Բացել գլխավոր ցանկը

Changes

Ավելացվել է 8 բայտ ,  8 ամիս առաջ
[[Պատկեր:Diagram_Damage_to_Cancer_Wiki_300dpi.svg|մինի|ԴՆԹ-ի վերականգնման համակարգի գեների վնասումների և էպիգենետիկ դեֆեկտների կենտրոնական դերը քաղցկեղագոյացման մեջ ]]
Քաղցկեղը դիտվում է որպես հիվանդությունների խումբ, որոնք զարգանում են ուռուցքաճնշիչ գեների, օնկոգեների և քրոմոսոմների մուտացիաների հետևանքով։ Էպիգենետիկ վնասումների դերը բացահայտվել է ավելի ուշ<ref>{{cite journal |vauthors=Baylin SB, Ohm JE |title=Epigenetic gene silencing in cancer – a mechanism for early oncogenic pathway addiction? |journal=Nature Reviews. Cancer |volume=6 |issue=2 |pages=107–16 |date=February 2006 |pmid=16491070 |doi=10.1038/nrc1799}}</ref>։
 
էպիգենետիկ վնասումները ֆունկցիոնալ ակտիվ մուտացիաներ են, որոնք փոխում են բջջի հատկությունները, առաց [[Սպիտակուցներ|սպիտակուց]] կոդավորող գեների փոփոխության։ Դրա օրինակ են ԴՆԹ-ի մեթիլացման փոփոխությունները (հիպերմեթիլացում, հիպոմեթիլացում), հիստոնների մոդիֆիկացիան <ref>{{cite journal |vauthors=Kanwal R, Gupta S |title=Epigenetic modifications in cancer |journal=Clinical Genetics |volume=81 |issue=4 |pages=303–11 |date=April 2012 |pmid=22082348 |pmc=3590802 |doi=10.1111/j.1399-0004.2011.01809.x}}</ref> և քրոմոսոմի կառուցվածքի փոփոխությունները (HMGA1 կամ HMGA2 սպիտակուցների անհամապատասխան էքսպրեսիայի պատճառով)<ref>{{cite journal |vauthors=Baldassarre G, Battista S, Belletti B, Thakur S, Pentimalli F, Trapasso F, Fedele M, Pierantoni G, Croce CM, Fusco A |title=Negative regulation of BRCA1 gene expression by HMGA1 proteins accounts for the reduced BRCA1 protein levels in sporadic breast carcinoma |journal=Molecular and Cellular Biology |volume=23 |issue=7 |pages=2225–38 |date=April 2003 |pmid=12640109 |pmc=150734 |doi=10.1128/MCB.23.7.2225-2238.2003}}/</ref>։ Սրանք բոլորն էլ ազդում են գենից սպիտակուցի սինթեզի վրա, սակայն բուն գենի կառուցվածքը չեն շոշափում։ Այս փոփոխությունները կարող են ազդել բջջի բաժանման վրա նաև տվյալ բջջի սերունդներում։ Այս մուտացիաները հայտնի են որպես էպիմուտացիաներ։
 
Էպիգենետիկ մուտացիաները հաճախ են առաջանում քաղցկեղագոյացման պրոցեսում։ Մի հետազոտություն բացահայտել է սպիտակուցներ, որոնց մեթիլացման խանգարումները կապված են հաստ աղու քաղցկեղի հետ։ Այդ խանգարումները ներառում են 147 հիպերմեթիլացում և 27 հիպոմեթիլացում։ իպերմեթիլացված գեների 10-ը հայտնաբերվել են հաստ աղու քաղցկեղի 100% դեպքերում, իսկ մյուս հիպերմեթիլացվածները հայտնաբերվում են ավելի քան 50% դեպքերում<ref name="Sch">{{cite journal |vauthors=Schnekenburger M, Diederich M |title=Epigenetics Offer New Horizons for Colorectal Cancer Prevention |journal=Current Colorectal Cancer Reports |volume=8 |issue=1 |pages=66–81 |date=March 2012 |pmid=22389639 |pmc=3277709 |doi=10.1007/s11888-011-0116-z}}</ref>։
 
