Վիքիպեդիա

Դիգոքսին

քիմիական միացություն

Դիգոքսինը, որի վաճառքային անունն է Լանոքսին, դեղ, որ կիրառվում է սրտային տարբեր վիճակների բուժման ժամանակ[1]։ Ամենահաճախը այն կիրառվում է նախասրտերի ֆիբրիլյացիայի, թրթռման և սրտային անբավարարության ժամանակ[1]։ Դիգոքսինը նախատեսված է բերանացի ընդունման և ներերակային ներմուծման համար[1]։

Դիգոքսին
Կլինիկական տվյալներ
Օգտագործման
եղանակներ		բերանացի, ներերակային
ԱԹԴ կոդ
Ֆարմակոկինետիկ տվյալներ
Կենսամատչելիություն60 to 80% (բերանացի ընդունում)
Սպիտակուցով կապում25%
Նյութափոխանակություներիկամ (16%)
Կիսատրոհման պարբերություն36 to 48 ժամs
(բնականոն երիկամային ֆունկցիա)
3.5 to 5 օրs
(իջած երիկամային ֆունկցիա)
Դուրսբերումերիկամ
Նույնացուցիչներ
CAS համար20830-75-5
PubChem CID2724385
DrugBankDB00390
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.040.047 Խմբագրել Վիքիդատայում
Քիմիական և ֆիզիկական տվյալներ
Քիմիական բանաձևC41H64O14
Մոլային զանգված780949 g·mol−1

Հաճախակի հանդիպող կողմնակի բարդություններին է պատկանում կրծքերի մեծացումը, որի առաջացումը պայմանավորված է դիգոքսինի մեծ դեղաչափերի կիրառման հետ[1][2]։ Մյուս հաճախ հանդիպող կողմնակի էֆեկտներին են պատկանում ախորժակի կորուստը, տեսողության վատացումը, շփոթվածությունը և սրտի անկանոն աշխատանքը[2]։ Դեղի նշանակման դեպքում ավելի մեծ ուշադրություն է պահանջվում տարեց մարդկանց և իջած երիկամային ֆունկցիայով հիվանդների շրջանում[2]։ Հայտնի չէ, արդյոք հղիության ընթացքում դեղի օգտագործումը անվտանգ է, թե ոչ[3]։ Դիգոքսինը պատկանում է սրտային գլիկոզիդների ընտանիքին[1]։

Դիգոքսինն առաջին անգամ ստացվել է 1930 թ. մատնոցուկ բույսից[4][5]։ Այն Առողջապահության Համաշխարհային Կազմակերպության գլխավոր դեղերի ցանկում է ներառված[6]։ Զարգացող աշխարհում դիգոսինի արժեքը կազմում է ամսական 0.21-6.60 ԱՄՆ դոլար[7]։ Միացյալ Նահանգներում, ընդհանուր առմամբ, 2015 թ-ի դրությամբ դրա արժեքը ամսական չի գերազանցում 25 ԱՄՆ դոլարը[8]։ 2016 թ.-ին ամենաշատ նշանակված դեղերի շարքում այն 145-րդ տեղն է զբաղեցրել`ավելի քան 4 միլիոն դեղատոմսով[9]։

Բժշկական կիրառում խմբագրել

Առիթմիա խմբագրել

Դիգոքսինի նշանակման ամենատարածված ցուցումներից են նախասրտերի ֆիբրիլյացիան և արագ փորոքային պատասխանով նախասրտերի թրթռումը[10][11]։ Բետա պաշարիչները և/կամ կալցիումի ներհակորդները կարող են ավելի նախընտրելի տարբերակ հանդիսանալ որոշ դեպքերում։ Գոյություն ունեն տվյալներ, որ դիգոքսինը կարող է մեծացնել մահվան ռիսկը[12], թեև 2015-ին մեկ այլ մետա-վերլուծություն չի հաղորդում մահացության ռիսկի որեւէ փոփոխության մասին[13]։

