Վիքիպեդիա

ՄիկրոՌՆԹ

ՄիկրոՌՆԹ (անգլ.՝ microRNA, miRNA), ՌՆԹ-ի մոլեկուլի փոքր չկոդավորող հատվածներ, որոնք կազմված են 18-25 նուկլեոտիդներից (միջինում 22), հայտնաբերվել են բույսերի, կենդանիների և որոշ վիրուսների մոտ, մասնակցում են գեների էքսպրեսիայի տրանսկրիպցիոն և հետտրանսկրիպցիոն կարգավորումներին՝ ՌՆԹ-ինտերֆերենցիայի ճանապարհով[1][2][3]։

ՄիկրոՌՆԹ-126

ՄիկրոՌՆԹ-ն կոդավորվում է բույսերի, կենդանիների կորիզային ԴՆԹ-ով և ԴՆԹ-պարունակող վիրուսների ԴՆԹ-ով։ ՄիկրոՌՆԹ-ն մասնակցում է գեների ակտիվության ճնշմանը․ նրանք կապվում են ի-ՌՆԹ-ի կոմպլեմենտար հատվածների հետ և արգելակում են նրանց տրանսլյացիան։ Բացի այդ, միկրոՌՆԹ-ի և ի-ՌՆԹ-ի կոմպլեքսները հաճախ բջջի կողմից քայքայվում են։ Սա ուղղորդված դեգրադացիայի օրինակ է, քանի որ այս կոմպլեքսների առաջացման հիմքում ընկած է երկու ՌՆԹ մոլեկուլների կոմպլեմենտարությունը[4][5]։ Կան նաև տվյալներ, որոնք ցույց են տալիս ԴՆԹ-ի ՌՆԹ-կախյալ մեթիլացման ժամանակ միկրոՌՆԹ-ի ուղակիորեն փոխազդեցությունը ԴՆԹ-ի հետ, որը համարվում է գեների ռեպրեսիայի, ալելային բացառման և տրանսպոզոնների ակտիվության դադարեցման հիմնական մեխանիզմներից մեկը[6]։

2014 թվականի դրությամբ հայտնի են մարդու 1800-ից ավել միկրոՌՆԹ[7][8]։ Սակայն այս թիվը կարող է զգալիորեն աճել տվյալ ՌՆԹ-ների որոնման մեթոդների բարելավման դեպքում։ Տարբեր բջիջներ և հյուսվածքներ սինթեզում են ՄիկրոՌՆԹ-ների տարբեր հավաքներ, այդ պատճառով նրանց ուսումնասիրումը կարող է տանել նոր մոլեկուլների հայտնաբերմանը[9]։ Ըստ տարբեր գնահատականների, միկրոՌՆԹ-ների թիրախները կազմում են մարդու սպիտակուց կոդավորող գեների 30-60 %-ը[10][11]։

ՄիկրոՌՆԹ-ները առավել կոնսերվատիվ են էուկարիոտների մոտ, և համարվում է, որ միկրոՌՆԹ-ները իրենցից ներկայացնում են կենսականորեն անհրաժեշտ և գեների կարգավորման էվոլյուցիոն հնագույն մեթոդ[12][13][14][15][16]։ Թեպետ բույսերի և կենդանիների մոտ միկրոՌՆԹ-ների կենսական ցիկլը հիմնականում նույնն է, միկրոՌՆԹ-ների հավաքը այս երկու թագավորությունների մոտ զարգացել է իրարից անկախ, գործունեության տարբեր ձևերով[17]։ Բուսական միկրոՌՆԹ-ներին բնորոշ է իրենց ի-ՌՆԹ-թիրախների լրիվ կամ գրեթե լրիվ կոմպլեմենտարություն, և նրանք գեների ռեպրեսիան առաջացնում են տրանսկրիպտ-թիրախների դեգրադացիայի ակտիվացման ուղով[18][19]։ Տրանսկրիպտների հետ միկրոՌՆԹ-ների կապումը կարող է տեղի ունենալ ինչպես կոդավորող, այնպես էլ չկոդավորող հատվածներում[19]։ Կենդանիների միկրոՌՆԹ-ները, ընդհակառակը, կարող են ճանաչել անհրաժեշտ ի-ՌՆԹ-ի 5’ ծայրի նվազագույնը 6-8 նուկլեոտիդները[10][20]։ ՄիկրոՌՆԹ-ի և ՌՆԹ-ի մեջ կարող են չլինել միանշանակ համապատասխան հատվածներ․ միկրոՌՆԹ-ն կարող է ունենալ մի քանի ՌՆԹ-թիրախներ, և ՌՆԹ-ն կարող է ունենալ իրեն համապատասխանող մի քանի միկրոՌՆԹ-ներ[21][22]։

Առաջին միկրոՌՆԹ-ները նկարագրվել են 1990-ական թվականներին[23], սակայն որպես կենսաբանական կարգավորիչ մոլեկուլների առանձին դաս, նրանց սկսել են դիտարկել 2000-ականների սկզբին։ Այդ պահից հայտնաբերվել են միկրոՌՆԹ-ների բազմաթիվ ֆունկցիաներ նեգատիվ կարգավորման (տրանսկրիպցիոն դեգրադացիա կամ իզոլյացիա, տրանսլյացիայի ճնշում) և պոզիտիվ կարգավորման (տրանսկրիպցիայի և տրանսլյացիայի ակտիվացիա) պրոցեսներում։ Քանի որ միկրոՌՆԹ-ները մասնակցում են գեների էքսպրեսիայի կարգավորմանը, նրանք ներգրավվում են բազմաթիվ կենսաբանական պրոցեսներում[24][25][26][27][28][29][30]։ Տարբեր բջիջներում և հյուսվածքներում կան միկրոՌՆԹ-ների տարբեր հավաքներ[31]։

ՄիկրոՌՆԹ-ների էքսպրեսիայի խանգարումներ նկատվել են մի շարք հիվանդությունների դեպքում։ Ուսումնասիրվում է նաև միկրոՌՆԹ-թերապիայի հնարավորությունը[32][33][34][35]։

Յուրահատուկ ի-ՌՆԹ-ների գնահատումը, որոնք համարվում են տիպիկ միկրոՌՆԹ-ների թիրախներ, տատանվում են օգտագործվող մեթոդներից կախված[36]։ 2004 թվականի գնահատումներով, տիպիկ միկրոՌՆԹ-ների թիրախներ կարող էին լինել ընդամենը 7 ի-ՌՆԹ, հետագա գնահատումները ավելի բարձր էին[37]։ Հաստատված է, որ ողնաշարավորների յուրաքանչյուր միկրոՌՆԹ միջինում ունի 200 տրանսկրիպտ-թիրախ[38]։ Հայտնի է նաև, որ մեկ միկրոՌՆԹ-ն կարող է ճնշել հարյուրավոր սպիտակուցների սինթեզը[39][40], սակայն այդպիսի ռեպրեսիան ունի համեմատաբար չափավոր բնույթ (էքսպրեսիայի նվազում 2 անգամից քիչ)։

Պատմություն խմբագրել

ՄիկրոՌՆԹ-ները հայտնաբերվել են 1993 թվականին Վիկտոր Ամբրոսի, Ռոզալինդ Լիի և Ռոդա Ֆեյնբրաուի կողմից՝ lin-14 գենի ուսումնասիրման ժամանակ, որը գործում էր Caenorhabditis elegans նեմատոդի զարգացման մեջ[23]։ Նրանք հայտնաբերել էին, որ LIN-14 սպիտակուցի քանակը կարգավորվում է lin-4 գենի ՌՆԹ կարճ հատվածներով։ lin-4 գենի վրայից սինթեզվող 61 նուկլեոտիդանոց հատվածները վեր էին ածվում ՌՆԹ-ի 22 նուկլեոտիդային հատվածի։ ՌՆԹ-ի կարճ մոլեկուլը պարունակում էր հաջորդականությունններ, որոնք մասնակի կոմպլեմենտար էին ՌՆԹ-ի 3'-տրանսլյացիա չկատարող հատվասծների (3'-UTR) հաջորդականությանը, որոնք արտագրվում էին lin-4-ից։ Կոմպլեմենտարությունը պարզվեց անհրաժեշտ և բավական պայման lin-14-ի ի-ՌՆթ-ի տրանսլյացիան ճնշելու համար։ Այդպիսով, lin-14-ի փոքր ՌՆԹ-ն առաջին հայտնաբերված միկրոՌՆԹն էր, թեպետ այն ժամանակ կարծում էին, որ այդպիսի ՌՆԹ-ների առկայությունը բնորոշ է միայն կլոր որդերին։ Միայն 2000 թվականին նկարագրվեց երկրորդ միկրոՌՆԹ-ն՝ let-7, որը Caenorhabditis elegans-ի զարգացման անցումային շրջաններում ճնշում է lin-41, lin-14, lin-28, lin-42 և daf-12 էքսպրեսիան։ Հետագայում let-7 հայտնաբերվեց մի շարք տեսակների մոտ[41][42], ինչը այդ ֆենոմենի լայն տարածման ապացույց է։

let-7-ի հայտնաբերումից հետո սկսվեց չգաղտնագրող ՌՆԹ փոքր հատվածների՝ միկրոՌՆԹ-ների բուռն ուսումնասիրում։ Ներկա պահին նկարագրված են մարդու և այլ տեսակների հազարավոր միկրոՌՆԹ-ներ, ստեղծվել են միկրոՌՆԹ-ների հաջորդականության օնլայն-բազաներ (օրինակ miRBase(չաշխատող հղում))[43]:

Անվանակարգ խմբագրել

Համաձայն անվանակարգման կանոնների, անվանումը շնորհվում է փորձնականորեն հայտնաբերված և հաստատված միկրոՌՆԹ-ներին՝ մինչ նրանց հայտնաբերման մասին հրապարակումը[44][45]։ «mir» նախածանցը անջատվում է գծիկով, նրանից հետո հետևում է համարը, որը խոսում է անվան հերթականության մասին։ Օրինակ, mir-123 հայտնաբերվել և անվանվել է mir-456-ից առաջ։ «mir-» նախածանցը օգտագործվում է պրե-միկրոՌՆԹ-ի կամ այն գենը նշելու համար, որը կոդավորում է միկրոՌՆԹ, իսկ «miR-»-ը՝ հասուն ձևի համար։ Այն միկրոՌՆԹ-ների համար, որոնք տարբերվում են մեկ կամ երկու նուկլեոտիդներով, օգտագործվում են նաև տառեր։ Օրինակ, miR-123a մոտ ցեղակից է miR-123b-ի հետ։ Պրե-միկրոՌՆԹ-ն, որը տալիս է 100 % նման միկրոՌՆԹ-ի սկիզբ, սակայն գտնվում են գենոմի տարբեր տեղամասերում, անվան մեջ ունենում են նաև ավել թիվ՝ գծիկով տարանջատված։ Օրինակ պրե-միկրոՌՆԹ hsa-mir-194-1 և hsa-mir-194-2 սկզբնավորում են նույնական միկրոՌՆԹ-ներ (hsa-miR-194), սակայն նրանք գտնվում են գենոմի տարբեր տեղամասերում։ Տեսակը, որից առանձնացվում է միկրոՌՆԹ-ն, նշվում է եռատառ նախածանցով, օրինակ մարդու (Homo Sapiens) hsa-miR-123 և ոչխարի (Ovis aries) oar-miR-123: Վիրուսների միկրոՌՆԹ-ների դեպքում հաճախ օգտագործում են «v-» նախածանցը, իսկ դրոզոֆիլների միկրոՌՆթ-ների համար՝ «d»: Երբ երկու հասուն միկրոՌՆԹ-ները առաջանում են պրե-միկրոՌՆԹ-ի տարբեր ծայրերից, նրանց ավելանում է −3p կամ −5p ածանցը։ Անցյալում օգտագործում էին նաև «s» (իմաստային) и «as» (անիմաստային) նշանակումները։ Երբ հայտնի է երկու միկրոՌՆԹ-ների էքսպրեսիայի հարաբերական մակարդակը, որոնք ունեն նույն նախնին, ապա միկրոՌՆԹ-ն, որը արտադրվում է ցածր մակարդակում, քան հակադարձ ծայրի միկրոՌՆԹ-ն, նշանակում են աստղանիշով։ Այսպես, miR-123 և miR-123* ունեն ընդհանուր պրե-միկրոՌՆԹ, սակայն բջջում ավելի շատ առկա է miR-123, այսինքն նրա էքսպրեսիայի մակարդակը ավելի բարձր է[46]։

