Նիկոտինամիդ

քիմիական միացություն

Նիկոտինամիդ, հայտնի նաև որպես նիացինամիդ, վիտամին B3, առկա սննդամթերքում և օգտագործվող որպես սննդային հավելում և դեղամիջոց[3][4][5]։ Որպես սննդային հավելում՝ այն օգտագործվում է խմելու ձևով՝ բուժելու և կանխելու համար պելագրան (նիացինի անբավարարությունը)[4]։ Չնայած որ բուժման նպատակով կարելի է կիրառել հենց նիկոտինաթթու (նիացին), նիկոտինամիդի առավելությունն այն է, որ այն չի առաջացնում մաշկի կարմրություն[4]։ Որպես քսուկ այն օգտագործվում է ակնեի բուժման համար[5]։

Նիկոտինամիդ
Изображение химической структуры
Քիմիական բանաձևC₆H₆N₂O
Մոլային զանգված2,0E−25 կիլոգրամ[1] և 2,0E−25 կիլոգրամ գ/մոլ
Հալման ջերմաստիճան130 °C[2] °C
Քիմիական հատկություններ
Դասակարգում
CAS համար98-92-0
PubChem936
EINECS համար202-713-4
SMILESC1=CC(=CN=C1)C(=O)N
ЕС202-713-4
ChEBI911
Եթե հատուկ նշված չէ, ապա բոլոր արժեքները բերված են ստանդարտ պայմանների համար (25 °C, 100 կՊա)

Կողմնակի ազդեցությունները մինիմալ են[6][7]։ Բարձր դեղաչափերով ընդունման դեպքում կարող են ի հայտ գալ լյարդի հետ կապված խնդիրներ[6]։ Հղիության ընթացքում նորմալ չափաքանակների օգտագործումը համարվում է անվտանգ[8]։ Նիկոտինամիդը մտնում է վիտամին B-ի դեղորայքային ընտանիքի կազմի մեջ, մասնավորապես վիտամին B3-ի խմբի մեջ[9][10]։ Այն հանդիսանում է նիկոտինաթթվի ամիդը[6]։ Խմորիչները, մսամթերքը, կաթը և կանաչ բանջարեղենները այն սննդամթերքներն են, որոնք պարունակում են նիկոտինամիդ[11]։

Նիկոտինամիդը հայտնաբերվել է 1935-1937 թվականներին[12][13]։ Այն ընդգրկված է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղամիջոցների ցանկում`առողջապահական համակարգում անհրաժեշտ ամենաարդյունավետ և անվտանգ դեղամիջոցներից մեկն է[14]։ Նիկոտինամիդը հասանելի է որպես ընդհանուր դեղորայք և բաց է թողնվում առանց դեղատոմսի[9]։ Մեծ Բրիտանիայում 60 գրամանոց տուփն արժե մոտավորապես 7.10 ֆունտ[5]։ Արդյունաբերությունում նիկոտինամիդը պատրաստվում է կա՛մ նիկոտինաթթվից, կա՛մ 3-ցիանոպիրիդինից[13][15]։ Մի շարք երկրներում հացահատիկները հարստացվել են նիկոտինամիդով[13]։

Բժշկական կիրառում խմբագրել

Նիացինի անբավարարություն խմբագրել

Նիկոտինամիդը համարվում է բուժման նախընտրելի միջոց նիացինի անբավարարության (պելագրայի) ժամանակ[4]։ Պացիենտի ախտորոշումը պելագրայով հիմնված է իր հիվանդության պատմության (անամնեզի), ինչպես նաև դերմատիտի (մաշկաբորբ), դիարեայի (փորլուծություն) և դեմենցիայի (թուլամտության) առկայության հիման վրա[16]։ Չնայած որ բուժման նպատակով կարելի է կիրառել հենց նիկոտինաթթու (նիացին), նիկոտինամիդի առավելությունն այն է, որ այն չի առաջացնում մաշկի կարմրություն[4]։

Ակնե խմբագրել

Նիկոտինամիդը քսուկի ձևով օգտագործվում է որպես ակնեի բուժման միջոց[5]։

Այն ունի հակաբորբոքային հատկություն։ Կարող է օգտագործվել այն մարդկանց կողմից, ովքեր ունեն մաշկի բորբոքային հիվանդություններ[17]։