Սրտային անբավարարություն խմբագրել

Դիգոքսինը այլեւս առաջին ընտրության դեղորայք չէ սրտի անբավարարության բուժման համար, քանի որ այն կարող է մեծացնել մահվան վտանգը[12]։ Ներկայումս սրտային անբավարարության բուժման համար կիրատվում է ԱՓՖ ներհակորդների, բետա արգելակիչների և միներալոկորտիկոիդների ներհակորդների եռակի թերապիան։ Դիգոքսինը երրորդ գծի դեղորայք է[14]։

Դադարեցումը խմբագրել

Դիգոքսինը նաեւ ներարկվում է ներպտղային ձևով կամ ամնիոտիկ հեղուկի մեջ աբորտների ընթացքում հղիության երկրորդ եռամսյակի ուշ շրջանում եւ երրորդ եռամսյակում։ Այն սովորաբար ժամերի ընթացքում առաջացնում է պտղի մահ` սրտի կանգ առաջացնելու շնորհիվ[15]։

Կողմնակի ազդեցությունները խմբագրել

Դիգոքսինի կողմնակի էֆեկտների տարածվածությունը բավական շատ է, քանի որ դեղի թերապեւտիկ ինդեքսը նեղ է (արդյունավետության եւ թունավորության միջեւ շերտ)։ Գինեկոմոստիան ( կրծքագեղձերի մեծացում) շատ դասագրքերում հիշատակվում է որպես կողմնակի ազդեցություն։ Դա կապված է դիգոքսինի էստրոգենանման մոլեկուլ լինելու փաստի հետ[16][17]։ Առիթմոգենության և ատրիովենտրիկուլյար պաշարման համակցումը համարվում է պաթոգնոմոնիկ ( այսինքն ախտորոշիչ) դիգոքսինային թունահարմանը[18]։

Գերդոզավորումը խմբագրել

Գերդոզավորման ժամանակ անհրաժեշտ է բժշկական օգնություն։ Չարորակ հիպերկալիեմիա առաջանալու դեպքում կիրառվում է հատուկ հակաթույն Դիգիբինդ և Դիգիֆաբ[19]։

Ֆարմակոկինետիկ հատկություններ խմբագրել

Դիգոքսինը սովորաբար տրվում է բերանացի կերպով, սակայն ուրգենտ դեպքերում կարող է տրվել ներերակային տարբերակով։ Ներարկումը պետք է լինի դանդաղ, և սրտի ռիթմը պետք է վերահսկվի։ Չնայած ներերակային թերապիան կարող է ավելի լավ հանդուրժվել (ավելի քիչ է սրտխառնոց առաջացնում), այս ավելի երկար է տարածվում սրտային հյուսվածքում։ Կիսատրոհման ժամանակը մոտավորապես 36 ժամ է` նորմալ երիկամային գործառույթ ունեցող հիվանդների համար, դիգոքսինն օրական մեկ անգամ է տրվում, սովորաբար 125-μg կամ 250 μg դեղաչափով։ Դիգոքսինի հեռացումն օրգանիզմից հիմնականում իրականանում է երիկամային արտազատման միջոցով եւ ներառում է P-գլիկոպրոտեինը, ինչը հանգեցնում է P-գլիկոպրոտեինի արգելակիչ դեղերի հետ կլինիկական փոխազդեցությունների։ Սրտային հիվանդների շրջանում սովորաբար օգտագործվող օրինակներ են` սպիրոնոլակտոնը, վերապամիլը, ամիոդարոնը։ Իջած երիկամային ֆունկցիայով հիվանդների դեպքում կիսատրոհման ժամանակը զգալիորեն երկար է, իսկ բաշխման ծավալը` նվազ, ինչը ստիպում է բժշկին կրճատել դեղաչափը կամ անցնել դիգիտոքսինի կիրառման (ԱՄՆ-ում գրանցված չէ)։ Այն ավելի երկար կիսատրոհման ժամանակ ունի (ավելի քան 7 օր) և էլիմինացվում է լյարդով։ Պլազմայում դիգոքսինի արդյունավետ մակարդակը տարբերվում է կախված բժշկական ցուցումներից։ Կանգային սրտային անբավարարության դեպքում 0,5-1.0 նգ/մլ նախընտրելի տարբերակ է[20]։ Սա հիմնված է պրոսպեկտիվ հետազոտությունների արդյունքների վրա, ավելի բարձր մակարդակները բերում են մահացության բարձրացման։ Սրտի ռիթմի կառավարման համար նախատեսված դեղաչափերը հստակ որոշված չեն. անհրաժեշտ է տիտրել ռիթմի թիրախային մակարդակին հասնելու համար։ Սովորաբար դիգոքսինի դեպքում թերապևտիկ են համարվում 0,5-ից մինչեւ 2.0   նգ/մլ (կամ 0,6 - 2,6 նմոլ/լ)[21]։ Թունահարման կամ անարդյունավետության կասկածի դեպքում դիգոքսինի մակարդակը պետք է վերահսկվի։ Պլազմայում կալիումի մակարդակը նույնպես պետք է սերտորեն վերահսկվի։