Ձևավորում խմբագրել

 
ՄիկրոՌՆԹ-ի կենսասինթեզ

Նկարագրված միկրոՌՆԹ-ների գեների մեծամասնությունը միջգենային են կամ էլ հարևան գեների նկատմամբ անիմաստ են, ինչի հետ կապված ենթադրում են, որ նրանք արտագրվում են որպես անկախ մասնիկներ[47][47][48][49][50]։ Սակայն որոշ դեպքերում միկրոՌՆԹ-ն արտագրվում է իր ՌՆԹ-թիրախի հետ միասին, ինչը հնարավորություն է տալիս համատեղ կարգավորվել[51]։ ՄիկրոՌՆԹ-ների մոտ 40 % կոդավորվում է գեներով, որոնք գտնվում են ինտրոններում և սպիտակուց չգաղտնագրող գեներում, որոշ դեպքերում սպիտակուց չգաղտնագրող երկար էկզոնների գեներով[52]։ Այդ դեպքուվ որպես կանոն, բայց ոչ միշտ ՌՆԹ-ն ունենում է իմաստային կողմնորոշում[53][54] և այդ պատճառով կարգավորվում է գեն-թիրախների հետ միասին[52][55][56]։ ՄիկրոՌՆԹ-ների այլ գեներ ունեն ընդհանուր պրոմոտոր, ընդ որում բոլոր միկրոՌՆԹ-ների 42-48 %-ը ձևավորվում է պոլիցիստրոն մասնիկներում, որոնք պարունակում են բազմաթիվ հատվածներ, որոնցից հետագայում սինթեզվում է հասուն միկրոՌՆԹ[48][57]։ Այնուամենայնիվ, ստացված միկրոՌՆԹ-ները կարող են տարբերվել կառուցվածքով և ֆունկցիաներով։

ՄիկրոՌՆԹ-ների պրոմոտորներում հայտնաբերվել են մոտիվներ, որոնք նման են այլ գեների (սպիտակուց կոդավորող) մոտիվներին[48][58]։ ԴՆԹ-կաղապարը չի համարվում միակ գործոնը, որով որոշվում է միկրոՌՆԹ-ի առաջնային կառուցվածքը․ միկրոՌՆԹ-ների 6 %-ի համար ցույց է տրված ՌՆԹ-ի խմբագրում (IsomiR), այսինքն ՌՆԹ-ի սպեցիֆիկ սայթերի ձևափոխում, որը թույլ է տալիս ստանալ տարբեր տիպի ՌՆԹ-ներ մեկ ԴՆԹ-ի մատրիցայից։ Սա թույլ է տալիս մեծացնել բազմազանությունը և հնարավորությունները։

Տրանսկրիպցիա խմբագրել

ՄիկրոՌՆԹ-ի գեները, որպես կանոն, արտագրվում են ՌՆԹ-պոլիմերազ II ֆերմենտով[48][58]։ Պոլիմերազը հաճախ կապվում է պրոմոտորի հետ, որը գտնվում է ԴՆԹ-ի կոդավորող հատվածի կողքին։ Ստացված տրանսկրիպտը կեպացվում, պոլիադենինացվում[48][53] և սպլայսինգի է ենթարկվում։ Կենդանիների մոտ միկրոՌՆԹ-ի տրանսկրիպցիան սկսվում է ~80 նուկլեոտիդներից կազմված հատվածից, որը մտնում է միկրոՌՆԹ-ի նախորդի՝ հարյուրից ավել նուկլեոտիդներից կազմված, այսպես կոչված առաջնային միկրոՌՆԹ-ի մեջ (pri-միկրոՌՆԹ)[48][53]։ Եթե առաջնային առաջացած հատվածը գտնվում է 3’-UTR, ապա առաջացած տրանսկրիպտը կարող է հանդես գալ և որպես պրե-միկրոՌՆԹ, և որպես ի-ՌՆԹ[53]։ Որոշ միկրոՌՆԹ-ներ արտագրվում են ՌՆԹ-պոլիմերազ III-ի միջոցով։ Հատկապես վերաբերվում է այն միկրոՌՆԹ-ներին, որոնց գեները գտնվում են Alu-կրկնությունների տակ, փ-ՌՆԹ-ի գեներում և կաթնասունների դիսպերգիրացված կրկնություններում (անգլ.՝ mammalian wide interspersed repeat (MWIR))[59]:

Կորիզային պրոցեսինգ խմբագրել

 
Պրե-միկրոՌՆԹ Brassica oleracea-ի երկրորդային կառուցվածքը

Մեկ pri-միկրոՌՆԹ-ն կարող է ունենալ մեկից վեց միկրոՌՆԹ-ի նախնիներ (պրե-միկրոՌՆԹ)։ Այս կառույցներից յուրաքանչյուրը կազմված է 70-ից ավել նուկլեոտիդներից։ ՌՆԹ-ների երկշղթա կառույցները ճանաչվում են կորիզային սպիտակուցների կողմից՝ ողնաշարավորների մոտ DiGeorge Syndrome Critical Region 8 (DGCR8 անունը կապված է Դի Ջորջի սինդրոմի հետ) կամ անողնաշարավորների մոտ Pasha: DGCR8 աշխատում է Drosha կոմպլեքսի հետ՝ սպիտակուց, որը կտրատում է ՌՆԹ-ն, այդ կերպ առաջացնելով «միկրոպրոցեսոր»[60]։ Այս կոմպլեքսում DGCR8-ը կողմնորոշում է ՌՆԹազա III-ի կատալիտիկ դոմենը (մտնում է Drosha-ի կազմի մեջ ), այն կտրում է pri-միկրոՌՆԹ-ի երկշղթան՝ հիմքից հաշված 11-րդ նուկլեոտիդի սահմանում։ Առաջացած նյութը 3’-ծայրում ունենում է 2 նուկլեոտիդ, 3’-հիդրօքսիլային և 5’-ֆոսֆատային խմբեր։ Այս նյութը հաճախ անվանում են պրե-միկրոՌՆթ։

Պրե-միկրոՌՆԹ-ները, որոնք առաջանում են ինտրոնների սպլայսինգից և չեն անցնում «միկրոպրոցեսորով», կոչվում են միրտրոններ։ Առաջ կարծում էին, որ միրտրոններ ունեն միայն դրոզոֆիլները և Caenorhabditis elegans-ը, սակայն ներկա ժամանակներում նրանք հայտնաբերվել են նաև կաթնասունների մոտ[61]։

Պրե-միկրոՌՆԹ-ների մոտ 16 % ենթարկվում է ՌՆԹ-ի կորիզային խմբագրման[62][63][64]։ Առավել տարածված դեպքերում ֆերմենտը, որը հայտնի է որպես ադենոզինդեզամինազ անունով, ազդում է ՌՆԹ-ի (ADARs) վրա՝ կատալիզելով ադենոզինից(А) ինոզին (I) հիդրոլիտիկ դեզամինացիան։ ՌՆԹ-ի խմբագրումը կարող է կանգնեցնել կորիզային պրոցեսինգը (այսպես օրինակ տեղի է ունենում pri-miR-142-ի դեպքում, որը խմբագրումից հետո քանդվում է Tudor-SN ՌՆԹազայի միջոցով) և ազդել հետագա գործընթացների վրա, այդ թվում միկրոՌՆԹ-ի ցիտոպլազմային պրոցեսինգի վրա, ինչպես նաև ձևափոխել միկրոՌՆԹ-ից պրոցեսինգով առաջացող ի-ՌՆԹ-թիրախը (օրինակ, miR-376-ի դեպքում, որը գործում է կենտրոնական նյարդային համակարգում)[62]։

Կորիզային փոխադրում խմբագրել

Պրե-միկրոՌՆԹ-ները կորիզից արտահանվում են նուկլեոցիտոպլազմային փոխադրիչի միջոցով՝ Exportin-5 սպիտակուցով։ Այս սպիտակուցը, որը մտնում է կարիոֆերինների ընտանիքի մեջ, պրե-միկրոՌՆԹ-ի 3’-ծայրում ճանաչում է երկու շղթայված նուկլեոտիդներ, որոնք հայտնվում են, ինչպես նշվեց վերևում, pri-միկրոՌՆԹ-ի կտրտման ժամանակ։ Exportin-5 մի ջոցով դեպի ցիտոպլազմա տեղափոխումը կատարվում է գուանոզինեռֆոսֆատի (ԳԵՖ) ծախսով՝ ԳԵՖ-կապող սպիտակուց Ran-ի մասնակցությամբ[65]։

Ցիտոպլամային պրոցեսինգ խմբագրել

Ցիտոպլազմայում պրե-միկրոՌՆԹ-ն կտրվում է Dicer ֆերմենտով, որը պարունակում է ՌՆԹազա III-ի կատալիտիկ կենտրոն[66]։ Այդ էնդորիբոնուկլեազը փոխազդում է երկշղթա ՌՆԹ-ի 3’-ծայրի հետ և կտրում է հանգույցը, որը միավորում է միացած շղթաների 3’- և 5’-ծայրերը։ Արդյունքում առաջանում է դուպլեքս (միկրոՌՆԹ-միկրոՌՆԹ*)՝ կազմված երկու միկրոՌՆԹ-ների շղթաներից՝ յուրաքանչյուրը 22 նուկլեոտիդ երկարությամբ[66]։ Dicer-ի գործունեության վրա ազդում է ՌՆԹ-ի երկարությունը և հանգույցի դիրքը, իսկ դուպլեքսում միկրոՌՆԹ-միկրոՌՆԹ* շղթաների միացման անկատարելիությունը նպաստում է նրանց անջատմանը[66][67]։ Թեև շղթաներից յուրաքանչյուրը կարող է հանդես գալ որպես առանձին ֆունկցիոնալ միկրոՌՆԹ, նրանցից միայն մեկը կմտնի գենի միացման ՌՆԹ-դրդող կոմպլեքսի մեջ(անգլ.՝ RNA-induced silencing complex (RISC)), որում տեղի է ունենում միկրոՌՆԹ-ի և իր ի-ՌՆԹ-թիրախի փոխազդեցությունը։

Զարգացումը բույսերի մոտ խմբագրել

Բույսերի մոտ միկրոՌՆԹ-ների կենսասինթեզը, հիմնականում, տարբերվում է կորիզային պրոցեսինգի և արտահանման պրոցեսներով։ Եթե կենդանիների մոտ շղթայի կտրվելը կատարվում է երկու տարբեր ֆերմենտների մասնակցությամբ և բջջի տարբեր մասերում՝ կորիզում և կորիզից դուրս, ապա բույսերի մոտ երկու կտրումներն էլ իրականացնում է միևնույն ֆերմենտը, որը հոմոլոգ է կենդանիների Dicer-ին՝ Dicer-like1 (DL1)։ DL1 գործում է միայն բուսական կորիզի ներսում, ինչը խոսում է այն մասին, որ երոկւ ռեակցիաներն էլ ընթանում են կորիզում։ Բույսերի մոտ մինչ միկրոՌՆԹ-միկրոՌՆԹ* դուպլեքսը կորիզից անցնում են ցիտոպլազմա, նրանց 3’- ծայրի «կախվող» նուկլեոտիդները մեթիլացվում են ՌՆԹ-մեթիլտրանսֆերազի՝ Hua-Enhancer1 (HEN1) օգնությամբ։ Դուպլեքսը հետագայում կորիզից ցիտոպլազմա անցնում է Hasty (HST) սպիտակուցի շնորհիվ, որը հոմոլոգ է Exportin-5-ին, որտեղ դուպլեքսը քանդվում է և հասուն միկրոՌՆԹ-ները մտնում են RISC-ի կազմի մեջ[68]։

