Warning
Ուշադրություն, այս էջը կամ բաժինը այլ լեզվով հոդվածի վատ թարգմանություն է։

Դուք կարող եք բարելավել թարգմանությունը։ Օրիգինալ տեքստը կարող եք գտնել ձախ կողմի «այլ լեզուներով» ենթաբաժնում։
Եթե յոթ օրվա ընթացքում բովանդակությունը չվերանայվի, հոդվածը կջնջվի։
Հոդվածը պիտակողին՝ խնդրում ենք տեղադրել այս {{subst:Ծանուցում/Վատ թարգմանություն|Տոպոիզոմերազներ}} հաղորդագրությունը հոդվածը ստեղծած մասնակցի քննարկման էջում։
Հոդվածը պիտակվել է՝ 13.08.2020-ին։
Մեքենայական թարգմանությունը ենթակա է ջնջման առանց զգուշացման։

Տոպոիզոմերազներ, (անգլ. ՝ topoisomerase) իզոմերազ ֆերմենտների դաս է, որոնք ազդում են ԴՆԹ-ի տեղաբանության վրա:[1] Տոպոիզոմերազը ի վիճակի է հանգստացնել գերհագեցած ԴՆԹ-ի մոլեկուլները `ներդնելով միաշղթա կամ երկշղթա ընդմիջումներ` հետագա վերականգնումով (կապում):[2] Միևնույն ժամանակ, որոշ դեպքերում, տոպոիզոմերազները կարող են ԴՆԹ-ի մեջ ներդնել բացասական հսկիչներ կամ կատենաններ:[3]

Տոպոիզոմերազ II-ի գործողության սկզբունքը

Տոպոիզոմերազները առաջին անգամ նկարագրվել են Հարվարդի համալսարանի պրոֆեսոր Ջեյմս Վոնգի կողմից:[4]

Տոպոիզոմերազները, հեշտացնելով կրկնակի խխունջի մեջ գտնվող ԴՆԹ-երի ոչնչացումը, կարևոր դեր են խաղում կրկնապատկման և տրանսկրիպցիայի գործընթացներում: Ցոււյց է տրվել տոպոիզոմերազների դերը քրոմոսոմի խտացման ընթացքում քրոմատինի օղակների ձևավորման գործում:[3] Վիրուսային ԴՆԹ-ի տեղադրումը տիրոջ քրոմոսոմի մեջ և վերափոխման այլ ձևեր ներմուծելը նույնպես պահանջում է տոպոիզոմերազների առկայություն:[5]

ԴասակարգումԽմբագրել

Կախված գործողության մեխանիզմից, տոպոիզոմերազները բաժանվում են I տիպի տոմոիզոմերազների, որոնք ներդնում են միաշղթա ընդմիջումներ առանց էներգիայի ծախսերի և II տիպիոիզոմերազներ, որոնք ներմուծում են երկշղթա ընդմիջումներ ԱԵՖ-ի սպառմամբ: Տոպոիզոմերազների մեջ առանձնահատուկ տեղ է գրավում ԴՆԹ գիրազը, որը բնորոշ է Աղիքային ցուպիկին:[2]

Հետևյալ աղյուսակում ներկայացված են տոպոիզոմերազների տարբեր տեսակների հիմնական առանձնահատկությունները.

Տոպոիզորեզներ IA IB IIA IIB
Մետաղական իոնների անհրաժեշտություն Այո Ոչ Այո Այո
ԱԵՖ-ից կախվածություն Ոչ Ոչ Այո Այո
Բաց оц оц дц дц
Կցվածքի ավարտը 5' 3' 5' 5'
Հսկիչների քանակի փոփոխությունը ±1 ±1 ±2 ±2

Տոպոիզոմերազներ IԽմբագրել

 
Տոպոիզոմերազ I- ը ԴՆԹ-ի հետ կոմպլեքսում

Տոպոիզոմերազներ I մոնոմերային սպիտակուցներ են: Նրանք հանգստացնում են ԴՆԹ-ն ՝ ներդնելով միաշղթա ընդմիջումներ ՝ առանց ԱԵՖ սպառելու: Մեխանիզմը հետևյալն է՝ միաշղթա ընդմիջումների ներդրումը տեղի է ունենում թիրոզինի ամինաթթվի մնացորդի պատճառով, որն իրականացնում է ԴՆԹ-ի ֆոսֆատային խմբի նուկլեֆիլային գրոհ, ձևավորելով ֆոսֆոտիրոզին:[6] Ֆերմենտը ինքնին կապվում է շղթայի ազատված 3'- կամ 5'-վերջին: Կախված նրանից, թե որ վերջում է կցվում տոպոիզոմերազը, առանձնանում են հետևյալները՝