Նիկոտինամիդը in vitro բարձրացնում է մարդու կերատինոցիտներում կերամիդների բիոսինթեզը և in vivo բարելավում է էպիդերմալ թափանցելիության պատնեշը[18]։ Պարզվել է, որ 2 % նիկոտինամիդի տեղային կիրառումը 2 և 4 շաբաթվա ընթացքում հետազոտվող մասնակիցների մոտ հանգեցրել է մաշկային ճարպի արտազատման արագության նվազման[19]։ Հետազոտությունները ցույց են տվել,որ նիկոտինամիդը կանխում է toll-աձև ընկալիչների (TLR)-2 հետ ինդուկցված Պրոպիոնիբակտերիում ակնեների ակտիվությունը, որը, ի վերջո, հանգեցնում է նախաբորբոքային IL-8-ի արտադրման ճնշմանը[20]։

Կողմնակի ազդեցություններ խմբագրել

Կողմնակի ազդեցությունները մինիմալ են[6][7]։ Բարձր դեղաչափերով կարող են ի հայտ գալ լյարդի հետ կապված խնդիրներ[6]։ Հղիության ընթացքում նորմալ չափաքանակների օգտագործումը համարվում է անվտանգ[8]։

Քիմիա խմբագրել

Նիկոտինամիդի կառուցվածքը բաղկացած է պիրիդինային օղակից, որին մետա դիրքում կպած է առաջնային ամիդային խումբ։ Այն նիկոտինաթթվի (վիտամին PP) ամիդն է[6]։ Որպես արոմատիկ միացություն՝ այն ենթարկվում է էլեկտրոֆիլային փոխանակության ռեակցիաների և իր երկու ֆունկցիոնալ խմբերի ձևափոխությունների։ Այս ռեակցիաների օրինակները, որոնց մասին տեղեկացրել են օրգանական սինթեզներում, ներառում են երկփուլանի գործընթացով 2-քլորոնիկոտինոնիտրիլի առաջացումը N-օքսիդի միջոցով[21][22], նիկոտինոնիտրիլից՝ ֆոսֆորի պենտօքսիդի հետ ռեակցիայով միջոցով[23], և 3-ամինոպիրիդինից՝ նատրիումի հիպոբրոմիտի լուծույթի հետ ռեակցիայի միջոցով, որը պատրաստվել է in situ (տեղում)՝ բրոմից և նատրիումի հիդրօքսիդից[24]։

Կենսաբանական կարևորություն խմբագրել

  Նիկոտինամիդը հանդես է գալիս որպես կենսաբանական տարբեր համակարգերի բաղադրիչ, այդ թվում՝ վիտամինի B ընտանիքի, և մասնավորապես վիտամին B3-ի խմբի շրջանակներում[9][10]։ Այն նաև NADH-ի և NAD+-ի չափազանց կարևոր մասն է կազմում, որտեղ N-ձևափոխված արոմատիկ օղակը, օքսիդացված NAD+-ի ձևով, ջրածնի իոնի միացման շնորհիվ ենթարկվում է վերականգնման՝ ձևավորելով NADH[25]: NADPH/NADP+ կազմությունը որպես կառուցվածքային բաղադրիչ ունի միևնույն արոմատիկ օղակը և մասնակցում է միանման բիոքիմիական ռեակցիաների։

Արդյունաբերական արտադրանք խմբագրել

 
NAD+, NADH-ի օքսիդացված ձևն է, պարունակում է նիկոտինամիդի հատված (նշված է կարմիրով)

3-ցիանոպիրիդինի (նիկոտինոնիտրիլի) հիդրոլիզը կատալիզվում է նիտրիլ հիդրալազա էնզիմով Ռոդոկոկ Ռոսոքրուս J1[15][26][27]-ի կողմից, տարեկան արտադրում է 3500 տոննա նիկոտինամիդ՝ կենդանիների կերերի մեջ օգտագործելու համար[28]։ Էնզիմը ապահովում է ավելի ընտրողական սինթեզ, քանի որ կանխում է ամիդի հետագա հիդրոլիզը մինչև նիկոտինաթթու[29][30]։ Նիկոտինամիդը կարելի է նաև ստանալ նիկոտինաթթվից։ Համաձայն Ուլմանի արդյունաբերական քիմիայի հանրագիտարանի՝ 2014 թվականին նիկոտինամիդի վաճառքը ամբողջ աշխարհում եղել է 31,000 տոննա[13]։