Գենի միացման ՌՆԹ-դրդող կոմպլեքս խմբագրել

 
RISC-ի աշխատանքի սխեման

Հասուն միկրոՌՆԹ-ն մտնում է գենի անջատման ՌՆԹ-դրդվող կոմպլեքսի (RISC) մեջ, որի մեջ մտնում են նաև Dicer –ը և այլ սպիտակուցներ[69]։ RISC –ը հայտնի է ինչպես նաև միկրոՌՆԹ-ռիբոնուկլեոպրոտեինային կոմպլեքս (միկրոՌՆԹ, microRNP)[70], իսկ RISC-ը, որը պարունակում է միկրոՌՆԹ, երբեմն նշանակում են miRISC:

Dicer-ի միջոցով կատարվող պրե-միկրոՌՆԹ-ի պրոցեսինգը, հավանաբար, կապված է դուպլեքսի քանդման հետ։ miRISC-ում միանում են դուպլեքսի միայն մեկ շղթան, որը ընտրվում է թերմոդինամիկական անկայունության հիման վրա և մյուս շղթայի համեմատ առավել թույլ է[71][72][73]։ Շղթայի ընտրության մեջ կարող է ազդել նաև երկշղթայի առկայությունը[74]։ miRISC-ի մեջ մտնող շղթան կոչվում է ուղորդող։ Մյուս շղթան, որը կոչվում է «պահեստային», կայուն վիճակում օժտված է առավել փոքր էներգիայով (այն նշանակվում է *) և նորմայում դեգրադացվում է։ Որոշ դեպքերում դուպլեքսի երկու շղթաներն էլ վերածվում են ֆունկցիոնալ միկրոՌՆԹ-ի և ազդում են տարբեր ի-ՌՆԹ-ների վրա[75]։ RISC-ի բաղադրության մեջ մտնող միկրոՌՆԹ-ն կաղապարի դեր է կատարում՝ ի-ՌՆԹ-թիրախի վրա ճանաչելով որոշակի հաջորդականություններ։

RISC-ի գործունեության մեջ գլխավոր դեր կատարում են Argonaute (Ago) սպիտակուցների ընտանիքը։ Այս սպիտակուցները անհրաժեշտ են ի-ՌՆԹ-ի անջատման միկրոՌՆԹ-դրդող կոմպլեքսի համար և ունեն երկու կոնսերվատիվ կենտրոններ, որոնք կապում են միկրոՌՆԹ՝ դոմեն PAZ, որը փոխազդում է միկրոՌՆԹ-ի 3’-ծայրի հատվածի հետ, և դոմեն PIWI, որը կառուցվածքով հիշեցնում է Н ռիբոնուկլեազ և կապվում է միկրոՌՆԹ-ի 5’-ծայրի հետ։ Միասին նրանք կապում են հասուն միկրոՌՆԹ-ն և նրան անհրաժեշտ կերպով կողմնորոշում են ի-ՌՆԹ-թիրախի հետ փոխազդելու համար։ Argonaute ընտանիքի սպիտակուցները, օրինակ, մարդու Ago2-ը, ուղակիորեն կտրում են թիրախ-տրանսկրիպտը։ Այս ընտանիքի սպիտակուցները կարող են նաև տրանսլյացիայի ռեպրեսիայի կատարման համար լրացուցիչ սպիտակուցներ[76]։ Մարդկային գենոմը կոդավորում է Ago ընտանիքի 8 սպիտակուց, որոնք ըստ ամինաթթուների հերթականության դասակարգվում են 2 խմբի՝ AGO (4 սպիտակուցներ, որոնք արտազատվում են կաթնասունների բոլոր բջիջներում, մարդու մոտ նրանք կոչվում են E1F2C/hAgo) և PIWI (հայտնաբերվել են սաղմնային և արյունաստեղծ բջիջներում)[70][76]։

RISC-ի լրացուցիչ կոմպոնենտներ համարվում են հետևյալ սպիտակուցները՝ TRBP (սպիտակուց, որը կապում է ՄԻԱՎ-ի տրանսակտիվ ՌՆԹ TAR-ը)[77], PACT (ինտերֆերոնի սպիտակուցային ակտիվատոր, դրդվում է պրոտեինկինազով), կոմպլեքսներ SMN, FMRP, Tudor-SN, ենթադրյալ ԴՆԹ-հելիկազա MOV10, TNRC6B[65][78][79]:

Գենի անջատումը կարող է կատարվել ի-ՌՆԹ-ի դեգրադացիայի կամ նրա տրանսլյացիայի դադարեցման ուղիներով։ Այսպես, miR16 պարունակում է հաջորդականություն, որը կոմպլեմենտար է AU-առատ տարրին, առկա է մի շարք անկայուն ի-ՌՆԹ-ների 3’-UTR-ում, օրինակ, TNF-α կամ GM-CSF: Եթե միկրոՌՆԹ-ն ամբողջությամբ կոմպլեմենտար է ի-ՌՆԹ-թիրախին, ապա Ago2-ը կարող է կտրել Ի-ՌՆԹ-ն և տանել նրա դեգրադացիայի։ Եթե ամբողջական կոմպլեմենտարություն չկա, ապա անջատումը կատարվում է տրանսլյացիայի դադարի ուղով[80]։

ՄիկրոՌՆԹ-ի կայունությունը խմբագրել

ՄիկրոՌՆԹ-ի կայունության կարգավորումը անհրաժեշտ է գեների էքսպրեսիայի համար, որոնք գաղտնագրում են միկրոՌՆԹ-ն։ ՄիկրոՌՆԹ-ի հասունացման ընթացքում ցիտոպլազմայում Argonaute սպիտակուցները կայունացնում են ուղորդող շղթաները, իսկ «պահեստային» շղթան հիմնականում քանդվում է։ Ընդ որում Argonaute ավելի լավ կայունացնում է այն միկրոՌՆԹ-ն, որը ունենում է շատ թիրախներ, այդ կերպ նպաստելով միկրոՌՆԹ-ի դեգրադացիային, որը չի ունենում թիրախներ[81]։

Caenorhabditis elegans տեսակի մոտ միկրոՌՆԹ-ի քանդումը կատարվում է 5’→3’-էնդոնուկլեազ XRN2-ով, որը հայտնի է նաև Rat1p անվամբ[82]։ Բույսերի մոտ SDN սպիտակուցները (անգլ.՝ small RNA degrading nuclease- ՌՆԹ-դեգրադացիոն փոքր նուկլեազներ) քանդում են միկրոՌՆԹ-ն հակադարձ (3’→5’) ուղղությամբ։ Գեները, որոնք հոմոլոգ են բույսերի SDN գեներին, հայտնաբերվել են կենդանիների բջիջներում, սակայն նրանց ֆունկցիաները դեռևս նկարագրված չեն[81]։

ՄիկրոՌՆԹ-ների որոշ մոդիֆիկացիաներ ազդում են նրանց կայունության վրա։ Ինչպես ցույց է տրվել Arabidopsis thaliana բույսերի մոտ, բույսերի մոտ հասուն միկրոՌՆԹ-ները կայունանում են 3’-ծայրին մեթիլխմբերի ավելացման դեպքում։ Մեթիլենային խմբերը, որոնք միանում են միկրոՌՆթ-ին 2’-O-կապով, խոչընդոտում են ուրիդիլտրանսֆերազայի միացումը ուրիդինֆոսֆատի (U) մնացորդներին, իսկ այդ մոդիֆիկացիան կապված է միկրոՌՆԹ-ի դեգրադացիայի հետ։ Սակայն ուրիդիլացումը, ընդհակառակը, պաշտպանում է որոշ միկրոՌՆԹ-ներ․ այդպիսի ձևափոխումների հետևանքները մինչ այժմ պարզ չեն։ Հայտնի են այդպիսի ուրիդիլացված միկրոՌՆԹ-ներ նաև կենդանիների մոտ։ Եվ բուսական, և կենդանական միկրոՌՆԹ-ները կարող են փոփոխվել միկրոՌՆԹ-ի 3’-ծայրում ադենոզինային նուկլեոտիդների (А) ավելացման դեպքում։ Հավելյալ ադենոզինֆոսֆատը, որը միացած է կաթնասունների miR-122-ի ծայրին (միկրոՌՆԹ-ն, որը բազմաքանակ է լյարդում, կարևոր դեր է խաղում հեպատիտ C-ի զարգացման մեջ), կայունացնում է մոլեկուլը, բացի այդ, հայտնի է, որ բուսական միկրոՌՆԹ-ները հավելյալ ադենոզինային նուկլեոտիդների առկայության դեպքում ավելի քիչ են ենթարկվում քայքայման[81]։

Ֆունկցիաներ խմբագրել

Ինչպես նշվեց վերևում, միկրոՌՆԹ-ները կարևոր դեր են խաղում գեների էքսպրեսիայի կարգավորման գործում։ ՄիկրոՌՆԹ-ները կոմպլեմենտար են մեկ կամ մի քանի ի-ՌՆԹ-ների որոշակի տեղամասերին, ընդ որում կենդանիների միկրոՌՆԹ-ները սովորաբար կոմպլեմենտար են 3’-UTR, այն ժամանակ, երբ բուսական միկրոՌՆԹ-ները, որպես կանոն, կոմպլեմենտար են ի-ՌՆԹ-ի գաղտնագրող մասին[83]։ ՄիկրոՌՆԹ-ի և ի-ՌՆԹ-թիրախի ամբողջական կամ գրեթե ամբողջական միացումը ուղեկցվում է թիրախի քանդմամբ[84]։ Այդպես տեղի է ունենում բույսերի մոտ[85], կենդանիների մոտ միկրոՌՆԹ-ն կոմպլեմենտար է ոչ ամբողջական ի-ՌՆԹ-ի հետ, ինչպես բույսերի մոտ, այլ ընդամենը նրա մի մասի հետ, դրա փոխարեն ստույգ համապատասխանեցումը անհրաժեշտ է միայն 2-7 նուկլեոտիդային երկարությամբ հատվածի հետ (այսպես կոչված միկրոՌՆԹ-ի «seed region»[10][20])[86]: Կենդանական միկրոՌՆԹ-ն, բացի տրանսկրիպտ-թիրախի կտրման ակտիվացումը, շատ դեպքերում խոչընդոտում է տրանսլյացիան[87] (այսպիսի երևույթ հայտնի է նաև բույսերի մոտ, բայց նրանց մոտ այն զգալի քիչ է տարածված[85])։ ՄիկրոՌՆԹ-ները, որոնք մասամբ են կոմպլեմենտար իրենց թիրախներին, կարող են նաև ակտիվացնել Ի-ՌՆԹ-ի դեադենիզացիան, ինչը կարճեցնում է թիրախի կյանքի տևողությունը[88]։ Ներկա պահին հաստատված է, որ միկրոՌՆԹ-ն առաջ է բերում ի-ՌՆԹ-թիրախների դեգրադացիան, սակայն տրանսլյացիոն ռեպրեսիայի մեխանիզմը (այն կատարվում է միայն ի-ՌՆԹ-ի քանդմամբ, միայն հատուկ գործոնների միջոցով տրանսլյացիայի ճնշմամբ կամ էլ երկու մեխանիզմները միասին) ակտիվ կերպով քննարկվում է։ Դանիո-ռերիոյի miR-430-ի, ինչպես նաև դրոզոֆիլների բջջային կուլտուրաների bantam-miRNA և miR-9 վերջին հետազոտությունները ցույց են տվել, որ տրանսլյացիոն ռեպրեսիան պայմանավորված է տրանսլյացիայի ակտիվացման կոմպլեքսի քանդմամբ և կապված չէ դեադենիզացման հետ[89][90]։