  • տոպոիզոմերազներ IA-տեսակի, որոնք կապվում են 5'-ավարտին. հեռացնում են միայն բացասական գերհագեցածությունը
  • տոպոիզոմերազներ IB-տեսակի, որոնք կապվում են 3'-ավարտին[7]. հեռացնում են և՛ դրական, և՛ բացասական գերհագեցածությունը[2]

Գործողության այս մեխանիզմը չի պահանջում էներգիայի սպառում, այսինքն, երբ I տիպի տոպոիզոմերազներն աշխատում են, ԱեՖ չի սպառվում:[6] Այս դեպքում շրջադարձերի թիվը փոխվում է 1-ով:[3]

I տիպոիզոմերազի առաջին տիպը, ինչպես արդեն նշվեց, մեկուսացված էր աղիքային ցուպիկի բջիջներում: 1972-ին այս տիպոիզոմերազները հայտնաբերվել են կաթնասուների բջիջներում, իսկ ավելի ուշ խմորիչ բջիջներում: I տիպի տոպոիզոմերազները հայտնի են հնագույն վայրերում, օրինակ ՝ ջերմաֆիլային կամարների Desulfurococcus amylolyticus- ի IA topoisomerase, ինչպես նաև որոշ վիրուսներում, օրինակ ՝ ջրծաղիկի վիրուսը:[7]

Տոպոիզոմերազներ IIԽմբագրել

 
Տոպոիզոմերազ II

Տոպոիզոմերազներ II-ը գործում է նախակորիզավորներում tetramers- ի ձևով և կորիզավորներում dimers- ի տեսքով: Նրանք իրականացնում են ԱԵՖ-ի կախված երկու ցեղերի ԴՆԹ-ի քայքայումը, որին հաջորդում է ճեղքվածքների և դրա լիզինգի միջոցով գծերի փոխանցումը: Ընդմիջումը տեղի է ունենում այն ​​պատճառով, որ թիրոզին տոպոիզոմերազը ԴՆԹ-ին կապում է `կազմելու երկու 5'-ֆոսֆոդինստերային կապեր: Մեկ այլ երկկողմանի ԴՆԹ-ն անցնում է արդյունքում առաջացած ընդմիջմանը: Այսպիսով, դրական կամ բացասական հսկիչների քանակը փոխվում է 2-ով (և ոչ թե 1-ով, ինչպես տոպոիզոմերազներ I- ում): Այսպիսով, տոպոիզոմերազներ II- ը կարող է կատենացնել և վերծանել ԴՆԹ հանգույցները: Այս տեսակի ԴՆԹ գիրազը ներկայացնում է բացասական supercoils:[8]

Տոպոիզոմերազներ II- ը, ինչպես տոպոիզոմերազներ I- ն, բաժանվում է 2 խմբի ՝ IIA և IIB: Այնուամենայնիվ, տոպոիզոմերազներ IA- ի, IIA- ի և IIB- ի կառուցվածքների վերլուծության արդյունքում պարզվեց դրանց մեծ կառուցվածքային նմանությունը, մասնավորապես, մետաղական իոնների հետ կապելու համար հատուկ ծալքի առկայությունը:[9]

Տոպոիզոմերազների բազմազանությունըԽմբագրել

Հաջորդ աղյուսակը ամփոփում է տարբեր օրգանիզմներից մեկուսացված տարբեր դասերի տոպոիզոմերազները:[9].

