Բացել գլխավոր ցանկը

Սալբուտամոլ

քիմիական միացություն

Սալբուտամոլ, հայտնի է նաև ալբուտերոլ և վաճառքային Վենտոլին անվանումներով[2], դեղանյութ, որը թոքերում բացում է միջին և խոշոր շնչուղիները[3]: Օգտագործվում է բրոնխային ասթմայի, այդ թվում նաև ասթմային նոպայի, ֆիզիկական լարվածությամբ պայմանավորված բրոնխոսպազմների (բրոնխոնեղացումների) և թոքերի քրոնիկ օբստրուկտիվ հիվանդության (ԹՔՕՀ) բուժման համար[3]: Այն կարելի է կիրառել նաև հիպերկալիեմիայի (արյան մեջ կալիումի բարձր մակարդակ) բուժման մեջ[4]: Սալբուտամոլը սովորաբար օգտագործվում է ինհալիատորով կամ ցողացրով (նեբուլայզեր), բայց հասանելի են նաև հաբերի և ներերակային լուծույթների տեսքով[3][5]: Ինհալիատորային միջոցների ազդցությունը սովորաբար սկսվում է դեղանյութի ընդունումից 15 րոպե անց և տևում է 2-6 ժամ[3]:

Սալբուտամոլ
Salbutamol Enantiomers Structural Formulae.png
Քիմիական բանաձևC₁₃H₂₁NO₃
Մոլային զանգված239,152 զանգվածի ատոմական միավոր[1] գ/մոլ
Քիմիական հատկություններ
Դասակարգում
CAS համար18559-94-9
PubChem2083
EINECS համար242-424-0
SMILESCC(C)(C)NCC(C1=CC(=C(C=C1)O)CO)O
ЕС242-424-0
ChEBI1999
Եթե հատուկ նշված չէ, ապա բոլոր արժեքները բերված են ստանդարտ պայմանների համար (25 °C, 100 կՊա)

Հաճախ հանդիպող կողմնակի երևույթներն են՝ դող, գլխացավ, հաճախասրտություն, գլխապտույտ և տագնապի զգացում[3]: Վտանգավոր կողմնակի երևույթներից կարող են լինել բրոնխոսպազմի խորացումը, անկանոն սրտային կծկումները, հիպոկալիեմիան (արյան մեջ կալիումի ցածր մակարդակ)[3]: Սալբուտամոլը թույլատրվում է օգտագործել հղիության ընթացքում և կրծքով կերակրման ժամանակ, սակայն անվտանգությունն ամբողջովին պարզ չէ[3][6]: Հանդիսանում է կարճատև ազդեցության β2-ադրենալինային ընկալիչների համակորդ (ագոնիստ) և իր ազդեցությունը թողնում է շնչուղիների հարթ մկանները թուլացնելու շնորհիվ[3]:

Սալբուտամոլն առաջին անգամ ստեղծվել է Մեծ Բրիտանիայում 1967 թվականին և այնտեղ վաճառքի համար հասանելի է դարձել 1969 թվականին[7]: ԱՄՆ-ում բժշկական օգտագործման համար հաստատվել է 1982 թվականին[3]: Այն ընդգրկված է ԱՀԿ-ի (Առողջապահության Համաշխարհային Կազմակերպություն) հիմնական դեղանյութերի ցանկում (World Health Organization's List of Essential Medicines), և բժշկության մեջ անհրաժեշտ ամենաարդյունավետ ու անվտանգ դեղամիջոցներից է[8]: Հասանելի է որպես գեներիկ դեղորայք[3]:

2014 թվականի տվյալների համաձայն, զարգացող երկրներում 200 դեղաչափով ինհալիացիոն դեղաձևի արժեքը կազմում է 1.12-2.64 ամերիկյան դոլար[9]: ԱՄՆ-ում բուժման մեկամսյա կուրսի համար անհրաժեշտ է 25-50 ամերիկյան դոլար[10]:

Կիրառման ցուցումներԽմբագրել

Սալբուտամոլը սովորաբար օգտագործվում է բրոնխոսպազմների (ցանկացած պատճառի դեպքում՝ ալերգային ծագման բրոնխային ասթմա կամ ֆիզիկական ծանրաբեռնվածությամբ խթանված ասթմա), թոքերի քրոնիկ օբստրուկտիվ հիվանդությունների բուժման ժամանակ[3]: Որպես կարճատև ազդեցության բրոնխոլայնիչ օգտագործվում է բրոնխային ասթմայի նոպայի թուլացման համար, նաև հանդիսանում է անհետաձգելի բուժօգնության համար կիրառվող ինհալիատորների կազմի ամենատարածված դեղամիջոցներից մեկը[11]:

β2 ընկալիչների նկատմամբ համակորդ հատկության շնորհիվ, սալբուտամոլն օգտագործվում է նաև մանկաբարձության ոլորտում: Ներերակային սալբուտամոլն օգտագործվում է որպես տոկոլիտիկ թուլացնելով արգանդի հարթ մկանները, կանխարգելում է վաղաժամ ծննդաբերությունը: Չնայած, այն գերադասելի է ատոսիբանից և րիտոդրինից՝ սալբուտամոլի դերը մեծամասամբ փոխարինվել է կալցիումական անցուղիների պաշարիչ հանդիսացող նիֆեդիպինով, որն ավելի արդյունավետ է, ավելի տոլերանտ է (տանելի) և ներքին ընդունման ուղիով ներմուծվող դեղաձև է[12]:

Սալբուտամոլն օգտագործվում է սուր հիպերկալիեմիայի բուժման ժամանակ, քանի որ այն խթանում է կալիումի հոսքը դեպի բջիջներ՝ դրանով իսկ նվազեցնելով արյան մեջ կալիումի մակարդակը[4]:

Կողմնակի երևույթներԽմբագրել

Ամենատարածված կողմնակի երևույթներն են՝ փոքր ցնցումները, տագնապը, գլխացավը, մկանային կծկումը, բերանի չորությունը և սրտխփոցը[13]: Այլ երևույթներից են՝ հաճախասրտությունը, առիթմիան, մաշկի հիպերեմիան (գերարյունություն), սրտամկանի իշեմիա, քնի և վարքի խանգարում[13]: Հազվադեպ հանդիպող, բայց կարևոր ալերգիկ կողմնակի երևույթներն են՝ պարադոքսալ բրոնխոսպազմները, եղնջացանը, անգիոնևրոտիկ այտուցը (անոթայտուց), հիպոտենզիան (արյան ճնշման իջեցում) և թմբիրը (կոլլապս): Դեղանյութի բարձր դեղաչափերը կամ երկարատև օգտագործումը կարող է հանգեցնել հիպոկալիեմիայի, որը հատկապես կարևոր է երիկամային անբավարարություն ունեցող և միզամուղներ ու քսանթինի ածանցյալներ օգտագործող հիվանդների համար[13]:

ՖարմակոլոգիաԽմբագրել

Սալբուտամոլի բութիլ խումբը նրան ավելի ընտրողական է դարձնում β2 ընկալիչների համար[14], որոնք կազմում են բրոնխային ընկալիչների հարթ մկանների գերակշռող մասը: Այս ընկալիչների ակտիվացման արդյունքում ադենոզինեռֆոսֆորական թթուն (ԱԵՖ) ադենիլիլ ցիկլազա ֆերմենտի մասնակցությամբ փոխակերպվում է ցիկլային ադենոզին մոնոֆոսֆորական թթվի (ցԱՄՖ), սկսվում է ազդանշանային կասկադը, որն ավարտվում է միոզինի ֆոսֆորիլացման արգելակմամբ և ներբջջային տարածությունում կալցիումի իոնների խտության նվազեցմամբ (միոզինի ֆոսֆորիլացումն ու կալցիումի իոններն անրաժեշտ են մկանների կծկման համար): ՑԱՄՖ-ի մակարդակի բարձրացումն արգելակում է շնչուղիներում գտնվող բորբոքային բջիջներին, ինչպիսիք են բազոֆիլները, էոզինոֆիլները և պարարտ բջիջները, և ցիտոկինների ու բորբոքային միջնորդանյութերի արտազատումը[15][16]: Սալբուտամոլը և β2 ընկալիչների այլ համակորդներ բարձրացնում են կալցիումի և կալիումի իոնների հանդեպ զգայուն անցուղիների անցանելիությունը՝ հանգեցնելով գերբևեռացման և բրոնխների հարթ մկանների թուլացման[17]:

Սալբուտամոլը, կա՛մ երիկամներում անմիջապես ենթարկվում է ֆիլտրացիայի, կա՛մ էլ սկզբում փոխակերպվում է 4՛-Օ-սուլֆատի և արտազատվում մեզի միջոցով[5]:

ՔիմիաԽմբագրել

 
(R)-(−)-սալբուտամոլ (վերևում) և (S)-(+)-սալբուտամոլ (ներքևում)

Կառուցվածք և ակտիվությունԽմբագրել

Սալբուտամոլը վաճառվում է ռացեմացված խառնուրդների տեսքով: (R)-(-)-էնանտիոմերը (ԿԻՊ-ի (Կան-Իգնոլդ-Պրելոգ) դասակարգում), որը ձախ կողմում գտնվող նկարի մեջ պատկերված է վերևում, պատասխանատում է դեղաբանական ազդեցության համար: (S)-(+)-էնանտիոմերն (ներքևում պատկերված) արգելակում է իր և ֆարմակոլոգիապես ակտիվ էնանտիմերների էլիմինացիան[18]: (S)-(+)-էնանտիոմերի դանդաղ նյութափոխանակությունը հանգեցնում է թոքերում վերջինիս կուտակմանը, ինչը կարող է առաջացնել շնչուղիների հիպերռեակտիվականություն և բորբոքում[19]:




ՊատմությունԽմբագրել

Սալբուտամոլը հայտնաբերվել է 1966 թվականին, Ալլեն և Հանբուրիս ֆարմակոլոգիական ընկերության լաբորոտրորիայում Դեյվիդ Ջեքի և նրա գլխավորած թիմի կողմից (Ուեյր, Հարդֆորդշիր, Անգլիա) և թողարկվել է Վենտոլին անվամբ 1969 թվականին[20]:

1972 թվականին Մյունհենյան Օլիմպիադան առաջին Օլիմպիադան էր, որի ժամանակ իրականացվեցին հակադոպինգային միջոցառումներ, և այդ ժամանակներին բետա-2 ընկալիչների համակորդները համարվում էին ստիմուլյատորներ: Այդ խաղերի ժամանակ ինհալյացիոն սալբուտամոլները հակացուցված էին, բայց 1986 թվականից թույլատրված էին (չնայած այդ ժամանակ բետա-2 ընկալիչների համակորդների հաբային տարբերակներ չկային): 1990-ականներին բրոնխային ասթմա ունեցող և դրա բուժման համար բետա-2 ընկալիչների համակորդներ օգտագործող մարզիկների քանակի կտրուկ ավելացման հետևանքով նրանք պետք է ապացուցեին, որ ունեն բրոնխային ասթմա, որպեսզի կարողանային ընդունել ինհալիացիոն դեղանյութը[21]:

Հասարակություն և մշակույթԽմբագրել

 
Սալբուտամոլի 200 դեղաչափի միջազգային մեծածախ արժեք[9]

ԱրժեքԽմբագրել

2014 թվականի տվյալների համաձայն, զարգացող երկրներում 200 դեղաչափով ինհալիացիոն դեղաձևի արժեքը կազմում է 1.12-2.64 ամերիկյան դոլար[9], իսկ ըստ 2015 թվականի տվյալների՝ Միացյալ Թագավորությունում կազմում է 1,50 բրիտանական ֆունտ ստերլինգ[22]: ԱՄՆ-ում բուժման մեկամսյա կուրսը կազմում է 25-50 ամերիկյան դոլար[10]:

ԱնվանումներԽմբագրել

Դեղամիջոցի՝ որպես սալբուտամոլ, անվանումն ընդունված է ամբողջ աշխարհում, իսկ ԱՄՆ-ում այն հայտնի է որպես ալբուտերոլ: Դեղանյութը սովորաբար արտադրվում և տարածվում է սուլֆատական աղի տեսքով (սալբուտամոլի սուլֆատ):