ՄիկրոՌՆԹ-ի փոխազդեցությունը տրանսլյացիային մասնակցող սպիտակուցների հետ
 

Ցույց է տրված տրանսլյացիայի ռեպրեսիայի 9 հայտնի մեխանիզմներից 7-ը․ M1) ինիցացիայի ընթացքում ինիցիացիոն սպիտակուցային կոմպլեքսի հավաքագրում կամ ի-ՌՆԹ-ի հետ 40S ռիբոսոմային ենթամիավորի միացում, M2) ռիբոսոմի հավաքագրում; M3) էլոնգացիայի ընթացք; M7, M8) ի-ՌՆԹ-ի դեգրադացիա։ Կան սպիտակուցի տրանսլյացիայի վրա միկրոՌՆԹ-ի ազդման այլ մեխանիզմներ (ռիբոսոմների դիսոցում, սպիտակուցի կոտրանսլյացիոն դեգրադացիա և այլն), որոնք այստեղ ցույց չեն տրվում[91]. Այստեղ ռիբոսոմային 40S и 60S ենթամիավորները գունավորված են համապատասխանաբար ավելի բաց և ավելի մուգ գույներով, 80S -ը հավաքագրված ռիբոսոմ է, որը կապվում է ի-ՌՆԹ-ի հետ, eIF4F՝ տրանսլյացիայի ինիցիացիայի գործոն է, PABC1 - պոլի(А)-կապող սպիտակուց, կեպ - ի-ՌՆԹ-ի 5'-ծայրում հատուկ կառույց է։ Ի-ՌՆԹ-ի տրանսլյացիայի ինիցիացիան կարող է կատարվել նաև առանց կեպ-ի մասնակցության՝ IRES սայթին 40S-ենթամիավորի միացմամբ (անգլ.՝ Internal Ribosome Entry Site), որը գտնվում է 5'-չկոդավորող ծայրում (5'-UTR)։ Ի-ՌՆԹ-ի բուն միացումը կատարում է գենի միացման ՌՆԹ-դրդող կոմպլեքսի (RISC) կողմից, որի գլխավոր կատալիտիկ ենթամիավորը համարվում է Argonaute (AGO) խմբի սպիտակուցներից մեկը, իսկ միկրոՌՆԹ-ն ծառայում է որպես մատրիցա՝ ի-ՌՆԹ-ի վրա սպեցիֆիկ հաջորդականությունների ճանաչման համար։

Երբեմն միկրոՌՆԹ-ները պրոմոտորի շրջանում առաջացնում են ԴՆԹ-ի մեթիլացում և հիստոնային մոդիֆիկացիա, ինչը ազդում է թիրախ-գեների էքսպրեսիայի վրա[92][93]։

Մաթեմատիկական ընդհանրացված մոդելի օգնությամբ նկարագրվել են միկրոՌՆԹ-ի գործելու 9 մեխանիզմներ[91]․

  1. ռիբոսոմի 40S-ենթամիավորի միացումը կեպի հատվածում
  2. ավելացված ռիբոսոմային 40S-ենթամիավորի ճնշում
  3. էլոնգացիայի ճնշում
  4. ռիբոսոմային կոմպլեքսի դիսոցում (վաղաժամ տերմինացիա)
  5. օգնական սպիտակուցների դեգրադացիա
  6. Р-մասնիկի անջատում
  7. ի-ՌՆԹ-ի քայքայում (ապակայունացում)
  8. ի-ՌՆԹ-ի կտրում
  9. միկրոՌՆԹ-միջնորդային ռեօրգանիզացիայի միջոցով տրանսկրիպցիայի ճնշում։

Այս մեխանիզմները լինում է, որ չեն կարողանում տարանջատել, օգտագործելով ռեակցիայի հաստատունի վերաբերյալ ունեցած փորձարարական տվյալները, թեև նրանք տարբերվում են թերմոդինամիկական հարաբերությամբ[91]։

Ի տարբերություն բույսերի միկրոՌՆԹ-ների, կենդանիների միկրոՌՆԹ-ները ազդում են գեների տարբեր հավաքածուների վրա[20]։ Սակայն գեները, որոնք մտնում են պրոցեսների մեջ, ընդհանուր են բոլոր բջիջների համար, համեմատաբար հազվադեպ են դառնում միկրոՌՆԹ-ների թիրախներ, հավանաբար, գտնվում են ընտրության ազդեցության տակ, որը խոչընդոտում է նրանց փոխազդեցությունը միկրոՌՆԹ-ների հետ[94]։

Հայտնի է, որ երկշղթա ՌՆԹ-ները կարող են ակտիվացնել գեներ։ Երկշղթա ՌՆԹ-ների թիրախները համարվում են գեների պրոմոտորներ, որոնք կարող են զգալի մեծացնել կապված գեների տրանսկրիպցիան։ Այս երևույթը դիտվել է մարդու օրգանիզմ ներմուծված երկշղթա ՌՆԹ-ների մոտ, որոնք կոչվում են ակտիվացող փոքր ՌՆԹ-ներ (small activating RNA, saRNA)[95], ինչպես նաև էնդոգեն միկրոՌՆԹ-ների դեպքում[96]։

ՄիկրոՌՆԹ-ի և կոմպլեմենտար հատվածի միջև փոխազդեցությունը գեներում, նույնիսկ կեղծ գեներում, որոնք ունեն հոմոլոգ հաջորդականություն, համարվում են հակադարձ կապի միջոցներ, որոնք կարգավորում են գեների էքսպրեսիան՝ գեներ-պարալոգների միջև։ Այս միկրոՌՆԹ-ները, որոնք կոչվում են մրցակցող էնդոգենային ՌՆԹ-ներ, կապվում են գեների և կեղծ գեների կարգավորման հատուկ տարրերի հետ, ինչը կարող է լինել էուկարիոտների մոտ հաջորդականություններ չգաղտնագրող գեների այդպիսի մեծ քանակի բացատրությունը[97]։

էվոլյուցիա խմբագրել

ՄիկրոՌՆԹ-ները համարվում են կարևոր ֆիլոգենետիկական մոլեկուլներ, որոնք ունեն էվոլյուցիայի զարմանալի դանդաղ տեմպեր[98]։ Համարվում է, որ միկրոՌՆԹ-ները՝ որպես կարգավորող տարրեր, զարգացել են ինտերֆերենցիոն ՌՆԹ-ներում, որոնք առաջ օգտագործվում էին էկզոգեն գենետիկական նյութերից պաշտպանվելու համար, օրինակ, վիրուսները[99]։ Սակայն, որոշ միկրոՌՆԹ-ներ, օրինակ, hsa-mir-548 ընտանիքին պատկանող մարդու միկրոՌՆԹ-ն, կարող էր հայտնվել փոքրիկ փոխակերպված տրանսպոզոններում[100]։ Նրանց առաջացումը զարգացրեց մորֆոլոգիական առանձնահատկությունները, քանի որ գեների էքսպրեսիայի կարգավորումը կարող է լինել ավելի նուրբ և ուղորդված, ինչը հատկապես կարևոր է առանձին օրգանների անհատական զարգացման գործընթացներում[101] և հնարավոր է նաև ամբողջական օրգանիզմների առաջացման մեջ[102]։ Իրոք, մորֆոլոգիական փոփոխությունների բարձր տեմպերը, որպես կանոն, բնորոշվում են միկրոՌՆԹ-ների կուտակմամբ[98][101]։

ՄիկրոՌՆԹ-ների նոր տեսակներ հայտնաբերվում են շատ միջոցներով։ Նրանք կարող են առաջանալ ԴՆԹ-ի չգաղտնագրող հատվածում (այսինքն ինտրոններում և միջգենային տարրերում), ինչպես նաև առկա միկրոՌՆԹ-ների դուպլիկացիայի կամ ձևափոխման ուղով[103]։ Նրանք կարող են առաջանալ նաև սպիտակուց կոդավորող հաջորդականություններում[104]։ Էվոլյուցիայի արագությունը (այսինքն նուկլեոտիդների փոփոխությունը) վերջերս հայտնաբերված միկրոՌՆԹ-ներում համեմատական է չգաղտնագրող ԴՆԹ-ի այդպիսի ցուցանիշի հետ, ինչը նշանակում է էվոլյուցիայի ընթացք չեզոք դրեյֆի միջոցով։ Սակայն, հնագույն միկրոՌՆԹ-ներում էվոլյուցիայի արագությունը զգալի ցածր է և 100 տարվա մեջ կարող է կազմել մեկ նուկլեոտիդի փոփոխություն[102]։ Սա ապացուցում է այն, որ միկրոՌՆԹ-ի որոշակի ֆունկցիայի ձեռք բերման ժամանակ, նրանք ենթարկվում են բացառիկ խիստ ընտրության[103] և հետագայում գրեթե չեն փոփոխվում[105]։ Բացի այդ, միկրոՌՆԹ-ների գեների տարբեր հատվածներ գտնվում են տարբեր էվոլյուցիոն գործոնների ազդեցության տակ[102] (և հետևաբար, հաճախ չեն գործում) հաճախ անհետանում են[103]։ Arabidopsis thaliana բույսի մոտ միկրոՌՆԹ-ների կորստի արագությունը կազմում է 1,2-3,3 գեն միլիոն տարվա մեջ[106]։ Դա միկրոՌՆԹ-ների գեները դարձնում է հարմար ֆիլոգենետիկական օբյեկտ և հավանաբար, նրանց մեջ պահված է հոդվածոտանիների ֆիլոգենետիկական հարաբերությունների այդպիսի բարդությունների հիմնավորումը][107]։

ՄիկրոՌՆԹ-ները գաղտնագրվում են էուկարիոտների մեծ մասի մոտ, գորշ ջրիմուռներից[108] մինչև կենդանիներ։ Սակայն, միկրոՌՆԹ-ների և նրանց ֆունկցիաների տարբերությունը ցույց են տալիս, որ նրանք բույսերի և կենդանիների մոտ առաջացել են իրարից անկախ[109]։ Բացի բազմաբջիջ բույսերից և կենդանիներից, միկրոՌՆԹ-ներ առկա են որոշ միաբջիջ օրգանիզմների, օրինակ, նրանք հայտնաբերվել են [[Chlamydomonas reinhardtii]] ջրիմուռի մոտ[110]։ Սնկերի մոտ միկրոՌՆԹ-ներ դեռ չեն առանձնացվել, սակայն նրանց զարգացման տարբեր առանձնահատկություններ ցույց են տալիս, որ միկրոՌՆԹ-ները, հավանաբար, նրանց գենոմում նույնպես կոդավորվում են[111]։ 2010 թվականի մարտի տվյալներով, նկարագրվել է միկրոՌՆԹ-ների 5000 տեսակ[112]։ Թեպետ բակտերիաների մոտ տարածված են 50-ից մինչև մի քանի հարյուր նուկլեոտիդային երկարությամբ կարճ հատվածներ, իրական միկրոՌՆԹ-ներ բակտերիաների մոտ բացակայում են[113]։