Խինիդինը, վերապամիլը, ամիոդարոնը բարձրացնում են դիգոքսինի մակարդակն արյան մեջ (դժվարեցնում են դիգոքսինի երիկամներով քլիրենսը)։ Հետևաբար զուգահեռ կիրառման դեպքում դիգոքսինի դեղաչափը պետք է կորեկցվի։

Եյլի համալսարանի հետազոտողները վերցրել են ավելի վաղ ուսումնասիրության տվյալներ, որպեսզի տեսնեն, թե արդյոք դիգոքսինը տարբեր կերպ է ազդում տղամարդկանց եւ կանանց վրա։ Այդ ուսումնասիրությունը ցույց տվեց, որ դիգոքինը, որը դարեր շարունակ օգտագործվել է սրտի կծկողականությունն ուժեղացնելու նպատակով, չի նվազեցրել ընդհանուր մահացությունը, սակայն հանգեցրել է ավելի քիչ հոսպիտալացման։ Հետազոտող բժիշկ Հարլան Կրումհոլցը նշել է, որ հետազոտության մեջ դիգոքսին ընդունող կանայք մահացել են «ավելի հաճախ» (33%), քան պլացեբո ընդունողները (29%)։ Կանանց շրջանում դիգոքսինը մահվան ռիսկը 23%-ով ավելացրել է։ Ուսումնասիրության մեջ տղամարդկանց մահացության դեպքում տարբերություն չի նկատվում։

Դիգոքսինը նաեւ օգտագործվում է որպես ստանդարտ հսկողության նյութ` փորձարկելու P-glycoprotein- ի արգելումը։

Ազդեցության մեխանիզմները խմբագրել

 
Դիգոքինի ընդունող անձի ԷՍԳ , ST դեպրեսիաներ V4 եւ V5 սրտային արտածումներում:

Դիգոքսինի ազդեցության հիմնական մեխանիզմը ներառում է սրտամկանում նատրիում/կալիումական ադենոզին եռֆոսֆատազի ( Na + / K + ATPազ) արգելակումը։ Այս արգելակումը հանգեցնում է ներբջջային նատրիումի մակարդակի բարձրացմանը, ինչը հետևանք է նատրիումի-կալցիումի փոխարկիչի ակտիվության նվազեցման, որը սովորաբար բջջի մեջ ներմուծում է նատրիումի երեք իոն եւ բջջից դուրս տեղափոխում կալցիումի մեկ իոն։ Այս փոխարկիչի անգործությունը առաջացնում է ներբջջային կալցիումի կոնցենտրացիայի ավելացում, որը հասանելի է կծկում առաջացնող սպիտակուցներին։ Կալցիումի բարձր մակարդակը երկարացնում է սրտային գործողության պոտենցիալի 4-րդ և 0 փուլը, ինչը հանգեցնում է սրտի ռիթմի նվազեցման[22]։ Կալցիումի մեծ քանակները աճում են նաև սարկոպլազմատիկ ցանցում` բերելով սրտային կծկողականության մեծացման։ Նատրիումական պոմպի արգելակումը կարող է նաեւ բարելավել բարոռեցեպտորների զգայունությունը սրտային անբավարարություն ժամանակ եւ կարող է բացատրել դիգոքսինի նեյրոհորմոնալ էֆեկտները[23]։ Դիգոքսինն ունի նաեւ կարեւոր պարասիմպաթիկ ազդեցություն, հատկապես ատրիովենտրիկուլյար հանգույցի վրա[24]։