Առաջին անգամ այն վաճառվել է Ալլեն և Հանբուրիս ֆարմակոլոգիական ընկերության (Մեծ Բրիտանիա) կողմից Վենտոլին վաճառքային անվան տակ, և այդ օրվանից օգտագործվում է բրոնխային ասթմայի բուժման մեջ[23]: Դեղամիջոցը վաճառվում է ամբողջ աշխարհում՝ տարբեր անվանումներով[2]:

 
Վենտոլինի 2մգ հաբեր GSK (Թուրքիա)

ԴոպինգԽմբագրել

2011 թվականի տվյալների համաձայն չկար ոչ մի տեղեկություն այն մասին, որ սալբուտամոլի ներշնչման ժամանակ դիտվում է ֆիզիկական ակտիվության բարձրացում, սակայն կան դեղանյութի այդպիսի արդյունքների մասին տարբեր տեղեկություններ՝ ներքին ընդունման և ներերակային ուղիներով դրա ներմուծման ժամանակ[24][25]: 2011 թվականից ՀՀԴԿ-ն (Համաշխարհային Հակադոպինգային Կոդեքս) թույլատրեց սալբուտամոլի (առավելագույնը 1600 մկգ 24 ժամվա ընթացքում) և սալմետերոլի ինհալիացիոն տարբերակների օգտագործումը օլիմպիական մարզիկների շրջանում[26][27]:

Դեղանյութի չարաշահումը կարող է հաստատվել արյան պլազմայում և մեզի մեջ դրա հայտնաբերմամբ, որի խտությունը սովորաբար գերազանցում է 1000 նգ/մլ: Սալբուտամոլն ունի կարճ կիսատրոհման պարբերություն, որը նրա 4 մգ դեղաչափով ներքին ընդունման դեպքում կազմում է 5-6 ժամ, և դրա պատճառով այն մեզի մեջ կարելի է հայտնաբերել 24 ժամվա ընթացքում[28][29][30][31]:

ՀետազոտությունԽմբագրել

Սալբուտամոլը փորձարկվել է Dok-7 գենի մուտացիայի հետ կապված բնածին միասթենիկ համախտանիշի ենթատիպերի ժամանակ[32]:

Դա նաև թեստավորվել է ողնաշարի մկանային ատրոֆիայի բուժման համար իրականացվող հետազոտություններում: Ենթադրվում է, որ այն խթանում է SMN2 գենի այլընտրանքային սփայսինգը, մեծացնելով SMN սպիտակուցի քանակը, որի պակասը դիտարկվում է որպես հիվանդության պատճառ[33][34]:

Օգտագործումը անասնաբուժության ոլորտումԽմբագրել

Սալբուտամոլի ցածր թունայնությունը դարձնում է նրան անվնաս շատ կենդանիների համար, հեևաբար հանդիսանում է շատ տեսակերի մոտ հանդիպող շնչուղիների սուր օբստրուկցիաների բուժման ընտրության դեղամիջոց[19]: Այն սովորաբար օգտագործվում է կատուների ու շների բրոնխոսպազմների, և որպես բրոնխոլայնիչ՝ ձիերի շնչուղիների կրկնվող օբստրուկցիաների բուժման համար: Սալբուտամոլը կարող է օգտագործվել նաև անհետաձգելի իրավիճակներում՝ կատուների ասթմային նոպաների բուժման համար[35][36]:

Թունավոր ազդեցությունների հասունացման համար հարկավոր է դեղանյութի շատ բարձր դեղաչափեր, իսկ գերդոզավորումների շատ դեպքեր կապված են նրա հետ, որ շներն ուտում են հաբերը կամ ծակում են դեղամիջոցը պարունակող ինհալիատորների սրվակները[37]:

ԾանոթագրություններԽմբագրել

  1. 1,0 1,1 Salbutamol
  2. 2,0 2,1 «Salbutamol»։ Drugs.com։ Արխիվացված օրիգինալից 2016-03-30-ին։ Վերցված է April 11, 2016 
  3. 3,00 3,01 3,02 3,03 3,04 3,05 3,06 3,07 3,08 3,09 3,10 «Albuterol»։ Drugs.com։ The American Society of Health-System Pharmacists։ Արխիվացված օրիգինալից 2015-12-08-ին։ Վերցված է Dec 2, 2015 
  4. 4,0 4,1 Mahoney BA, Smith WA, Lo DS, Tsoi K, Tonelli M, Clase CM (18 April 2005)։ «Emergency interventions for hyperkalaemia.»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews (2): CD003235։ PMID 15846652։ doi:10.1002/14651858.CD003235.pub2 
  5. 5,0 5,1 Starkey ES, Mulla H, Sammons HM, Pandya HC (September 2014)։ «Intravenous salbutamol for childhood asthma: evidence-based medicine?»։ Archives of Disease in Childhood 99 (9): 873–7։ PMID 24938536։ doi:10.1136/archdischild-2013-304467։ Արխիվացված է օրիգինալից 2017-09-08-ին 
  6. Yaffe Sumner J. (2011)։ Drugs in pregnancy and lactation: a reference guide to fetal and neonatal risk (9th ed.)։ Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins։ էջ 32։ ISBN 9781608317080։ Արխիվացված օրիգինալից 2015-12-08-ին 
  7. Landau Ralph (1999)։ Pharmaceutical innovation: revolutionizing human health։ Philadelphia: Chemical Heritage Press։ էջ 226։ ISBN 9780941901215։ Արխիվացված օրիգինալից 2015-12-08-ին 
  8. «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)»։ World Health Organization։ April 2015։ Արխիվացված օրիգինալից 13 December 2016-ին։ Վերցված է 8 December 2016 
  9. 9,0 9,1 9,2 «Salbutamol»։ International Drug Price Indicator Guide։ Վերցված է 5 December 2015 
  10. 10,0 10,1 Hamilton Richart (2015)։ Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition։ Jones & Bartlett Learning։ էջ 448։ ISBN 9781284057560 
  11. Hatfield Heather։ «Asthma: The Rescue Inhaler -- Now a Cornerstone of Asthma Treatment»։ WebMD։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-07-16-ին։ Վերցված է 2017-06-27 
  12. Rossi S (2004)։ Australian Medicines Handbook։ AMH։ ISBN 978-0-9578521-4-3 
  13. 13,0 13,1 13,2 «3.1.1.1 Selective beta2 agonists – side effects»։ British National Formulary (57 ed.)։ London: BMJ Publishing Group Ltd and Royal Pharmaceutical Society Publishing։ March 2008։ ISBN 978-0-85369-778-7 
  14. Lemke T.L., Williams D.A., Roche V.F., Zito S.W. (2013)։ Foye's Principles of Medicinal Chemistry։ Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins։ էջեր 1314–1320։ ISBN 9781609133450։ OCLC 748675182։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-09-08-ին 
  15. Albuterol Sulfate". Rx List: The Internet Drug Index. Archived from the original on 2014-07-18. Retrieved 2014-07-13.
  16. Papich Mark G. (2007)։ «Albuterol Sulfate»։ Saunders Handbook of Veterinary Drugs (2nd ed.)։ St. Louis, Mo: Saunders/Elsevier։ էջեր 10–11։ ISBN 9781416028888 
  17. US Department of Health and Human Services (2017-04-28)։ «Albuterol - Medical Countermeasures Database»։ CHEMM։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-08-03-ին։ Վերցված է 2017-06-23 
  18. Mehta Akul։ «Medicinal Chemistry of the Peripheral Nervous System – Adrenergics and Cholinergics their Biosynthesis, Metabolism, and Structure Activity Relationships»։ Արխիվացված է օրիգինալից 2010-11-04-ին։ Վերցված է 2010-10-20 
  19. 19,0 19,1 «Inhalation Therapy of Airway Disease»։ Merck Veterinary Manual։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-06-25-ին։ Վերցված է 2017-06-22 