Վիրուսների միկրոՌՆԹ-ներ խմբագրել

2004 թվականից երկշղթա ԴՆԹ-պարունակող վիրուսներից առանձնացվել են ավելի քան 200 միկրոՌՆԹ, հիմնականում հերպեսվիրուսներ և պոլիոմավիրուսներ։ Վիրուսների միկրոՌՆԹ-ները ունեն 22±3 նուկլեոտիդ, կապվում են ի-ՌՆԹ-ի 3'-UTR-ի հետ, առաջ բերելով տրանսկրիպտի քանդում կամ արգելակում է տրանսլյացիան, ընդ որում թիրախի հետ կապումը, ինչպես կենդանիների մոտ, միայն մասնակի է։ Ներկա պահին թիրախներ նկարագրվել են համեմատաբար քիչ քանակությամբ վիրուսների միկրոՌՆԹ-ների համար, ընդ որում նրանք կարող են ճնշել ինչպես վիրուսային գեների էքսպրեսիան, այնպես էլ տեր բջջի գեներինը։ Օրինակ, SV40-ը և ցեղակից պոլիոմավիրուսները գաղտնագրում են միկրոՌՆԹ-ներ, որոնք ճնշում են մեծ վիրուսային Т-հակածինի էքսպրեսիան, իսկ α-, β- և γ-հերպեսավիրուսների մոտ ցույց է տրվում միկրոՌՆԹ-ների դերը լատենտային-լիտիկային փուլային անցման ժամանակ։ Մարդու հերպեսի վիրուս 6-ի մոտ տրանսկրիպցիոն գործոնների էքսպրեսիան հավանաբար գտնվում է վիրուսային միկրոՌՆԹ-ների կառավարման տակ։ Թեպետ վիրուսային միկրոՌՆԹ-ների դերը տեր բջջի կենսացիկլում դեռևս նոր է ուսումնասիրվում, բազմաթիվ փորձարարական տվյալներ հաստատում են վիրուսային միկրոՌՆԹ-ների մասնակցությունը այնպիսի կենսաբանական հիմնավոր գործընթացներում, ինչպիսիք են ճանաչման իմունային ռեակցիաները, բջջի գոյատևումը, հյուսվածքների ռեգեներացիան, պրոլիֆերացիան և բջիջների դիֆերենցացիան[114]։

Ուսումնասիրման մեթոդներ խմբագրել

Այն ժամանակ, երբ հետազոտողները ուսումնասիրում էին միկրոՌՆԹ-ի դերը ֆիզիոլոգիական և ախտածին պրոցեսներում, մշակվել են միկրոՌՆԹ-ի անջատման եղանակներ։ Սակայն, անջատված միկրոՌՆԹ-ների կայունությունը կասկած էին առաջացնում[115]։ ՄիկրոՌՆԹ-ները քանդվում են ավելի հեշտ, քան ի-ՌՆԹ-ները, ինչը մասմաբ կապված է երկարության հետ, ինչպես նաև ՌՆԹազայի մշտական առկայության հետ։ Սրա հետ կապված անհրաժեշտ է օրինակները սառեցնել սառույցով և օգտագործել սարքավորումներ, որոնք զրկված են ՌՆԹազայից և օգտագործվում են միկրոՌՆԹ-ների հետ աշխատելու համար[116]։

ՄիկրոՌՆԹ-ների էքսպրեսիան քանակապես կարող է որոշվել երկքայլ պոլիմերազային շղթայական ռեակցիայով (ՊՇՌ). առաջին փուլը համարվում է ՊՇՌ-ը հակադարձ տրանսկրիպցիայով, հետագայում օգտագործվում է ՊՇՌ իրական ժամանակով։ Տարբերվում են այս մեթոդի երկու ձևեր, որոնք որոշում են միկրոՌՆԹ-ի հարաբերական և բացարձակ քանակը[117]։ ՄիկրոՌՆԹ-ներ կարելի է հիբրիդացնել միկրոչիպերի միջոցով՝ հարյուրավոր կամ հազարավոր թիրախների փորձանոթներում, և այդ կերպ կարելի է որոշել տարբեր նմուշներում միկրոՌՆԹ-ների քանակը[118]։ Նոր միկրոՌՆԹ-ներ կարելի է հայտնաբերել և որոշել նրանց հաջորդականությունը բարձր արտադրողական սեգվենացիայով (միկրոՌՆԹ-ի սեգվենացիա)[119]։ ՄիկրոՌՆԹ-ների ակտիվությունը կարելի է փորձնականապես ճնշել փակ նուկլեինաթթվի օլիգոնուկլեոտիդների (անգլ.՝ Locked nucleic acid, LNA), մորֆիլինի[120][121], ինչպես նաև 2’-O-մեթիլային խմբի օլիգոնուկլեոտիդների միջոցով[122]։ Բացի այդ, միկրոՌՆԹ-ն կարելի է անջատել կոմպլեմենտար օլիգոնուկլեոտիդ՝ անտագոմիրայի միջոցով։ ՄիկրոՌՆԹ-ի հասունացումը կարելի է կանգնեցնել մի քանի կետերում՝ տարածական-արգելակող օլիգոնուկլեոտիդի միջոցով[123]։ Նրանց միջոցով կարելի արգելակել նաև ի-ՌՆԻԹ-ի և միկրոՌՆԹ-ի միացման սայթում[124]։ ՄիկրոՌՆԹ-ի in situ որոշման համար կարելի է օգտագործել LNA-ի[125] կամ մորֆիլինոյի փորձանոթներ[126]։ Քանի որ LNA-ն ունի փակ կոնֆորմացիա, այն օժտված է հիբրիդացման բարձր ունակությամբ, զգայունություն և սպեցիֆիկություն, ինչը նրան դարձնում է միկրոՌՆԹ-ի հայտնաբերման իդեալական փորձանոթ[127]։

ՄիկրոՌՆԹ-ի քանակի բարձր արտադրողական որոշումը իրականում դժվար է և բացի այդ, ոչ հազվադեպ տանում է սխալների, ինչը բացատրվում է մեծ քանակով մեթոդոլոգիական խնդիրների առկայությամբ։ Դրա հետ կապված կարևորություն ստանում են միկրոՌՆԹ-ի էքսպրեսիայի մակարդակի ուսումնասիրումը, ինչպես նաև տվյալ մակարդակում միկրոՌՆԹ-ի էֆեկտների ուսումնասիրումը[128][129]։ Ի-ՌՆԹ-ի և միկրոՌՆԹ-ի մասին տվյալների համար օգտագործում են հատուկ տվյալների բազաներ[130][131], որոնք գուշակում են միկրոՌՆԹ-ի թիրախները[132]։ Թեպետ այդ տեխնոլոգիան օգտագործվում է այն բանից հետո, երբ հետաքրքրող միկրոՌՆԹ-ն առանձնացվում է (մասնավորապես, էքսպրեսիայի բարձր մակարդակում), առաջարկվել են մի շարք մտքեր անալիտիկ սարքերի մոդելավորման համար, որոնք կարող են միավորել ի-ՌՆԹ-ի և միկրոՌՆԹ-ի մասին տվյալները[133][134]։

Կլինիկական նշանակությունը խմբագրել

Քանի որ միկրոՌՆԹ-ները մասնակցում են կորիզավոր բջջի նորմալ կենսագործունեության մեջ, նրանց աշխատանքի խախտումը կարող է տանել հիվանդությունների առաջացման։ miR2Disease հասարակության համար բաց տվյալների բազայում հավաքված են ինֆորմացիաներ, որոնք կապված են միկրոՌՆԹ-ների աշխատանքի խախտման և տարբեր հիվանդությունների հետ[135]։

Ժառանգական հիվանդություններ խմբագրել

Seed-տեղամասի մուտացիան (այսինքն ի-ՌՆԹ-ի հետ միացող տեղամաս) miR-96-ը առաջացնում են ժառանգական լսողության կորուստ[136]։ Մուտացիան, որը շոշափում է miR-184-ի seed-տեղամասը, առաջ է բերում ժառանգական կերատոկոնուսի զարգացումը, որին նախորդում է բևեռային կատարակտը[137]։ miR-17-ի դելեցիան առաջացնում է հասակի և կմախքի զարգացման խանգարումներ[138]։

Քաղցկեղ խմբագրել

 
ՄիկրոՌՆԹ-ի դերը քաղցկեղի զարգացման մեջ․ A՝ միկրոՌՆԹ-ն ճնշում է օնկոգենը, B՝ միկրոՌՆԹ-ն ճնշում է սուպրեսոր գեները

Մարդու առաջին հիվանդությունը, որի համար հաստատվել է միկրոՌՆԹ-ների ֆունկցիաների խանգարման հետ կապ, դա քրոնիկական լիմֆոլեյկոզն է։ Հետագայում մի շարք միկրոՌՆԹ-ների համար կապ է հաստատվել որոշ տիպի քաղցկեղների հետ[139][140] (երբեմն այդպիսի միկրոՌՆԹ-ներին անվանում են օնկոմիրներ)։ Առաջին միկրոՌՆԹ-ներից մեկը, որը բնորոշվել է որպես օնկոմիր, դարձել է miRNA21, որը առաջ է բերում մի քանի տիպի քաղցկեղ, օրինակ, գլիոբլաստոման և աստրոցիտոման[141]։

Մկների ուսումնասիրումը, արտադրում են c-Մուսայի ավելցուկ՝ սպիտակուց, որի մուտանտային ձևերը մասնակցում են քաղցկեղի մի քանի ձևերի առաջացման մեջ, ցույց են տվել, որ միկրոՌՆԹ-ները իրոք ազդում են քաղցկեղի առաջացման վրա։ ՄիկրոՌՆԹ-ների ավելցուկ (հայտնաբերվում են լիմֆոմայի բջիջներում) արտադրող մկների մոտ հիվանդությունը զարգանում էր 50 օր անց, իսկ մահը վրա է հասնում ևս երկու շաբաթ անց։ Համեմատության համար, առանց միկրոՌՆԹ-ների ավելցուկի մկները ապրում էին ավելին քան 100 օր[139]։ Ցույց է տրված, որ լեյկեմիան կարող է առաջանալ միկրոՌՆԹ-ների գեներից առաջ ներմուծված վիրուսների գենոմների միջոցով, քանի որ դա ուժեղացնում է միկրոՌՆԹ-ներին համապատասխանող գեների էքսպրեսիան[142]։

Այլ հետազոտությունում հաստատվել է, որ երկու տեսակի միկրոՌՆԹ-ներ ճնշում են E2F1 սպիտակուցը, որը կարգավորում է բջիջների պրոլիֆերացիան։ ՄիկրոՌՆԹ-ն ի-ՌՆԹ-ի հետ կարող է կապվել մինչև վերջինիս տրանսլյացիայի իրականացումը, որի ընթացքում առաջանում են սպիտակուցներ, որոնք միացնում կամ անջատում են որոշակի գեներ[143]։

ՄիկրոՌՆԹ կոդավորող 217 գեների ակտիվության չափման միջոցով հաստատվել են գենային ակտիվության որոշակի սպեցիֆիկ կոմբինացիաներ, որոնք բնորոշ են քաղցկեղի այս կամ այն ձևին։ ՄիկրոՌՆԹ-ների հիման վրա կարելի է դասակարգել քաղցկեղի տեսակները։ Դրա շնորհիվ բժիշկները կարող են որոշել, թե որ հյուսվածքից է զարգանում ուռուցքը, և հյուսվածքի տիպի հիման վրա ընտրել ճիշտ բուժման կուրսը[144]։ Հաստատված է, որ միկրոՌՆԹ-ները որոշում են, թե քրոնիկական լիմֆոլեյկոզը կզարգանա դանդաղ կամ ձեռք կբերի ագրեսիվ ձև[140]։

Սպեցիֆիկ միկրոՌՆԹ-ների ավելցուկ կամ անբավարար էքսպրեսիա կատարող տրանսգենային մկների ուսումնասիրումների հիման վրա հնարավոր դարձավ պարզել փոքր ՌՆԹ-ների դերը տարբեր չարորակ գոյացությունների մեջ[145]։ Մեծ աշխատանք է կատարվել քաղցկեղային ցողունային բջիջներում (հատկապես քիմիաբուժության նկատմամբ կայուն բջիջների) միկրոՌՆԹ-ների դերի պարզման համար[146]։

Ներկա ժամանակներում մշակվել է նաև ուղիներ հաստ և ուղիղ աղիների քաղցկեղի վաղ փուլերում հայտնաբերման համար, որոնք հիմնվում են միկրոՌՆԹ-ների վրա։ Վերջերս կատարված ուսումնասիրությունների ընթացքում հաստատվել է, որ հիվանդների արյան պլազմայի նմուշները, որոնք վերցվել են հաստ և ուղիղ աղիների զարգացման վաղ փուլերում, տարբերվում են տարբեր սեռի և տարիքի առողջ մարդկանց նմանատիպ անալիզներից։ Բավարար հատուկություն և ընտրողականություն կարելի է ստանալ արյան փոքր ծավալից (1 մլ-ից քիչ)։ Այս թեստը կարող է հարմար և էֆեկտիվ եղանակ դառնալ հիվանդներին ռիսկի գոտուց հանելու համար, ովքեր պետք է անցնեն աղեդիտում[147][148]։