Մինչ էպիգենետիկ վնասումները հայտնաբերվում են քաղցկեղի ժամանակ, էպիգենետիկ վնասումները ԴՆԹ-ռեպարատիվ համակարգի գեներում, որոնք հանգեցնում են ԴՆԹ-ն վերականգնող սպիտակուցների սինթեզի նվազմանը հատկապես կարևորվում են։ Կարծում են որ այդպիսի վնասումները տեղի են ունենում քաղցկեղագոյացման վաղ փուլերում և դառնում են քաղցկեղային բջջին բնորոշ գենային անկայունության պատճառը<ref>{{cite journal |vauthors=Jacinto FV, Esteller M |title=Mutator pathways unleashed by epigenetic silencing in human cancer |journal=Mutagenesis |volume=22 |issue=4 |pages=247–53 |date=July 2007 |pmid=17412712 |doi=10.1093/mutage/gem009 |url=http://mutage.oxfordjournals.org/content/22/4/247.long |dead-url=no |archive-url=https://web.archive.org/web/20150904102725/http://mutage.oxfordjournals.org/content/22/4/247.long |archive-date=4 September 2015 |df=dmy-all}}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Lahtz C, Pfeifer GP |title=Epigenetic changes of DNA repair genes in cancer |journal=Journal of Molecular Cell Biology |volume=3 |issue=1 |pages=51–8 |date=February 2011 |pmid=21278452 |pmc=3030973 |doi=10.1093/jmcb/mjq053 |url=http://jmcb.oxfordjournals.org/content/3/1/51.long |dead-url=no |archive-url=https://web.archive.org/web/20151016161504/http://jmcb.oxfordjournals.org/content/3/1/51.long |archive-date=16 October 2015 |df=dmy-all}}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Bernstein C, Nfonsam V, Prasad AR, Bernstein H |title=Epigenetic field defects in progression to cancer |journal=World Journal of Gastrointestinal Oncology |volume=5 |issue=3 |pages=43–9 |date=March 2013 |pmid=23671730 |pmc=3648662 |doi=10.4251/wjgo.v5.i3.43 |url=http://www.wjgnet.com/1948-5204/full/v5/i3/43.htm |dead-url=no |archive-url=https://web.archive.org/web/20131215234803/http://www.wjgnet.com/1948-5204/full/v5/i3/43.htm |archive-date=15 December 2013 |df=dmy-all}}</ref><ref>{{cite book |last1=Bernstein |first1=Carol |last2=Prasad |first2=Anil R. |last3=Nfonsam |first3=Valentine |last4=Bernstein |first4=Harris | name-list-format = vanc |year=2013 |chapter=DNA Damage, DNA Repair and Cancer |title=New Research Directions in DNA Repair | editor-first = Clark | editor-last = Chen |isbn=978-953-51-1114-6 |publisher=InTech |chapter-url=http://www.intechopen.com/books/new-research-directions-in-dna-repair/dna-damage-dna-repair-and-cancer |doi=10.5772/53919 |dead-url=no |archive-url=https://web.archive.org/web/20150924035948/http://www.intechopen.com/books/new-research-directions-in-dna-repair/dna-damage-dna-repair-and-cancer |archive-date=24 September 2015 |df=dmy-all}}</ref>։
 
