրիլ 2014 Wayback Machine
  121. ↑ Կաղապար:Federal Register
  122. ↑ «List of narcotic drugs under international control» (PDF). Yellow List (PDF) (50th ed.): 5. 2011 թ․ մարտ. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2014 թ․ դեկտեմբերի 22-ին.
  123. ↑ Miller, Richard Lawrence (2002 թ․ հունվարի 1). The Encyclopedia of Addictive Drugs (անգլերեն). Greenwood Publishing Group. էջ 306. ISBN 978-0-313-31807-8.
  124. ↑ drugs.com Drugs.com international listings for Morphine Արխիվացված 14 Հունիս 2015 Wayback Machine Page accessed 2 June 2015
  125. ↑ Milani, Barbara. Scholten (3rd ed.). Switzerland: World Health Organization. էջեր 1–22. Արխիվացված օրիգինալից 2018 թ․ հունիսի 5-ին. Վերցված է 2018 թ․ հունվարի 17-ին.
  126. ↑ Donald G. McNeil Jr. (2007 թ․ սեպտեմբերի 10). «Drugs Banned, Many of World's Poor Suffer in Pain». New York Times. Արխիվացված օրիգինալից 2011 թ․ մայիսի 11-ին. Վերցված է 2007 թ․ սեպտեմբերի 11-ին.

Արտաքին հղումներ խմբագրել

 
 Մորֆին
էջը Վիքիպահեստում
 Վիքիպահեստն ունի նյութեր, որոնք վերաբերում են «Մորֆին» հոդվածին։
Այս հոդվածի կամ նրա բաժնի որոշակի հատվածի սկզբնական կամ ներկայիս տարբերակը վերցված է Քրիեյթիվ Քոմմոնս Նշում–Համանման տարածում 3.0 (Creative Commons BY-SA 3.0) ազատ թույլատրագրով թողարկված Հայկական սովետական հանրագիտարանից  (հ․ 8, էջ 56)։  
Ստացված է «https://hy.wikipedia.org/w/index.php?title=Մորֆին&oldid=9804824» էջից