  20. «Sir David Jack, who has died aged 87, was the scientific brain behind the rise of the pharmaceuticals company Glaxo»։ The Telegraph։ Nov 17, 2011։ Արխիվացված օրիգինալից 2011-11-25-ին 
  21. Fitch KD (2006)։ «beta2-Agonists at the Olympic Games»։ Clinical Reviews in Allergy & Immunology 31 (2–3): 259–68։ PMID 17085798։ doi:10.1385/CRIAI:31:2:259 
  22. BNF 69: March 2015 - September 2015 (69 ed.)։ Pharmaceutical Pr։ March 31, 2015։ էջ 190։ ISBN 9780857111562 
  23. «Ventolin remains a breath of fresh air for asthma sufferers, after 40 years»։ The Pharmaceutical Journal 279 (7473): 404–405։ Արխիվացված է օրիգինալից October 15, 2007-ին 
  24. Pluim Babette M, De Hon Olivier, Staal J. Bart, Limpens Jacqueline, Kuipers Harm, Overbeek Shelley E, Zwinderman Aeilko H, Scholten Rob J.P.M (2011)։ «β2-Agonists and Physical Performance»։ Sports Medicine 41 (1): 39–57։ PMID 21142283։ doi:10.2165/11537540-000000000-00000 
  25. Davis E, Loiacono R, Summers R J (2008)։ «The rush to adrenaline: Drugs in sport acting on the β-adrenergic system»։ British Journal of Pharmacology 154 (3): 584–97։ PMC 2439523։ PMID 18500380։ doi:10.1038/bjp.2008.164 
  26. «The 2010 Prohibited List International Standard»։ WADA։ Արխիվացված է օրիգինալից 2013-09-11-ին։ Վերցված է 2010-10-20 
  27. «The 2011 Prohibited List International Standard»։ WADA։ Արխիվացված օրիգինալից 2012-05-13-ին։ Վերցված է 2012-05-22 
  28. Baselt R. (2008)։ Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man (8th ed.)։ Biomedical Publications։ էջեր 33–35։ ISBN 978-0-9626523-6-3 
  29. Berges, Rosa, S, V, F, M, F, M, D (2000)։ «Discrimination of Prohibited Oral Use of Salbutamol from Authorized Inhaled Asthma Treatment»։ Clinical Chemistry 46 (9): 1365–75։ PMID 10973867։ Արխիվացված օրիգինալից 2011-07-17-ին 
  30. Schweizer C, Saugy M, Kamber M (2004)։ «Doping test reveals high concentrations of salbutamol in a Swiss track and field athlete»։ Clin. J. Sport Med. 14 (5): 312–315։ PMID 15377972։ doi:10.1097/00042752-200409000-00018։ Արխիվացված օրիգինալից 2012-10-05-ին Կաղապար:Closed access
  31. «Albuterol Sulfate»։ Rx List: The Internet Drug Index։ Արխիվացված օրիգինալից 2014-07-18-ին։ Վերցված է 2014-07-13 
  32. Liewluck Teerin, Selcen Duygu, Engel Andrew G. (November 2011)։ «Beneficial effects of albuterol in congenital endplate acetylcholinesterase deficiency and Dok-7 myasthenia»։ Muscle & Nerve 44 (5): 789–794։ PMC 3196786։ PMID 21952943։ doi:10.1002/mus.22176։ Արխիվացված օրիգինալից 2015-12-08-ին 
  33. Van Meerbeke J. P., Sumner C. J. (2011)։ «Progress and promise: The current status of spinal muscular atrophy therapeutics»։ Discovery Medicine 12 (65): 291–305։ PMID 22031667 
  34. Lewelt A., Newcomb T. M., Swoboda K. J. (2011)։ «New Therapeutic Approaches to Spinal Muscular Atrophy»։ Current Neurology and Neuroscience Reports 12 (1): 42–53։ PMC 3260050։ PMID 22134788։ doi:10.1007/s11910-011-0240-9 
  35. Plumb Donald C. (2011)։ «Albuterol Sulfate»։ Plumb's Veterinary Drug Handbook (7th ed.)։ Stockholm, Wisconsin; Ames, Iowa: Wiley։ էջեր 24–25։ ISBN 9780470959640 
  36. Clarke Kathy W., Trim Cynthia M. (2013-06-28)։ Veterinary Anaesthesia E-Book։ Elsevier Health Sciences։ էջ 612։ ISBN 9780702054235։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-09-08-ին 
  37. Cote Etienne (2014-12-09)։ «Albuterol Toxicosis»։ Clinical Veterinary Advisor - E-Book: Dogs and Cats։ Elsevier Health Sciences։ էջեր 45–46։ ISBN 9780323240741։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-09-08-ին 

Արտաքին հղումներԽմբագրել