Դիգոքսինի հիմնական դեղաբանական ազդեցությունները սրտի վրա են դրսևորվում։ Արտասրտային ազդեցությունները պատասխանատու են որոշ թերապեւտիկ եւ բազմաթիվ կողմնակի ազդեցությունների համար։ Այն մեծացնում է սրտամկանի կծկողականությունը։ Հաճախականության մեծացումը բերում է անբավարար դիաստոլիկ լեցման։ Դանդաղեցնելով AV հանգույցի հաղորդականությունը և բարձրացնելով ռեֆրակտեր ժամանակահատվածը, դիգոքսինը կարող է նվազեցնել փորոքների կծկման հաճախականությունը։ Առիթմիան ինքնին չի փոխվում, բայց սրտի պոմպային ֆունկցիան բարելավվում է։

Ընդհանուր առմամբ, սրտի ռիթմը դանդաղում է, իսկ արյան ճնշումը բարձրանում` հանգեցնելով հյուսվածքների արյունամատակարարման աճի։ Սա բերում է սրտամկանի աշխատանքի էֆեկտիվության մեծացման, հեմոդինամիկայի օպտիմիզացիայի և փորոքային ֆուկցիայի կորի բարելավման։

Այլ էլեկտրական ազդեցություններին են պատկանում գործողության պոտենցիալի կարճատև սկզբնական մեծացումը, որին հաջորդում է նվազումը, քանի որ K + անցկացումը մեծանում է ներբջջային կալցիումական իոնների քանակի մեծացման պատճառով։ Նախասրտերի և փորոքների ռեֆրակտեր ժամանակահատվածը նվազում է, մինչդեռ այն մեծանում է սինոատրիալ եւ AV հանգույցում։ Թաղանթային հանգստի պոտենցիալը պակաս բացասական է դառնում` բերելով գրգռականության մեծացման։

Կա նաեւ ապացույցներ, որ դիգոքսինը մեծացնում է վագալ ակտիվությունը, դրանով իսկ նվազեցնելով սրտի կծկման հաճախականությունը, դանդաղեցնելով AV հանգույցում փեյսմեքերային բջիջների դեպոլարիզացիան[25]։ Այս բացասական քրոնոտրոպ ազդեցությունը կապված է փեյսմեքերային բջիջների վրա ուղղակի էֆեկտով։ Դիգոքսինը կիրառվում է տարբեր առիթմիաների բուժման ժամանակ։

Հաղորդականության արագությունն աճում է նախասրտերում, բայց նվազում է AV հանգույցում։ Պուրկինեի թելիկների և փորոքների վրա ազդեցությունը աննշան է։ Ավտոմատիզմն աճում է նաեւ նախասրտերում, AV հանգույցում, Պուրկինեի թելիկներում եւ փորոքներում։

Դիգոքսին ընդունող հիվանդների շրջանում ԷՍԳ փոփոխությունները ներառում են PR ինտերվալի մեծացում և QT ինտերվալի կարճացում։ Բացի այդ, T ալիքը կարող է շրջվել եւ ուղեկցվել ST սեգմենտի դեպրեսիայով։ Այն կարող է առաջացնել AV հանգուցային ռիթմ եւ էկտոպիկ կծկումներ (բիգեմինիա), բերելով փորոքային տախիկարդիայի և ֆիբրիլյացիայի։