Քաղցկեղային հիվանդությունների ախտորոշման և բուժման մեջ միկրոՌՆԹ-ները կարող են օգտագործվել նախիմացություն կազմելու մեջ։ Այսպես, թոքերի քաղցկեղի NSCLC ձևի դեպքում, miR-324aժի ցածր կոնցետրացիան կարող է ծառայել որպես վատ կենսակայունության ինդիկատոր[149], իսկ miR-185-ի բարձր կոնցետրացիան կամ miR-133b-ի ցածր կոնցետրացիան վկայում են մետաստազների առկայության մասին և, հետևաբար, հաստ և ուղիղ աղիների քաղցկեղի դեպքում վատ կենսակայունության մասին[150]։

Քաղցկեղի լավագույն բուժման համար անհրաժեշտ է հիվանդների ճիշտ դասակարգում՝ ըստ ռիսկի աստիճանի։ Առաջնային բուժման նկատմամբ արագ պատասխան տվող հիվանդները առողջանում են բուժման ոչ լրիվ տարբերակով, այդ պատճառով անհրաժեշտ է ճիշտ գնահատել հիվանդության աստիճանը։ Արտաբջջային միկրոՌՆԹ-ները իրենց կայունությունը պահպանում են արյան պլազմայում և քաղցկեղի դեպքում արտազատվում են ավելցուկ քանակով, և նրանց քանակը կարելի է չափել լաբորատորիայում։ Խոջկինի լիմֆոմայի դասական տարբերակում արյան մեջ miR-21, miR-494 և miR-1973 միկրոՌՆԹ-ների պարունակությունը ծառայում են հուսալի մարկերներ՝ հիվանդության առկայության մասին[151]։

Վերջերս կատարված հետազոտությունները ցույց են տվել, որ miR-205-ը կաթնագեղձի քաղցկեղի դեպքում ճնշում է մետաստազների առաջացումը[152]։ microRNA-200 ընտանիքի 5 անդամներ (miR-200a, miR-200b, miR-200c, miR-141 и miR-429) բացասական կերպով են կարգավորվում կաթնագեղձի չարորակ նորագոյացությունների առաջացման ժամանակ[153]։

Սրտի հիվանդություններ խմբագրել

Սրտի մեջ միկրոՌՆԹ-ների համաշխարհային դերը հաստատվել է առնետի սրտի միկրոՌՆԹ-ների ուսումնասիմամբ[154][155]։ Պարզվեց, որ միկրոՌՆԹ-ն անհրաժեշտ է սրտի զարգացման համար։ Ցույց է տրվել, որ որոշակի միկրոՌՆԹ-ների արտազատման մակարդակը փոխվում է սրտի տարբեր հիվանդությունների դեպքում, այդ կերպ վկայելով կարդիոմիոպատիայի մեջ նրանց մասնակցման մասին[156][157][158]։ Բացի այդ, կենդանիների մոտ միկրոՌՆԹ-ների ուսումնասիրումները ցույց են տվել միկրոՌՆԹ-ների տարբեր դերերը սրտի զարգացման և պաթոգեն վիճակներում։ միկրոՌՆԹ-ները կարդիոգենեզի, հիպերտրոֆիրային աճի և արյան նորմալ շրջանառության կարևոր գործոններ են[155][159][160][161][162][163]։

ՄիկրոՌՆԹ-712 խմբագրել

Առնետի միկրոՌՆԹ-712 համարվում է աթերոսկլերոզի պոտենցիալ ցուցանիշ։ Աթերոսկլերոզը սրտանոթային հիվանդություն է, ուղեկցվում է անոթների ներքին մակերեսի ճարպակալմամբ, ինչի հետևանքով անոթածերպը փոխում է ձևը, և բորբոքմամբ[164]։ Անոթների ձևի փոփոխության հետևանքով նկատվող հեղուկի ոչ լամինար հոսանքը (d-հոսք) ճանաչվում է էնդոթելի մեխանիկական ընկալիչների միջոցով։ d-հոսքը ակտիվացնում է նաև մի շարք պրո-ատերոգեն գեների էքսպրեսիան, այդ թվում մատրիքսի մետաղապրոտեինազը (MMP), ինչը ծառայում է նախաբորբոքային և նախահակածինային ազդանշան։ Այս փաստերը հաստատվել են մկան քներակների արհեստական սեղմամբ, որպեսզի ստեղծվի d-հոսքի էֆեկտը։ 24 ժամվա ընթացքում պրե-միկրոՌՆԹ-712-ը ի պատասխան d-հոսքի անցնում է հասուն ձևի։ Այդ փաստերը հաստատվում են նաև նրանով, որ miR-172-ի արտազատումը դրական կարգավորվում է էնդոթելային բջիջներում, որոնք աորտայի առավել սեղմված հատվածում առաջացնում են կամար, այսինքն այնտեղ, որտեղ նորմայում նկատվում է d-հոսք[165]։

միկրոՌՆԹ-712 նախորդը նորմայում արտագրվում է առնետի ռ-ՌՆԹ RN45s-ի գենի ներքին սպեյսեր 2-ից (անգլ.՝ internal space region 2, ITS2)։ RN45s-ի պրոցեսինգի ընթացքում ITS2-ը սովորաբար դեգրադացվում է էկզոնուկլեազ XRN1-ի մասնակցությամբ։ d-հոսքի պայմաններում XRN1-ի քանակը նվազում է[165]։

miR-172-ի թիրախ հանդիսանում է հյուսվածքային մետաղապրոտեինազ ինգիբատոր 3-ը (անգլ.՝ tissue inhibitor of metalloproteinases 3, TIMP3)[165]: TIMP խմբի սպիտակուցները կարգավորում են մետաղապրոտեինազային մատրիքսի (MMP) ակտիվությունը, որոնք քանդում են արտաբջջային մատրիքսը (անգլ.՝ extracellular matrix, ECM)։ Անոթային ECM-ն հիմնականում կազմված է կոլագենային և էլաստինային թելերից, որոնք պայմանավորում են աորտայի առանձգականությունը[166]։ Այդ թելերը կարևոր դեր են խաղում նաև անոթների պատերի վրա բորբոքային պրոցեսների և նրանց թափանցելիության կարգավորման պրոցեսներում, որոնք կարևոր գործոններ են աթերոսկլերոզի զարգացման համար[167]։ TIMP3, որը արտազատվում է էնդոթելի բջիջների կողմից, համարվում է խմբի միակ ներկայացուցիչը, որը կարող է միանալ ECM-ի հետ[166]։ d-հոսքի առկայության պայմաններում TIMP3-ի արտազատման նվազումը տանում է ECM-ի քանդման։ Այսպես, պրե-miR-172-ի ճնշումը բջիջներում մեծացնում է TIMP3-ի էքսպրեսիան, նույնիսկ d-հոսքի առկայության պայմաններում[165]։

TIMP3-ը նվազեցնում է նաև TNFα (նախաբորբոքային կարգավորիչ) արտազատումը d-հոսքի ժամանակ։ TNFα-ի պարունակումը d-հոսքի պայմաններում չափվել է արյան մեջ մի ֆերմենտի կոնցենտրացիայով, որը կոնվերսիայի է ենթարկում TNFα - TACE (անգլ.՝ TNFα converting enzyme)։ TNFα-ի կոնցետրացիան փոքրանում էր, երբ miR-172-ը ճնշվում էր կամ էլ TIMP3-ը արտազատվում էր ավելցուկով։ Դրանով հաստատվում է, miR-172 և TIMP3-ը կարգավորում են TACE-ի ակտիվությունը՝ d-հոսքի ժամանակ[165]։

Հակա-miR-172-ը արդյունավետ ճնշում է d-հոսք-ը, որը առաջանում է miR-172-ից, և ուժեղացնում է TIMP3-ի արտազատումը։ Հակա-miR-172-ը ճնշում է նաև անոթների հիպերթափանցելիությունը, այդ կերպ նվազեցնելով նրանց վնասվածքները աթերոսկլերոզի ժամանակ և իմունային բջիջների թափանցումը անոթի արտաքին թաղանթ, ինչը նշանակում է, որ թուլացնում է բորբոքային պրոցեսը[165]։

Մարդու մոտ miR-172-ի հոմոլոգներ հայտնաբերվել են մի գենում, որը հոմոլոգ է RN45s-ին, որը ապահովում է միկրոՌՆԹ-ի ձևավորումը, ինչը նման է առնետների նույն պրոցեսին։ Մարդու այս միկրոՌՆԹ-ն (miR-205) ունի հաջորդականություն, որը նման է առնետի miR-172-ին, ավելին, այս հաջորդականությունը կոնսերվատիվ է ողնաշարավորների մեծ մասի հետ։ miR-205 և miR-172-ի մոտ համընկնում է ազդանշանային թիրախների 50 %-ը, այդ թվում նաև TIMP3-ը[165]։

Պարզվել է, որ d-հոսքը նվազեցնում է մարդու XRN1 գենի էքսպրեսիան, ինչը կատարվում է նաև առնետների մոտ, ինչը ցույց է տալիս մարդու մոտ XRN1-ի նույնատիպ դերը[165]։

Նյարդային համակարգ խմբագրել

ՄիկրոՌՆԹ-ները կարգավորիչ դեր են խաղում նյարդային համակարգում[168]։ Նեյրոնների միկրոՌՆԹ-ները ընդգրկված են նեյրոնային կապերի առաջացման մեջ, ներառյալ դենդրիտոգենեզը (miR-132, miR-134 և miR-124), սինապսի առաջացման և նրա հասունացման (այս պրոցեսների մեջ, հավանաբար, ընդգրկված են miR-134 և miR-138) պրոցեսներում[169]։ Ցույց է տրվել միկրոՌՆԹ-ների դերը հիշողության ձևավորման մեջ[170]։ Որոշ ուսումնասիրություններ ցույց են տալիս միկրոՌՆԹ-ների արտազատման փոփոխություն շիզոֆրենիայի ժամանակ[171][172]։

Այլ հիվանդություններ խմբագրել

ՄիկրոՌՆԹ-ները կարևոր դեր են խաղում ադիպոցիտի (ճարպային հյուսվածքի բջիջներ) ցողունային բջիջների դիֆերենցացիայի մեջ[173]։ Ադիպոգենեզի պլյուրիպոտենտային ցողունային բջիջների դերը ուսումնասիրվել է երկարավուն ուղեղի անմահ բջիջների կուլտուրայում (hMSC-Tert20)[174]: Անմահ բջիջների մոտ, որոնցում կատարվում է ադիպոցիտի դիֆերենցացիա, հայտնաբերվել է miR-155, miR-221 և miR-222 իջեցված արտազատում, ինչը վկայում է այն մասին, որ այդ միկրոՌՆԹ-ները հանդես են գալիս որպես դիֆերենցացիայի բացասական կարգավորիչներ։ Միևնույն ժամանակ այդ միկրոՌՆԹ-ների խառը էքսպրեսիան զգալի ճնշում է ադիպոգենզը և ճնշում է հիմնական կարգավորիչներ՝ PPARγ և ССААТ/էնհանսեր-կապող ալֆա սպիտակուց[175]։ Դա հնարավորություն է տալիս բուժել ճարպակալումը գենետիկական մակարդակում։