ԴՆԹ-ն վերականգնող սպիտակուցների նվազած սինթեզը խաթարում է ԴՆԹ-ի վերականգնման գործընթացը։ Երբ ԴՆԹ-ի վերանորոգումը չի բավարարում, ԴՆԹ-ի վնասվածքները կուտակվում են գերազանցելով նորման և դառնում մուտացիաների և էպիմուտացիաների հաճախացման <ref>{{cite journal |vauthors=Narayanan L, Fritzell JA, Baker SM, Liskay RM, Glazer PM |title=Elevated levels of mutation in multiple tissues of mice deficient in the DNA mismatch repair gene Pms2 |journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America |volume=94 |issue=7 |pages=3122–7 |date=April 1997 |pmid=9096356 |pmc=20332 |doi=10.1073/pnas.94.7.3122|bibcode=1997PNAS...94.3122N }}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Hegan DC, Narayanan L, Jirik FR, Edelmann W, Liskay RM, Glazer PM |title=Differing patterns of genetic instability in mice deficient in the mismatch repair genes Pms2, Mlh1, Msh2, Msh3 and Msh6 |journal=Carcinogenesis |volume=27 |issue=12 |pages=2402–8 |date=December 2006 |pmid=16728433 |pmc=2612936 |doi=10.1093/carcin/bgl079}}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Tutt AN, van Oostrom CT, Ross GM, van Steeg H, Ashworth A |title=Disruption of Brca2 increases the spontaneous mutation rate in vivo: synergism with ionizing radiation |journal=EMBO Reports |volume=3 |issue=3 |pages=255–60 |date=March 2002 |pmid=11850397 |pmc=1084010 |doi=10.1093/embo-reports/kvf037}}</ref> Քրոմոսոմալ փոփոխություններն ու անեուպլոիդիան ևս մեծացնում են վնասված գենետիկայով անկայուն բջիջներում<ref>{{cite journal |vauthors=German J |title=Bloom's syndrome. I. Genetical and clinical observations in the first twenty-seven patients |journal=American Journal of Human Genetics |volume=21 |issue=2 |pages=196–227 |date=March 1969 |pmid=5770175 |pmc=1706430}}</ref>։
ԴՆԹ-ի վնասվածքների մեծ թիվը հանգեցնում է մուտացիաների և էպիմուտացիաների ավելացման։ ԴՆԹ-ի կրկնակի շղթաների կամ ԴՆԹ-ի վնասվածքների վերականգնման ժամանակ ոչ լրիվ վերանորոգված մասերը կարող են հանգեցնել էպիգենետիկ եղանակով գենի լռեցման<ref>{{cite journal |vauthors=O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB |title=Double strand breaks can initiate gene silencing and SIRT1-dependent onset of DNA methylation in an exogenous promoter CpG island |journal=PLoS Genetics |volume=4 |issue=8 |pages=e1000155 |date=August 2008 |pmid=18704159 |pmc=2491723 |doi=10.1371/journal.pgen.1000155 | editor1-last = Lee | editor1-first = Jeannie T}}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T, Morano A, Lee B, Di Pardo A, Messina S, Iuliano R, Fusco A, Santillo MR, Muller MT, Chiariotti L, Gottesman ME, Avvedimento EV |title=DNA damage, homology-directed repair, and DNA methylation |journal=PLoS Genetics |volume=3 |issue=7 |pages=e110 |date=July 2007 |pmid=17616978 |pmc=1913100 |doi=10.1371/journal.pgen.0030110}}</ref>։ Ժառանգական մուտացիայի պատճառով ԴՆԹ-ն վերականգնող սպիտակուցների ցածր մակարդակը կարող է նպաստել քաղցկեղի զարգացման։ Այն մարդիկ, ովքեր ունեն ԴՆԹ-ն վերականգնող 34 սպիտակուցներից մեկի դեֆեկտ, ունեն քաղցկեղագոյացման մեծացած ռիսկ։ Որոշ դեֆեկտներ անգամ պայմանավորում են կյանքի ընթացքում քաղցկեղագոյացման 100% հավանականություն (օրինակ՝ p53-ի ոմւտացիաները) <ref>{{cite journal |vauthors=Malkin D |title=Li-fraumeni syndrome |journal=Genes & Cancer |volume=2 |issue=4 |pages=475–84 |date=April 2011 |pmid=21779515 |pmc=3135649 |doi=10.1177/1947601911413466}}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Fearon ER |title=Human cancer syndromes: clues to the origin and nature of cancer |journal=Science |volume=278 |issue=5340 |pages=1043–50 |date=November 1997 |pmid=9353177 |doi=10.1126/science.278.5340.1043|bibcode=1997Sci...278.1043F }}</ref>:
 