Սրտային անբավարարության ժամանակ դիտվում է թեթև անոթալայնացում։ Այս ազդեցությունը հակառակն է այնպիսի ազդեցությունների, որոնք դիտվում են ներբջջային կալցիումի մակարդակի բարձրացման դեպքում, սակայն դրանք տեղի են ունենում, քանի որ դիգոքսինը բարելավում է հեմոդինամիկան, ինչը հանգեցնում է անգիոտենզինի մակարդակի վերականգնման եւ նվազեցնում է սիմպաթիկ ազդեցությունը` առաջացնելով անուղղակի անոթալայնացում։

Դիգոքսինը նաեւ ազդում է երիկամների վրա , բարձրացնելով երիկամային արյան հոսքի եւ կծիկային ֆիլտրացիայի մակարդակը։ Մեղմ միզամուղ ազդեցությունը դիտվում է միայն սրտային անբավարարության ժամանակ։

Պատմություն խմբագրել

Digitalis բույսերի ածանցյալները վաղուց ունեն բժշկական կիրառություն։ Անգլիացի բժիշկ Ուիլյամ Վոյերինգը հիշատակվում է դիգիտալիսային ածանցյալների օգտագործման 1785 թվականին առաջին հրապարակված նկարագրության մեջ[26]։ Այդ ածանցյալների ազդեցությունը առաջին հերթին բացատրեց Արթուր Ռոբերտսոն Կուշնիի կողմից ։

Հասարակություն եւ մշակույթ խմբագրել

Չարլզ Քուլենը ներկայացրել է 2003 թվականին, որ Նյու Ջերսիում եւ Փենսիլվանիայում գտնվող հիվանդանոցներում իր բուժեղբայրական 19-ամյա կարիերայի ընթացքում սրտային դեղերի կիրառման արդյունքում մահացել է 40 հիվանդ, սովորաբար դիգոքսինի կիրառման հետևանքով։ 2006 թ. մարտի 10-ին նա դատապարտվեց 18 հաջորդական ցմահ ազատազրկումների[27]։

Ապրիլի 25-ին, 2008 թ., Իսկ FDA տարածել է մամլո հաղորդագրություն[28] այն մասին, որ Mylan դեղագործական ընկերության կողմից արտադրվողներ դիգոքսինի որոշ դեղահաբեր կրկնակի հաստություն են ունեցել և որոշ հիվանդների շրջանում թունահարում առաջացրել[29]։ Երկու շաբաթ անց հայտարարվեց ջեներիկ դեղորայք արտադրող իսլանդական Ակտավիս դեղագործական ընկերության դեմ դատական գործի հարուցման մասին[30]։

2009 թ. մարտի 31-ին FDA-ը հայտարարեց մեկ այլ ջեներիկ դիգոքսինային դեղահաբերի հետ հավաքման մասին` ելնելով դրանց չափսերի տարբերություններից։ Մարտի 31-ի մամլո ասուլիսում Կարակո ընկերությունը հայտարարեց, որ

  մինչև մարտի 31-ը արտադրված բոլոր 0.125 մգ և 0.25 մգ դեղահաբերը կամավոր կերպով հետ են հավաքվում դեղատներից, որովհետև հնարավոր է, որ դրանք չափերով տարբերվում են և հետևաբար պարունակում են դիգոքսինի տարբեր քանակներ  

2008 թվականին կատարված ուսումնասիրությունը ենթադրում է, որ դիգոքսինը օգտակար ազդեցություն ունի ոչ միայն սրտի վրա, այլեւ նվազեցնում է որոշակի տեսակի քաղցկեղների ռիսկը[31]։ Այնուամենայնիվ, այս ուսումնասիրությունը նշում է նաև, որ դիգոքսինի նմանատիպ ազդեցությունը չի դրսևորվում թերապևտիկ դեղաչափերի դեպքում[32], ուստի այս ուղղությամբ անհրաժեշտ են հետագա ուսումնասիրություններ[33]։