ՄիկրոՌՆԹ-ների այլ խումբը, որը կարգավորում է ճարպակալման և շաքարախտի զարգացումը, համարվում է let-7 ընտանիքը։ let-7-ը հյուսվածքներում կուտակվում է ծերացմանը զուգահեռ[176]։ Երբ let-7-ը առանձնացվում էր արհեստական ծերացմանը նպաստելու համար, առնետների մոտ տեղի էր ունենում ինսուլինի նյութափոխանակության խախտում և մեծ քանակությամբ սննդի ընդունման հետ կապված ճարպակալում և շաքարախտ։ Եթե let-7-ը ճնշվում էր հատուկ անտագոմիրներով, մկները, ընդհակառակը, ինսուլինի նկատմամաբ դառնում էին ավելի գրգռական և նրանց մոտ չէր առաջանում վերոհիշյալ հիվանդությունները։ let-7-ի ճնշումը ոչ միայն արգելակում է դիաբետը և ճարպակալումը, բայց նաև կարող է օգտագործվել այդ հիվանդությունների բուժման համար[177]։

ՄիկրոՌՆԹ miR-140-ը մասնակցում է օստեոարթրոզի պաթոգենեզին, կարգավորելով ADAMTS5 գենի էքսպրեսիան[178]։ Մկների մոտ, որոնք չեն սինթեզում miR-140, խախտվում է խոնդրոցիտների պրոլիֆերացիան, նրանք ունենում են գաճաճ ֆենոտիպ։