Ժառանգական մուտացիայի պատճառով ԴՆԹ-ն վերականգնող սպիտակուցների ցածր մակարդակը կարող է նպաստել քաղցկեղի զարգացման։ Այն մարդիկ, ովքեր ունեն ԴՆԹ-ն վերականգնող 34 սպիտակուցներից մեկի դեֆեկտ, ունեն քաղցկեղագոյացման մեծացած ռիսկ։ Որոշ դեֆեկտներ անգամ պայմանավորում են կյանքի ընթացքում քաղցկեղագոյացման 100% հավանականություն (օրինակ՝ p53-ի ոմւտացիաները) <ref>{{cite journal |vauthors=Malkin D |title=Li-fraumeni syndrome |journal=Genes & Cancer |volume=2 |issue=4 |pages=475–84 |date=April 2011 |pmid=21779515 |pmc=3135649 |doi=10.1177/1947601911413466}}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Fearon ER |title=Human cancer syndromes: clues to the origin and nature of cancer |journal=Science |volume=278 |issue=5340 |pages=1043–50 |date=November 1997 |pmid=9353177 |doi=10.1126/science.278.5340.1043|bibcode=1997Sci...278.1043F }}</ref>:
 
Քաղցկեղի առանձին դեպքերում ԴՆԹ-ի վերականգնման անբավարարությունը պայմանավորված է ոչ թե ԴՆԹ-ն վերանորոգող սպիտակուցի գենի վնասմամբ, այլ էպիգենետիկ վնասումով, որը հանգեցնում է այդ սպիտակուցի սինթեզի նվազման կամ դադարեցման։ Ծանր մետաղներով հարուցված քաղցկեղագոյացման դեպքերի հետազոտությունները ցույց են տալիս, որ այդ մետաղներն առաջացնում են ԴՆԹ-ն վերանորոգող սպիտակուցների սինթեզի նվազում, երբեմն էպիգենետիկ մեխանիզմներով։ [[ԴՆԹ]]-ի վերանորոգման արգելակումը ծանր մետաղներով հարուցված քաղցկեղի գլխավոր մեխանիզմն է։ Մի շարք էպիգենետիկ մուտացիաների թիրախ են ԴՆԹ-ի այն հատվածները, որոնք կոդավորում են միկրո-[[ՌՆԹ]]։ Միկրո-ՌՆԹ-երը սպիտակուց չեն կոդավորում, բայց կարող են կապվել սպիտակուց կոդավորող գեների հետ և ընկճել դրանց ակտիվությունը։
 
Քաղցկեղը զարգանում է մուտացիաների շնորհիվ, որոնք հնարավորություն են տալիս ձեռք բերել քաղցկեային բջջի համար կենսական կարևոր այն հատկանիշները, որոնք թույլ կտան անվերջ բազմանալ և ձեռք բերել իրենց բնորոշ բոլոր առանձնահատկությունները։ Գեների մուտացիաները այնքան հաճախ տեղի չեն ունենում, որքան էպիգենետիկ վնասումները։ Կրծքագեղձի կամ հաստ աղու քաղցկեղի դեպքում կարող է առկա լինել 60-70 մուտացիա, որոնցից 3-4-ը գեների մուտացիաներ են, իսկ մնացածը՝ քպիգենետիկ մուտացիաներ <ref>{{cite journal |vauthors=Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA, Kinzler KW |title=Cancer genome landscapes |journal=Science |volume=339 |issue=6127 |pages=1546–58 |date=March 2013 |pmid=23539594 |pmc=3749880 |doi=10.1126/science.1235122|bibcode=2013Sci...339.1546V }}</ref>։
 
49 221

edits