«Մի անգամ Անատոլիայում» ֆիլմում դատախազը բժշկին պատմում է մի կին կնոջ մասին, որը մահացել է այն օրը, երբ նա կանխատեսում էր կմահանա, ծննդաբերելուց անմիջապես հետո։ Բժիշկը ենթադրում է, որ նա կարող էր դիօքսինի բարձր դեղաչափ ընդունել սրտի կաթվածից մահանալու նպատակով։ Կան ակնարկներ, որ նա կարող էր լինել դատախազի կինը, ով ինքնասպանություն էր գործել, քանի որ նա չէր հաշտվել դավաճանության հետ։

Առեւտրային անվանումներ խմբագրել

Դիգոքսինի վաճառքային անվանումներն են. Cardigox; Cardiooxin; Cardoxin; Coragoxine; Digacin; Digicor; Digomal; Digon; Digosin; Digoxine Navtivelle; Digoxin-Sandoz; Digoxin-Zori; Dilanacin; Eudigox; Fargoxin; Grexin; Lanacordin; Lanacrist; Lanicor; Lanikor; Lanorale; Lanoxicaps; Lanoxin; Lanoxin PG; Lenoxicaps; Lenoxin; Lifusin; Mapluxin; Natigoxin; Novodigal; Purgoxin; Sigmaxin; Sigmaxin-PG; Toloxin:

Ծանոթագրություններ խմբագրել

  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 «Digoxin». The American Society of Health-System Pharmacists. Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 21-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 8-ին.
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 WHO Model Formulary 2008 (PDF). World Health Organization. 2009. էջ 270. ISBN 9789241547659. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 13-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 8-ին.
  3. ↑ «Digoxin Use During Pregnancy | Drugs.com». www.drugs.com. Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 21-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 14-ին.
  4. ↑ Cartwright, Anthony C. (2016). The British Pharmacopoeia, 1864 to 2014: Medicines, International Standards and the State (անգլերեն). Routledge. էջ 183. ISBN 9781317039792. Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ սեպտեմբերի 8-ին.
  5. ↑ Hollman, A (1996 թ․ ապրիլի 6). «Drugs for atrial fibrillation. Digoxin comes from Digitalis lanata». BMJ (Clinical research ed.). 312 (7035): 912. doi:10.1136/bmj.312.7035.912. PMC 2350584. PMID 8611904.
  6. ↑ «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)» (PDF). World Health Organization. April 2015. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 13-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 8-ին.
  7. ↑ «Digoxin». International Drug Price Indicator Guide. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 8-ին.
  8. ↑ Hamilton, Richart (2015). Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition. Jones & Bartlett Learning. էջ X. ISBN 9781284057560.
  9. ↑ «The Top 300 of 2019». clincalc.com. Վերցված է 2018 թ․ դեկտեմբերի 22-ին.
  10. ↑ Sticherling C, Oral H, Horrocks J, և այլք: (November 2000). «Effects of digoxin on acute, atrial fibrillation-induced changes in atrial refractoriness» (pdf). Circulation. 102 (20): 2503–2508. doi:10.1161/01.CIR.102.20.2503. PMID 11076824.
  11. ↑ Hallberg P, Lindbäck J, Lindahl B, Stenestrand U, Melhus H (October 2007). «Digoxin and mortality in atrial fibrillation: a prospective cohort study». European Journal of Clinical Pharmacology. 63 (10): 959–971. doi:10.1007/s00228-007-0346-9. PMID 17684738.(չաշխատող հղում)
  12. ↑ 12,0 12,1 Vamos, M; Erath, JW; Hohnloser, SH (2015 թ․ մայիսի 4). «Digoxin-associated mortality: a systematic review and meta-analysis of the literature». European Heart Journal. 36 (28): 1831–8. doi:10.1093/eurheartj/ehv143. PMID 25939649.
  13. ↑ Ziff, Oliver J; Lane, Deirdre A; Samra, Monica; Griffith, Michael; Kirchhof, Paulus; Lip, Gregory Y H; Steeds, Richard P; Townend, Jonathan; Kotecha, Dipak (2015 թ․ օգոստոսի 30). «Safety and efficacy of digoxin: systematic review and meta-analysis of observational and controlled trial data». BMJ: h4451. doi:10.1136/bmj.h4451.
  14. ↑ Ezekowitz, Justin A.; O'Meara, Eileen; McDonald, Michael A.; Abrams, Howard; Chan, Michael; Ducharme, Anique; Giannetti, Nadia; Grzeslo, Adam; Hamilton, Peter G. (2017). «2017 Comprehensive Update of the Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the Management of Heart Failure». Canadian Journal of Cardiology. 33 (11): 1342–1433. doi:10.1016/j.cjca.2017.08.022. PMID 29111106.
  15. ↑ Paul, Maureen; Lichtenberg, Steve; Borgatta, Lynn; Grimes, David A.; Stubblefield, Phillip G.; Creinin, Mitchell D. (2011 թ․ օգոստոսի 24). Management of Unintended and Abnormal Pregnancy: Comprehensive Abortion Care (անգլերեն). John Wiley & Sons. ISBN 9781444358476. Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ սեպտեմբերի 8-ին.
  16. ↑ Moscovitz T, Aldrighi JM, Abrahanshon PA, և այլք: (April 2005). «Repercussions of digoxin, digitoxin and estradiol on the endometrial histomorphometry of oophorectomized mice». Gynecology and Endocrinology. 20 (4): 213–220. doi:10.1080/09513590400021219. PMID 16019364.
  17. ↑ Thompson DF, Carter JR (1993). «Drug-induced gynecomastia». Pharmacotherapy. 13 (1): 37–45. doi:10.1002/j.1875-9114.1993.tb02688.x (inactive 2018 թ․ մայիսի 27). PMID 8094898.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ DOI inactive as of 2018 (link)
  18. ↑ Doering W, König E, Sturm W (1977). «(title in German)» [Digitalis intoxication: specificity and significance of cardiac and extracardiac symptoms. part I: Patients with digitalis-induced arrhythmias (author's transl)]. Zeitschrift für Kardiologie (German). 66 (3): 121–128. PMID 857452.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ չճանաչված լեզու (link)
  19. ↑ Flanagan RJ, Jones AL (2004). «Fab Antibody Fragments: Some Applications in Clinical Toxicology». Drug Safety. 27 (14): 1115–1133. doi:10.2165/00002018-200427140-00004. PMID 15554746. Արխիվացված է օրիգինալից 2013 թ․ հունվարի 16-ին. Վերցված է 2019 թ․ մարտի 8-ին.
  20. ↑ Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, Feldman AM, Francis GS, Ganiats TG, Jessup M, Konstam MA, Mancini DM, Michl K, Oates JA, Rahko PS, Silver MA, Stevenson LW, Yancy CW, Antman EM, Smith SC, Adams CD, Anderson JL, Faxon DP, Fuster V, Halperin JL, Hiratzka LF, Jacobs AK, Nishimura R, Ornato JP, Page RL, Riegel B, և այլք: (September 2005). «ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure): developed in collaboration with the American College of Chest Physicians and the International Society for Heart and Lung Transplantation: endorsed by the Heart Rhythm Society» (pdf). Circulation. 112 (12): e154–e235. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.167586. PMID 16160202. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2016 թ․ հունիսի 18-ին.
  21. ↑ Page 700 Արխիվացված 2017-09-08 Wayback Machine in:

    Richard C. Dart (2004). Medical Toxicology. Lippincott Williams & Wilkins=year=2004. ISBN 978-0-7817-2845-4.
  22. ↑ Tripathi KD (ed.). Essentials of Medical Pharmacology (6th ed.). New Delhi: Jaypee Publications. էջ 498. ISBN 81-8448-085-7.
  23. ↑ Wang, W; Chen, JS; Zucker, IH (Jun 1990). «Carotid sinus baroreceptor sensitivity in experimental heart failure». Circulation. 81 (6): 1959–66. doi:10.1161/01.cir.81.6.1959. PMID 2344687.
  24. ↑ Gheorghiade, M; Adams KF, Jr; Colucci, WS (2004 թ․ հունիսի 22). «Digoxin in the management of cardiovascular disorders». Circulation. 109 (24): 2959–64. doi:10.1161/01.cir.0000132482.95686.87. PMID 15210613.
  25. ↑ Goodman DJ; և այլք: (1975). «Effect of digoxin on atioventricular conduction. Studies in patients with and without cardiac autonomic innervation». Circulation. 51 (2): 251–256. doi:10.1161/01.CIR.51.2.251. PMID 1089491. Արխիվացված է օրիգինալից 2010 թ․ սեպտեմբերի 28-ին.
  26. ↑ Withering, William (1785). An Account of the Foxglove and some of its Medical Uses With Practical Remarks on Dropsy and Other Diseases. Արխիվացված է օրիգինալից 2019 թ․ մայիսի 31-ին. Վերցված է 2019 թ․ մարտի 8-ին.
  27. ↑ «Victims' families set to confront killer». USA Today. 2006 թ․ հունվարի 1. Արխիվացված օրիգինալից 2006 թ․ հունվարի 4-ին.
  28. ↑ «Recalls, Market Withdrawals & Safety Alerts». FDA. 2008 թ․ հոկտեմբերի 15. Արխիվացված օրիգինալից 2008 թ․ մայիսի 2-ին. Վերցված է 2011 թ․ նոյեմբերի 8-ին.
  29. ↑ «Urgent Digitek Digoxin Recall». U.S. Recall News. 2008 թ․ ապրիլի 28. Արխիվացված օրիգինալից 2008 թ․ մայիսի 4-ին. Վերցված է 2009 թ․ հուլիսի 25-ին.
  30. ↑ «Patients Sue Icelandic Drugmaker Over Recalled Heart Drug». Wall Street Journal. 2008 թ․ մայիսի 9. Արխիվացված օրիգինալից 2009 թ․ ապրիլի 13-ին. Վերցված է 2009 թ․ հուլիսի 25-ին.
  31. ↑ Zhang, H.; Qian, D. Z.; Tan, Y. S.; Lee, K.; Gao, P.; Ren, Y. R.; Rey, S.; Hammers, H.; Chang, D. (2008). «Inaugural Article: Digoxin and other cardiac glycosides inhibit HIF-1 synthesis and block tumor growth». Proceedings of the National Academy of Sciences (re: glycosides). 105 (50): 19579–19586. Bibcode:2008PNAS..10519579Z. doi:10.1073/pnas.0809763105. PMC 2604945. PMID 19020076.
  32. ↑ Lopez-Lazaro M (March 2009). «Digoxin, HIF-1, and cancer» (pdf). PNAS. 106 (9): E26. Bibcode:2009PNAS..106...26L. doi:10.1073/pnas.0813047106. PMC 2651277. PMID 19240208. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2015 թ․ սեպտեմբերի 24-ին.
  33. ↑ Zhang, H.; Semenza, G. L. (2009). «Reply to Lopez-Lazaro: Evidence that digoxin inhibits human cancer». Proceedings of the National Academy of Sciences. 106 (9): E27. Bibcode:2009PNAS..106...27Z. doi:10.1073/pnas.0900125106. PMC 2651280.
Ստացված է «https://hy.wikipedia.org/w/index.php?title=Դիգոքսին&oldid=9492702» էջից