Տոպոիզոմերազ Տեսակ Օրգանիզմ Չափը (կիլոդալտոն) և ստորաբաժանման կառուցվածքը Առանձնահատկություններ
Բակտերիալ տոպոիզոմերազ I (ω-սպիտակուց) IA Բակտերիաներ (ներառյալ E. coli) 97; մոնոմեր Չի կարող հանգստացնել դրական supercoils մասերը
Էուկարիոտիկ տոպոիզոմերազ I IB Կորիզավորներ (ներառյալ մարդիկ) 91; մոնոմեր Կարող է հանգստացնել ինչպես դրական, այնպես էլ բացասական supercoils
Vaccinia վիրուսի տոպոիզոմերազ I IB Cowpox վիրուս 37; մոնոմեր ԱԵՖ-ը խթանում է ֆերմենտային գործունեությունը
Տոպոիզոմերազ III IA Բակտերիաներ (ներառյալ E. coli) 73; մոնոմեր Ունի ուժեղ վճռական գործունեություն
Հակադարձ գիրազ IA Թերմոֆիլային արքեաներ (ներառյալ Sulfolobus acidocaldarius) 143; մոնոմեր Կարող է ԱԵֆ- ի կախվածությունը ԴՆԹ-ի մեջ ներմուծել դրական supercoils-ներով
ԴՆԹ գիրազ IIA Բակտերիաներ (ներառյալ E. coli), որոշ ցածր կորիզավորներ 97 և 99 A2B2 Կարող է ԱԵֆ- ի կախվածությունը ԴՆԹ-ի մեջ ներմուծել բացասական supercoils-ներով
Т4-տոպոիզոմերազ IIA Phage T4 58, 51 և 18; Յուրաքանչյուր ստորաբաժանման 2 օրինակ Հանգստացնում է ԴՆԹ-ն, բայց չի գերհագեցնում(ԱԵֆ- ի կախվածությամբ)
Էուկարիոտիկ տոպոիզոմերազ II IIA Կորիզավորներ (ներառյալ մարդիկ) 174; հոմոդիմեր Հանգստացնում է ԴՆԹ-ն, բայց չի գերհագեցնում(ԱԵֆ- ի կախվածությամբ)
Տոպոիզոմերազ IV IIA Բակտերիաներ (ներառյալ E. coli) 84 և 70 C2E2 Հանգստացնում է ԴՆԹ-ն, բայց չի գերհագեցնում,

ուժեղ decatenase(ԱԵֆ- ի կախվածությամբ)

Տոպոիզոմերազ VI IIB Արքեաներ (նեռարյալSulfolobus shibatae) 45 և 60 A2B2 Հանգստացնում է ԴՆԹ-ն, բայց չի գերհագեցնում(ԱԵֆ- ի կախվածությամբ)

Բժշկական նշանակությունԽմբագրել

 
Տոպոիզոմերազի արգելակիչների գործողության ընդհանուր սկզբունքներ

Տոպոիզոմերազները կարևոր դեր են խաղում բջիջների աճի և բաժանման գործընթացներում, և, հետևաբար, դրանք հաճախ հանդիսանում են տարբեր դեղերի թիրախներ[9] `տոպոիզոմերազային արգելակիչներ:

Այսպիսով, ԴՆԹ գիրազը և սերտորեն կապված տոպոիզոմերազ IV- ը հակաբակտերիալ դեղամիջոցների երկու հիմնական խմբերի թիրախներն են ՝ quinolones և coumarins: Ենթադրվում է, որ quinolones- ը (ներառյալ նալիդիքսական թթուն և ciprofloxacin) արգելափակում են գիրազի ճեղքումը և կեղտոտումը: Coumarins- ը (ներառյալ նովոբիոցինը և coumermycin A1 ) գործում են բոլորովին այլ ձևով: Դրանք արգելափակում են ԱԵՖ-ի հիդրոլիզը գիրազով:[9]

Էուկարիոտիկ տոպոիզոմերազները նաև բազմաթիվ դեղերի, մասնավորապես, հակամանրէային դեղերի թիրախ են: Օրինակ ՝ հակաքաղցկեղային դեղամիջոցի թմրամիջոցը , որի ածանցյալը լայնորեն կիրառվում է հակաքաղցկեղային քիմիաթերապիայում, գործում է մարդկային տոպոիզոմերազ I- ի վրա այնպիսի ձևով, ինչպիսին է, թե ինչպես են quinolones- ը գործում գիրազի վրա:[9]