Կենսաքիմիա խմբագրել

 
Նիկոտինամիդի ակտիվ խումբ NAD+ մոլեկուլի վրա, որը բազում մետաբոլիկ ուղիներով ենթարկվում է օքսիդացման

Նիկոտինամիդը, մտնելով կոէնզիմ նիկոտինամիդ ադենին դինուկլեոտիդի (NADH / NAD+) կազմի մեջ, կյանքի համար ունի որոշիչ նշանակություն։ Բջիջներում նիկոտինամիդը NAD+-ի և նիկոտինամիդ ադենին դինուկլեոտիդ ֆոսֆատի (NADP+)-ի կազմում է։ NAD+ և NADP+-ը հանդիսանում են օքսիդացիոն-վերականգնողական ռեակցիաների էնզիմների լայն շարքի կոէնզիմներից, որոնցից առավել հայտնի է գլիկոլիզը, ցիտրատային թթվի/կիտրոնաթթվի ցիկլը և շնչառական շղթաները[25]։ Եթե մարդը ընդունի նիկոտինամիդ, նրա օրգանիզմում այն հավանաբար կենթարկվի մի շարք ռեակցիաների, որը իրեն կվերածի NAD-ի, որն էլ իր հերթին հետագայում կարող է վերափոխվել NADP+-ի։ NAD+-ի ձևավորման այս մեթոդը կոչվում է վերաօգտագործման ուղի։ Այնուամենայնիվ, մարդու օրգանիզմը կարող է արտադրվել NAD+ ամինոացիդ տրիպտոֆանից և նիացինից՝ առանց նիկոտինամիդի ընդունման[31]։

NAD+ -ը գործում է որպես էլեկտրոնի կրող, որն օգնում է էներգիայի փոխադարձ փոխանակմանը սննդարար նյութերի և բջջի էներգետիկ արժույթի՝ ԱԵՖ-ի միջև։ Օքսիդացման-վերականգնման ռեակցիաներում, կոէնզիմի ակտիվ մասը հանդիսանում է նիկոտինամիդը։ NAD+-ի մեջ, արոմատիկ նիկոտինամիդի օղակի ազոտը կովալենտ կապով կապված է ադենին դինուկլեոտիդի հետ։ Ազոտի դրական լիցքը կայունանում է արոմատիկ օղակի ածխածնի ատոմների էլեկտրոնների հաշվին։ Երբ ջրածնի ատոմը միանում է NAD+-ին, ձևավորում է NADH, և մոլեկուլը կորցնում է իր արոմատիկությունը, և հետևաբար լավ կայունացումը։ Այս բարձր էներգիայով նյութը հետագայում ձերբազատվում է իր էներգիայից՝ ջրածնի իոնի ազատման միջոցով, իսկ շնչառական շղթայի դեպքում սա նպաստում է ադենոզին եռֆոսֆատի ձևավորմանը[32]։

NADH-ի յուրաքանչյուր մոլի օքսիդացումից ձերբազատվում է 158.2 կՋ էներգիա[32]։

Սննդամթերային աղբյուրներ խմբագրել

Նիկոտինամիդը հետազոտվող քանակներով հիմնականում առկա է մսի, ձկան, ընկույզի և սնկի կազմի մեջ, ինչպես նաև փոքր քանակով որոշ բանջարեղեններում[33]։ Այն սովորաբար ավելացնում են հացահատիկների և այլ մթերքների մեջ՝ որպես հավելում։ Եթե ցանկանում եք ընդունել նիկոտինամիդ խմելու ձևով, այն առկա է բազում մուլտիվիտամինների կազմում, և նրանցից յուրաքանչյուրում պարունակվում է շուրջ 20–30 մգ քանակով։ Այն հասանելի է նաև որպես առանձին վիտամին՝ շատ ավելի բարձր չափաքանակով՝ շուրջ 500մգ[34]։

Համակողմանի կարգավիճակ խմբագրել

  • British Pharmacopoeia[35]
  • Japanese Pharmacopoeia[36]

Հետազոտություններ խմբագրել

2015 թվականի հետազոտությունները ցույց են տվել, որ նիկոտինամիդը նվազեցնում է մաշկի ոչ միելոմային քաղցկեղային հիվանդությունների և ակտինային կերատոզի առաջացման մակարդակը այն մարդկանց մոտ, ովքեր ունեն այս հիվանդությունների բարձր ռիսկ[37]։

Նիկոտինամիդը օգտագործվել է տարբեր հավելյալ խանգարումների բուժման համար, ներառյալ բուլյոզ պեմֆիգոիդ մաշկի ոչ մելանոմային քաղցկեղները[38]։

Նիկոտինամիդը կարող է օգտակար լինել պսորիազի բուժման համար[39]։

Գոյություն ունեն մոտավոր տվյալներ նիկոտինամիդի պոտենցիալ դերի մասին ակնեների բուժման, ռոզացեայի, աուտոիմուն բշտիկային խանգարումների, մաշկի ծերացման և ատոպիկ դերմատիտների ժամանակ[38]։

Նիացինամիդը նաև ընկճում է պոլի (ADP-ռիբոզ) պոլիմերազային (PARP-1), էնզիմները մասնակցում են ռադիացիայի և քիմիոթերապիայի հետևանքով ԴՆԹ-ի վնասված շղթաների վերամիավորմանը[40]։

ARCON (արագացված ճառագայթային թերապիա՝ համակցված ածխածնի ինհալացիայով և նիկոտինամիդով) փորձարկվել է քաղցկեղների ժամանակ[41]։