Բացի այն, որ տոպոիզոմերազները կարող են լինել հակաբիոտիկների և հակաքաղցկեղային դեղամիջոցների թիրախ, նրանք կարող են նաև հանդես գալ որպես տոքսինների թիրախ: Այսպիսով, բակտերիալ տոքսին Ccdb- ն գործում է գիրազի վրա: Ccdb- ն 11,7 կիլոդալտոն փոքր սպիտակուց է: Այն տոքսին-հակատոքսինային համակարգի մի մասն է ՝ կազմելով կոմպլեքս մեկ այլ սպիտակուցային ՝ Ccda- ով և իր դերն է խաղում E. coli F-պլազմիդի կայունացման մեջ: F- պլազմիդի կորուստը հանգեցնում է համեմատաբար անկայուն Ccda- ի կորստի: Արդյունքում, Ccdb- ը ազատվում է, արգելափակում է գիրազը և դրանով սպանում տիրոջ բջիջը: Նման տոքսինների գործողության մեխանիզմի ուսումնասիրությունը կարող է նոր գաղափարներ հաղորդել գիրազի նոր արգելակիչների զարգացման համար:[9]

Հետևյալ աղյուսակը պարունակում է տեղեկատվություն տոպոիզոմերազի տարբեր արգելակիչների վերաբերյալ[9]:

Արգելակիչ Թիրախային տոպոիզոմերազ Թերապևտիկ գործողություն
Quinolones (ներառյալ ciprofloxacin) ԴՆԹ գիրազ և տոպոիզոմերազ IV Արդյունավետ հակաբակտերիալ նյութեր
Coumarins (ներառյալ նովոբիոցինը) ԴՆԹ գիրազ և տոպոիզոմերազ IV Հակաբիոտիկներ, բայց լայնորեն չօգտագործված
Camptothecins(ներառյալ տոպոտեկանը) Մարդու տոպոիզոմերազ I Հակաքաղցկեղային դեղեր
Amsakrin (mASA) Մարդու տոպոիզոմերազ II Հակաքաղցկեղային դեղեր
Պոդոֆիլոտոքսիններ (ներառյալ տենիպոզիդ) Մարդու տոպոիզոմերազ II Հակաքաղցկեղային դեղեր

ԾանոթագրություններԽմբագրել

  1. Champoux J.J. DNA topoisomerases: structure, function, and mechanism(անգլ.) // Կաղապար:Нп3 : journal. — 2001. — Т. 70. — С. 369—413. — doi:10.1146/annurev.biochem.70.1.369 — PMID 11395412.
  2. 2,0 2,1 2,2 Коничев, Севастьянова, 2012, էջ 99
  3. 3,0 3,1 3,2 Коничев, Севастьянова, 2012, էջ 100
  4. «National Academy of Sciences: NAS Award in Molecular Biology»։ National Academy of Science։ Արխիվացված է օրիգինալից 2010-12-29-ին։ Վերցված է 2009-01-07 
  5. Жимулев И. Ф. Общая и молекулярная генетика. — 1. — Новосибирск: Издательство Новосибирского университета, 2002. — 459 с. — 2000 экз. — ISBN 5761505096
  6. 6,0 6,1 Арефьев В. А., Лисовенко Л. А. ДНК-релаксирующие ферменты // Англо-русский толковый словарь генетических терминов. — М.: Изд-во ВНИРО, 1995. — ISBN 5-85382-132-6
  7. 7,0 7,1 Д. В. Бугреев, Г. А. Невинский Структура и механизм действия топоизомераз IА-типа // Успехи биологической химии. — 2009. — Т. 49. — С. 129—158. Архивировано из первоисточника 21 Մարտի 2014.
  8. Коничев, Севастьянова, 2012
  9. 9,0 9,1 9,2 9,3 9,4 9,5 9,6 «DNA topoisomerases» 

Տես նաևԽմբագրել

ԳրականությունԽմբագրել

  • James C. Wang (2009) Untangling the Double Helix. DNA Entanglement and the Action of the DNA Topoisomerases, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 2009. 245 pp. ISBN 9780879698799
  • Коничев А. С., Севастьянова Г. А. Молекулярная биология. — Издательский центр «Академия», 2012. — 400 с. — ISBN 978-5-7695-9147-1