Ծանոթագրություններ խմբագրել

  1. 1,0 1,1 nicotinamide
  2. 2,0 2,1 Bradley J., Williams A. J., Andrew S.I.D. Lang Jean-Claude Bradley Open Melting Point Dataset // Figshare — 2014. — doi:10.6084/M9.FIGSHARE.1031637.V2
  3. Bender, David A. (2003). Nutritional Biochemistry of the Vitamins. Cambridge University Press. էջ 203. ISBN 978-1-139-43773-8. Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 30-ին.
  4. 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 WHO Model Formulary 2008 (PDF). World Health Organization. 2009. էջեր 496, 500. ISBN 978-924-154765-9. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 13-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 8-ին.
  5. 5,0 5,1 5,2 5,3 British National Formulary: BNF 69 (69th ed.). British Medical Association. 2015. էջ 822. ISBN 978-0-85711-156-2.
  6. 6,0 6,1 6,2 6,3 6,4 6,5 Knip, M.; Douek, I. F.; Moore, W. P.; Gillmor, H. A.; McLean, A. E.; Bingley, P. J.; Gale, E. A. (2000). «Safety of high-dose nicotinamide: A review» (PDF). Diabetologia. 43 (11): 1337–1345. doi:10.1007/s001250051536. PMID 11126400.
  7. 7,0 7,1 MacKay, D.; Hathcock, J.; Guarneri, E. (2012). «Niacin: Chemical forms, bioavailability, and health effects». Nutrition Reviews. 70 (6): 357–366. doi:10.1111/j.1753-4887.2012.00479.x. PMID 22646128.
  8. 8,0 8,1 «Niacinamide Use During Pregnancy». Drugs.com. Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 30-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 29-ին.
  9. 9,0 9,1 9,2 «Niacinamide: Indications, Side Effects, Warnings». Drugs.com. 2017 թ․ հունիսի 6. Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ օգոստոսի 5-ին. Վերցված է 2017 թ․ հունիսի 30-ին.
  10. 10,0 10,1 Krutmann, Jean; Humbert, Philippe (2010). Nutrition for Healthy Skin: Strategies for Clinical and Cosmetic Practice. Springer Science & Business Media. էջ 153. ISBN 9783642122644. Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ ապրիլի 10-ին.
  11. Burtis, Carl A.; Ashwood, Edward R.; Bruns, David E. (2012). Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics (5th ed.). Elsevier Health Sciences. էջ 934. ISBN 978-1-4557-5942-2. Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 30-ին.
  12. Sneader, Walter (2005). Drug Discovery: A History. John Wiley & Sons. էջ 231. ISBN 978-0-470-01552-0. Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 30-ին.
  13. 13,0 13,1 13,2 13,3 Blum, René (2015). «Vitamins, 11. Niacin (Nicotinic Acid, Nicotinamide». Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry (6th ed.). Weinheim: Wiley-VCH. doi:10.1002/14356007.o27_o14.pub2. ISBN 978-3-527-30385-4.
  14. «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)» (PDF). WHO Model List of Essential Medicines. World Health Organization. 2015. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 13-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 8-ին.
  15. 15,0 15,1 Schmidberger, J. W.; Hepworth, L. J.; Green, A. P.; Flitsch, S. L. (2015). «Enzymatic Synthesis of Amides». In Faber, Kurt; Fessner, Wolf-Dieter; Turner, Nicholas J. (eds.). Biocatalysis in Organic Synthesis 1. Science of Synthesis. Georg Thieme Verlag. էջեր 329–372. Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ նոյեմբերի 5-ին.
  16. Pitche, Palokinam T. (2005). «Pellagre et érythèmes pellagroïdes» (PDF). Cahiers Santé (French). 15 (3): 205–208. PMID 16207585.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ չճանաչված լեզու (link)(չաշխատող հղում)
  17. Niren, N. M. (2006). «Pharmacologic doses of nicotinamide in the treatment of inflammatory skin conditions: A review». Cutis. 77 (1 (Supplement: Nicotinamide and Zinc in the Treatment of Acne and Rosacea)): 11–16. PMID 16871774.
  18. Tanno, O.; Ota, Y.; Kitamura, N.; Katsube, T.; Inoue, S. (2000). «Nicotinamide increases biosynthesis of ceramides as well as other stratum corneum lipids to improve the epidermal permeability barrier». The British Journal of Dermatology. 143 (3): 524–531. doi:10.1111/j.1365-2133.2000.03705.x. PMID 10971324.
  19. Draelos, Z. D.; Matsubara, A.; Smiles, K. (2006). «The effect of 2% niacinamide on facial sebum production». Journal of Cosmetic and Laser Therapy. 8 (2): 96–101. doi:10.1080/14764170600717704. PMID 16766489.
  20. Kim, J.; Ochoa, M. T.; Krutzik, S. R.; Takeuchi, O.; Uematsu, S.; Legaspi, A. J.; Brightbill, H. D.; Holland, D.; Cunliffe, W. J.; Akira, S.; Sieling, P. A.; Godowski, P. J.; Modlin, R. L. (2002). «Activation of toll-like receptor 2 in acne triggers inflammatory cytokine responses». Journal of Immunology. 169 (3): 1535–1541. doi:10.4049/jimmunol.169.3.1535. PMC 4636337. PMID 12133981.
  21. Կաղապար:OrgSynth
  22. Կաղապար:OrgSynth
  23. Կաղապար:OrgSynth
  24. Կաղապար:OrgSynth
  25. 25,0 25,1 Belenky, P.; Bogan, K. L.; Brenner, C. (2007). «NAD+ metabolism in health and disease» (PDF). Trends in Biochemical Sciences. 32 (1): 12–19. doi:10.1016/j.tibs.2006.11.006. PMID 17161604. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2007 թ․ սեպտեմբերի 27-ին.
  26. Nagasawa, Toru; Mathew, Caluwadewa Deepal; Mauger, Jacques; Yamada, Hideaki (1988). «Nitrile Hydratase-Catalyzed Production of Nicotinamide from 3-Cyanopyridine in Rhodococcus rhodochrous J1». Appl. Environ. Microbiol. 54 (7): 1766–1769. Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ նոյեմբերի 5-ին.
  27. Ulber, Roland; Sell, Dieter, eds. (2007). «Building Blocks». White Biotechnology. Advances in Biochemical Engineering / Biotechnology. Vol. 105. Springer Science & Business Media. էջեր 133–173. doi:10.1007/10_033. ISBN 9783540456957. Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ նոյեմբերի 5-ին.
  28. Asano, Y. (2015). «Hydrolysis of Nitriles to Amides». In Faber, Kurt; Fessner, Wolf-Dieter; Turner, Nicholas J. (eds.). Biocatalysis in Organic Synthesis 1. Science of Synthesis. Georg Thieme Verlag. էջեր 255–276. Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ նոյեմբերի 5-ին.
  29. Petersen, Michael; Kiener, Andreas (1999). «Biocatalysis». Green Chem. 1 (2): 99–106. doi:10.1039/A809538H.
  30. Servi, S.; Tessaro, D.; Hollmann, F. (2015). «Historical Perspectives: Paving the Way for the Future». In Faber, Kurt; Fessner, Wolf-Dieter; Turner, Nicholas J. (eds.). Biocatalysis in Organic Synthesis 1. Science of Synthesis. Georg Thieme Verlag. էջեր 1–39. Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ նոյեմբերի 5-ին.
  31. Williams, A. C.; Cartwright, L. S.; Ramsden, D. B. (2015). «Parkinson's disease: The first common neurological disease due to auto-intoxication?». QJM]. 98 (3): 215–226. doi:10.1093/qjmed/hci027. PMID 15728403.
  32. 32,0 32,1 Casiday, Rachel; Herman, Carolyn; Frey, Regina (2008 թ․ սեպտեմբերի 5). «Energy for the Body: Oxidative Phosphorylation». www.chemistry.wustl.edu. Department of Chemistry, Washington University in St. Louis. Արխիվացված է օրիգինալից 2016 թ․ նոյեմբերի 22-ին. Վերցված է 2017 թ․ մարտի 14-ին.
  33. Rolfe, Heidi M. (2014). «A review of nicotinamide: Treatment of skin diseases and potential side effects». Journal of Cosmetic Dermatology. 13 (4): 324–328. doi:10.1111/jocd.12119. PMID 25399625.
  34. Ranaweera, Anoma (2017). «Nicotinamide». DermNet New Zealand (www.dermnetnz.org). DermNet New Zealand Trust. Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ մարտի 25-ին. Վերցված է 2017 թ․ հունիսի 30-ին.
  35. British Pharmacopoeia Commission Secretariat (2009). Index, BP 2009 (PDF). Արխիվացված է օրիգինալից (PDF) 2011 թ․ հուլիսի 22-ին. Վերցված է 2010 թ․ փետրվարի 4-ին.
  36. Japanese Pharmacopoeia (PDF) (15th ed.). 2006. Արխիվացված է օրիգինալից (PDF) 2011 թ․ հուլիսի 22-ին. Վերցված է 2010 թ․ փետրվարի 4-ին.
  37. Minocha, R; Damian, DL; Halliday, GM (2017 թ․ հուլիսի 5). «Melanoma and nonmelanoma skin cancer chemoprevention: A role for nicotinamide?». Photodermatology, Photoimmunology & Photomedicine. doi:10.1111/phpp.12328. PMID 28681504.
  38. 38,0 38,1 Chen, Andrew C.; Damian, Diona L. (2014). «Nicotinamide and the skin». Australasian Journal of Dermatology. 55 (3): 169–175. doi:10.1111/ajd.12163. PMID 24635573.
  39. Namazi, Mohammad Reza (2003). «Nicotinamide: A potential addition to the anti-psoriatic weaponry». The FASEB Journal. 17 (11): 1377–1379. doi:10.1096/fj.03-0002hyp. PMID 12890690.
  40. «Definition of niacinamide». NCI Drug Dictionary. National Cancer Institute. Արխիվացված օրիգինալից 2015 թ․ ապրիլի 28-ին. Վերցված է 2017 թ․ հունիսի 30-ին.
  41. Kaanders, Johannes HAM; Bussink, Johan; van der Kogel, Albert J (2002). «ARCON: a novel biology-based approach in radiotherapy». The Lancet Oncology. Elsevier BV. 3 (12): 728–737. doi:10.1016/s1470-2045(02)00929-4. ISSN 1470-2045.

Արտաքին հղումներ խմբագրել