Ծանոթագրություններ խմբագրել

  1. ↑ Chen K., Rajewsky N., The evolution of gene regulation by transcription factors and microRNAs, «Nature Reviews Genetics», 2007 — 93-103, էջեր 93-103 — 93-103 էջ։
  2. ↑ Finch M. L., Marquardt J. U., Yeoh G. C., Callus B. A., Regulation of microRNAs and their role in liver development, regeneration and disease, «Int J Biochem Cell Biol», 2004։
  3. ↑ Нуклеиновые кислоты: от А до Я (խմբ. Б. Аппель), М., «Бином: Лаборатория знаний», 2014 — 413, էջեր 413 — 413 էջ, ISBN 978-5-9963-0376-2։
  4. ↑ Bartel DP (January 2009)։ «MicroRNAs: target recognition and regulatory functions»։ Cell 136 (2): 215–33։ PMC 3794896։ PMID 19167326։ doi:10.1016/j.cell.2009.01.002 
  5. ↑ Kusenda B, Mraz M, Mayer J, Pospisilova S (November 2006)։ «MicroRNA biogenesis, functionality and cancer relevance»։ Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 150 (2): 205–15։ PMID 17426780։ doi:10.5507/bp.2006.029 
  6. ↑ Галицкий В. А. (2008)։ «Гипотеза о механизме инициации малыми РНК метилирования ДНК de novo и аллельного исключения»։ Цитология 50 (4): 277–286։ Արխիվացված է օրիգինալից 2013-06-15-ին։ Վերցված է 2015-08-07 
  7. ↑ Homo sapiens miRNAs in the miRBase at Manchester University
  8. ↑ Peterson S. M., Thompson J. A., Ufkin M. L., Sathyanarayana P., Liaw L., Congdon C. B., Common features of microRNA target prediction tools, «Front Genet», 2014 — 23, էջեր 23 — 23 էջ։
  9. ↑ Friedländer MR., Lizano E., Houben A. J., Bezdan D., Báñez-Coronel M., Kudla G., Mateu-Huertas E., Kagerbauer B., González J., Chen K. C., Leproust E. M., Martí E., Estivill X., Evidence for the biogenesis of more than 1,000 novel human microRNAs, «Genome Biol», 2014 — R57, էջեր R57 — R57 էջ։
  10. ↑ 10,0 10,1 10,2 Lewis BP, Burge CB, Bartel DP (2005)։ «Conserved seed pairing, often flanked by adenosines, indicates that thousands of human genes are microRNA targets»։ Cell 120 (1): 15–20։ PMID 15652477։ doi:10.1016/j.cell.2004.12.035 
  11. ↑ Friedman RC, Farh KK, Burge CB, Bartel DP (January 2009)։ «Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs»։ Genome Res. 19 (1): 92–105։ PMC 2612969։ PMID 18955434։ doi:10.1101/gr.082701.108 
  12. ↑ Tanzer A, Stadler PF (May 2004)։ «Molecular evolution of a microRNA cluster»։ J. Mol. Biol. 339 (2): 327–35։ PMID 15136036։ doi:10.1016/j.jmb.2004.03.065 
  13. ↑ Molnár A, Schwach F, Studholme DJ, Thuenemann EC, Baulcombe DC (June 2007)։ «miRNAs control gene expression in the single-cell alga Chlamydomonas reinhardtii»։ Nature 447 (7148): 1126–9։ Bibcode:2007Natur.447.1126M։ PMID 17538623։ doi:10.1038/nature05903 
  14. ↑ Kren BT, Wong PY, Sarver A, Zhang X, Zeng Y, Steer CJ (2009)։ «MicroRNAs identified in highly purified liver-derived mitochondria may play a role in apoptosis»։ RNA Biol 6 (1): 65–72։ PMID 19106625։ doi:10.4161/rna.6.1.7534 
  15. ↑ Lee CT, Risom T, Strauss WM (April 2007)։ «Evolutionary conservation of microRNA regulatory circuits: an examination of microRNA gene complexity and conserved microRNA-target interactions through metazoan phylogeny»։ DNA Cell Biol. 26 (4): 209–18։ PMID 17465887։ doi:10.1089/dna.2006.0545 
  16. ↑ Lim LP, Lau NC, Weinstein EG, Abdelhakim A, Yekta S, Rhoades MW, Burge CB, Bartel DP (April 2003)։ «The microRNAs of Caenorhabditis elegans»։ Genes Dev. 17 (8): 991–1008։ PMC 196042։ PMID 12672692։ doi:10.1101/gad.1074403 
  17. ↑ Shabalina SA, Koonin EV (October 2008)։ «Origins and evolution of eukaryotic RNA interference»։ Trends in Ecology and Evolution. 10 (10): 578–587։ PMC 2695246։ PMID 18715673։ doi:10.1016/j.tree.2008.06.005 
  18. ↑ Brodersen P, Sakvarelidze-Achard L, Bruun-Rasmussen M, Dunoyer P, Yamamoto YY, Sieburth L, Voinnet O (May 2008)։ «Widespread translational inhibition by plant miRNAs and siRNAs»։ Science 320 (5880): 1185–90։ Bibcode:2008Sci...320.1185B։ PMID 18483398։ doi:10.1126/science.1159151 
  19. ↑ 19,0 19,1 He L, Hannon GJ (July 2004)։ «MicroRNAs: small RNAs with a big role in gene regulation»։ Nature 5 (7): 522–531։ PMID 15211354։ doi:10.1038/nrg1379 
  20. ↑ 20,0 20,1 20,2 Lewis BP, Shih IH, Jones-Rhoades M, Bartel DP, Burge CB (2003)։ «Prediction of Mammalian MicroRNA Targets»։ Cell 115 (7): 787–798։ PMID 14697198։ doi:10.1016/S0092-8674(03)01018-3 
  21. ↑ Rajewsky Nikolaus։ «microRNA target predictions in animals»։ Nature Genetics 38 (6s): S8–S13։ doi:10.1038/ng1798 
  22. ↑ Krek Azra; Grün, Dominic; Poy, Matthew N; Wolf, Rachel; Rosenberg, Lauren; Epstein, Eric J; MacMenamin, Philip; da Piedade, Isabelle; Gunsalus, Kristin C; Stoffel, Markus; Rajewsky, Nikolaus։ «Combinatorial microRNA target predictions»։ Nature Genetics 37 (5): 495–500։ PMID 15806104։ doi:10.1038/ng1536 
  23. ↑ 23,0 23,1 Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V (December 1993)։ «The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14»։ Cell 75 (5): 843–54։ PMID 8252621։ doi:10.1016/0092-8674(93)90529-Y 
  24. ↑ Lim LP, Lau NC, Garrett-Engele P, Grimson A, Schelter JM, Castle J, Bartel DP, Linsley PS, Johnson JM (February 2005)։ «Microarray analysis shows that some microRNAs downregulate large numbers of target mRNAs»։ Nature 433 (7027): 769–73։ Bibcode:2005Natur.433..769L։ PMID 15685193։ doi:10.1038/nature03315 
  25. ↑ Brennecke J, Hipfner DR, Stark A, Russell RB, Cohen SM (April 2003)։ «bantam encodes a developmentally regulated microRNA that controls cell proliferation and regulates the proapoptotic gene hid in Drosophila»։ Cell 113 (1): 25–36։ PMID 12679032։ doi:10.1016/S0092-8674(03)00231-9 
  26. ↑ Cuellar TL, McManus MT (December 2005)։ «MicroRNAs and endocrine biology»։ J. Endocrinol. 187 (3): 327–32։ PMID 16423811։ doi:10.1677/joe.1.06426 
  27. ↑ Poy MN, Eliasson L, Krutzfeldt J, Kuwajima S, Ma X, Macdonald PE, Pfeffer S, Tuschl T, Rajewsky N, Rorsman P, Stoffel M (November 2004)։ «A pancreatic islet-specific microRNA regulates insulin secretion»։ Nature 432 (7014): 226–30։ Bibcode:2004Natur.432..226P։ PMID 15538371։ doi:10.1038/nature03076 
  28. ↑ Chen CZ, Li L, Lodish HF, Bartel DP (January 2004)։ «MicroRNAs modulate hematopoietic lineage differentiation»։ Science 303 (5654): 83–6։ Bibcode:2004Sci...303...83C։ PMID 14657504։ doi:10.1126/science.1091903 
  29. ↑ Wilfred BR, Wang WX, Nelson PT (July 2007)։ «Energizing miRNA research: a review of the role of miRNAs in lipid metabolism, with a prediction that miR-103/107 regulates human metabolic pathways»։ Mol. Genet. Metab. 91 (3): 209–17։ PMC 1978064։ PMID 17521938։ doi:10.1016/j.ymgme.2007.03.011 
  30. ↑ Harfe BD, McManus MT, Mansfield JH, Hornstein E, Tabin CJ (August 2005)։ «The RNaseIII enzyme Dicer is required for morphogenesis but not patterning of the vertebrate limb»։ Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102 (31): 10898–903։ Bibcode:2005PNAS..10210898H։ PMC 1182454։ PMID 16040801։ doi:10.1073/pnas.0504834102 
  31. ↑ Lagos-Quintana M, Rauhut R, Yalcin A, Meyer J, Lendeckel W, Tuschl T (April 2002)։ «Identification of tissue-specific microRNAs from mouse»։ Curr. Biol. 12 (9): 735–9։ PMID 12007417։ doi:10.1016/S0960-9822(02)00809-6 
  32. ↑ Trang P, Weidhaas JB, Slack FJ (December 2008)։ «MicroRNAs as potential cancer therapeutics»։ Oncogene։ 27 Suppl 2: S52–7։ PMID 19956180։ doi:10.1038/onc.2009.353 
  33. ↑ Li C, Feng Y, Coukos G, Zhang L (December 2009)։ «Therapeutic microRNA strategies in human cancer»։ AAPS J 11 (4): 747–57։ PMC 2782079։ PMID 19876744։ doi:10.1208/s12248-009-9145-9 
  34. ↑ Fasanaro P, Greco S, Ivan M, Capogrossi MC, Martelli F (January 2010)։ «microRNA: emerging therapeutic targets in acute ischemic diseases»։ Pharmacol. Ther. 125 (1): 92–104։ PMID 19896977։ doi:10.1016/j.pharmthera.2009.10.003 
  35. ↑ Hydbring Per; Badalian-Very, Gayane (August 2013)։ «Clinical applications of microRNAs»։ F1000Research 2։ doi:10.12688/f1000research.2-136.v2 
  36. ↑ Thomson DW, Bracken CP, Goodall GJ (September 2011)։ «Experimental strategies for microRNA target identification»։ Nucleic Acids Res. 39 (16): 6845–53։ PMC 3167600։ PMID 21652644։ doi:10.1093/nar/gkr330 
  37. ↑ John B, Enright AJ, Aravin A, Tuschl T, Sander C, Marks DS (November 2004)։ «Human MicroRNA targets»։ PLoS Biol. 2 (11): e363։ PMC 521178։ PMID 15502875։ doi:10.1371/journal.pbio.0020363 
  38. ↑ Krek A, Grün D, Poy MN, Wolf R, Rosenberg L, Epstein EJ, MacMenamin P, da Piedade I, Gunsalus KC, Stoffel M, Rajewsky N (May 2005)։ «Combinatorial microRNA target predictions»։ Nat. Genet. 37 (5): 495–500։ PMID 15806104։ doi:10.1038/ng1536 
  39. ↑ Selbach M, Schwanhäusser B, Thierfelder N, Fang Z, Khanin R, Rajewsky N (September 2008)։ «Widespread changes in protein synthesis induced by microRNAs»։ Nature 455 (7209): 58–63։ PMID 18668040։ doi:10.1038/nature07228 
  40. ↑ Baek D, Villén J, Shin C, Camargo FD, Gygi SP, Bartel DP (September 2008)։ «The impact of microRNAs on protein output»։ Nature 455 (7209): 64–71։ PMC 2745094։ PMID 18668037։ doi:10.1038/nature07242 
  41. ↑ Reinhart BJ, Slack FJ, Basson M, Pasquinelli AE, Bettinger JC, Rougvie AE, Horvitz HR, Ruvkun G (February 2000)։ «The 21-nucleotide let-7 RNA regulates developmental timing in Caenorhabditis elegans»։ Nature 403 (6772): 901–6։ Bibcode:2000Natur.403..901R։ PMID 10706289։ doi:10.1038/35002607 
  42. ↑ Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F, Martindale MQ, Kuroda MI, Maller B, Hayward DC, Ball EE, Degnan B, Müller P, Spring J, Srinivasan A, Fishman M, Finnerty J, Corbo J, Levine M, Leahy P, Davidson E, Ruvkun G (November 2000)։ «Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA»։ Nature 408 (6808): 86–9։ PMID 11081512։ doi:10.1038/35040556 
  43. ↑ Almeida M. I., Reis R. M., Calin G. A., MicroRNA history: discovery, recent applications, and next frontiers., «Mutat Res.», 2011 — 1-8, էջեր 1-8 — 1-8 էջ։
  44. ↑ Ambros V, Bartel B, Bartel DP, Burge CB, Carrington JC, Chen X, Dreyfuss G, Eddy SR, Griffiths-Jones S, Marshall M, Matzke M, Ruvkun G, Tuschl T (March 2003)։ «A uniform system for microRNA annotation»։ RNA 9 (3): 277–9։ PMC 1370393։ PMID 12592000։ doi:10.1261/rna.2183803 
  45. ↑ Griffiths-Jones S, Grocock RJ, van Dongen S, Bateman A, Enright AJ (January 2006)։ «miRBase: microRNA sequences, targets and gene nomenclature»։ Nucleic Acids Res. 34 (Database issue): D140–4։ PMC 1347474։ PMID 16381832։ doi:10.1093/nar/gkj112 
  46. ↑ title=miRBase: What do the miRNA names/identifiers mean?
  47. ↑ 47,0 47,1 Lau NC, Lim LP, Weinstein EG, Bartel DP (October 2001)։ «An abundant class of tiny RNAs with probable regulatory roles in Caenorhabditis elegans»։ Science 294 (5543): 858–62։ Bibcode:2001Sci...294..858L։ PMID 11679671։ doi:10.1126/science.1065062 
  48. ↑ 48,0 48,1 48,2 48,3 48,4 48,5 Lee Y, Kim M, Han J, Yeom KH, Lee S, Baek SH, Kim VN (October 2004)։ «MicroRNA genes are transcribed by RNA polymerase II»։ EMBO J. 23 (20): 4051–60։ PMC 524334։ PMID 15372072։ doi:10.1038/sj.emboj.7600385 
  49. ↑ Lagos-Quintana M, Rauhut R, Lendeckel W, Tuschl T (October 2001)։ «Identification of novel genes coding for small expressed RNAs»։ Science 294 (5543): 853–8։ Bibcode:2001Sci...294..853L։ PMID 11679670։ doi:10.1126/science.1064921 
  50. ↑ Lee RC, Ambros V (October 2001)։ «An extensive class of small RNAs in Caenorhabditis elegans»։ Science 294 (5543): 862–4։ Bibcode:2001Sci...294..862L։ PMID 11679672։ doi:10.1126/science.1065329 
  51. ↑ Mraz M, Dolezalova D, Plevova K, Stano Kozubik K, Mayerova V, Cerna K, Musilova K, Tichy B, Pavlova S, Borsky M, Verner J, Doubek M, Brychtova Y, Trbusek M, Hampl A, Mayer J, Pospisilova S (March 2012)։ «MicroRNA-650 expression is influenced by immunoglobulin gene rearrangement and affects the biology of chronic lymphocytic leukemia»։ Blood 119 (9): 2110–3։ PMID 22234685։ doi:10.1182/blood-2011-11-394874 
  52. ↑ 52,0 52,1 Rodriguez A, Griffiths-Jones S, Ashurst JL, Bradley A (October 2004)։ «Identification of mammalian microRNA host genes and transcription units»։ Genome Res. 14 (10A): 1902–10։ PMC 524413։ PMID 15364901։ doi:10.1101/gr.2722704 
  53. ↑ 53,0 53,1 53,2 53,3 Cai X, Hagedorn CH, Cullen BR (December 2004)։ «Human microRNAs are processed from capped, polyadenylated transcripts that can also function as mRNAs»։ RNA 10 (12): 1957–66։ PMC 1370684։ PMID 15525708։ doi:10.1261/rna.7135204 
  54. ↑ Weber MJ (January 2005)։ «New human and mouse microRNA genes found by homology search»։ FEBS J. 272 (1): 59–73։ PMID 15634332։ doi:10.1111/j.1432-1033.2004.04389.x 
  55. ↑ Kim YK, Kim VN (February 2007)։ «Processing of intronic microRNAs»։ EMBO J. 26 (3): 775–83։ PMC 1794378։ PMID 17255951։ doi:10.1038/sj.emboj.7601512 
  56. ↑ Baskerville S, Bartel DP (March 2005)։ «Microarray profiling of microRNAs reveals frequent coexpression with neighboring miRNAs and host genes»։ RNA 11 (3): 241–7։ PMC 1370713։ PMID 15701730։ doi:10.1261/rna.7240905 
  57. ↑ Altuvia Y, Landgraf P, Lithwick G, Elefant N, Pfeffer S, Aravin A, Brownstein MJ, Tuschl T, Margalit H (2005)։ «Clustering and conservation patterns of human microRNAs»։ Nucleic Acids Res. 33 (8): 2697–706։ PMC 1110742։ PMID 15891114։ doi:10.1093/nar/gki567 
  58. ↑ 58,0 58,1 Zhou X, Ruan J, Wang G, Zhang W (March 2007)։ «Characterization and identification of microRNA core promoters in four model species»։ PLoS Comput. Biol. 3 (3): e37։ Bibcode:2007PLSCB...3...37Z։ PMC 1817659։ PMID 17352530։ doi:10.1371/journal.pcbi.0030037 
  59. ↑ Faller M, Guo F (November 2008)։ «MicroRNA biogenesis: there's more than one way to skin a cat»։ Biochim. Biophys. Acta 1779 (11): 663–7։ PMC 2633599։ PMID 18778799։ doi:10.1016/j.bbagrm.2008.08.005 
  60. ↑ Gregory RI, Chendrimada TP, Shiekhattar R (2006)։ «MicroRNA biogenesis: isolation and characterization of the microprocessor complex»։ Methods Mol. Biol. 342: 33–47։ ISBN 1-59745-123-1։ PMID 16957365։ doi:10.1385/1-59745-123-1:33 
  61. ↑ Berezikov E, Chung WJ, Willis J, Cuppen E, Lai EC (October 2007)։ «Mammalian mirtron genes»։ Mol. Cell 28 (2): 328–36։ PMC 2763384։ PMID 17964270։ doi:10.1016/j.molcel.2007.09.028 
  62. ↑ 62,0 62,1 Kawahara Y, Megraw M, Kreider E, Iizasa H, Valente L, Hatzigeorgiou AG, Nishikura K (September 2008)։ «Frequency and fate of microRNA editing in human brain»։ Nucleic Acids Res. 36 (16): 5270–80։ PMC 2532740։ PMID 18684997։ doi:10.1093/nar/gkn479 
  63. ↑ Winter J, Jung S, Keller S, Gregory RI, Diederichs S (March 2009)։ «Many roads to maturity: microRNA biogenesis pathways and their regulation»։ Nat. Cell Biol. 11 (3): 228–34։ PMID 19255566։ doi:10.1038/ncb0309-228 
  64. ↑ Ohman M (October 2007)։ «A-to-I editing challenger or ally to the microRNA process»։ Biochimie 89 (10): 1171–6։ PMID 17628290։ doi:10.1016/j.biochi.2007.06.002 
  65. ↑ 65,0 65,1 Murchison EP, Hannon GJ (June 2004)։ «miRNAs on the move: miRNA biogenesis and the RNAi machinery»։ Curr. Opin. Cell Biol. 16 (3): 223–9։ PMID 15145345։ doi:10.1016/j.ceb.2004.04.003 
  66. ↑ 66,0 66,1 66,2 Lund E, Dahlberg JE (2006)։ «Substrate selectivity of exportin 5 and Dicer in the biogenesis of microRNAs»։ Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 71: 59–66։ PMID 17381281։ doi:10.1101/sqb.2006.71.050 
  67. ↑ Ji X (2008)։ «The mechanism of RNase III action: how dicer dices»։ Curr. Top. Microbiol. Immunol.։ Current Topics in Microbiology and Immunology 320: 99–116։ ISBN 978-3-540-75156-4։ PMID 18268841։ doi:10.1007/978-3-540-75157-1_5 
  68. ↑ Lelandais-Brière C, Sorin C, Declerck M, Benslimane A, Crespi M, Hartmann C (March 2010)։ «Small RNA diversity in plants and its impact in development»։ Current Genomics 11 (1): 14–23։ PMC 2851111։ PMID 20808519։ doi:10.2174/138920210790217918 
  69. ↑ Rana TM (January 2007)։ «Illuminating the silence: understanding the structure and function of small RNAs»։ Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 8 (1): 23–36։ PMID 17183358։ doi:10.1038/nrm2085 
  70. ↑ 70,0 70,1 Schwarz DS, Zamore PD (May 2002)։ «Why do miRNAs live in the miRNP?»։ Genes Dev. 16 (9): 1025–31։ PMID 12000786։ doi:10.1101/gad.992502 
  71. ↑ Krol J, Sobczak K, Wilczynska U, Drath M, Jasinska A, Kaczynska D, Krzyzosiak WJ (2004)։ «Structural features of microRNA (miRNA) precursors and their relevance to miRNA biogenesis and small interfering RNA/short hairpin RNA design»։ J Biol Chem 279 (40): 42230–9։ PMID 15292246։ doi:10.1074/jbc.M404931200 
  72. ↑ Khvorova A, Reynolds A, Jayasena SD (2003)։ «Functional siRNAs and miRNAs exhibit strand bias»։ Cell 115 (2): 209–16։ PMID 14567918։ doi:10.1016/S0092-8674(03)00801-8 
  73. ↑ Schwarz DS, Hutvágner G, Du T, Xu Z, Aronin N, Zamore PD (2003)։ «Asymmetry in the assembly of the RNAi enzyme complex»։ Cell 115 (2): 199–208։ PMID 14567917։ doi:10.1016/S0092-8674(03)00759-1 
  74. ↑ Lin SL, Chang D, Ying SY (2005)։ «Asymmetry of intronic pre-miRNA structures in functional RISC assembly»։ Gene 356: 32–8։ PMC 1788082։ PMID 16005165։ doi:10.1016/j.gene.2005.04.036 
  75. ↑ Okamura K, Chung WJ, Lai EC (2008)։ «The long and short of inverted repeat genes in animals: microRNAs, mirtrons and hairpin RNAs»։ Cell Cycle 7 (18): 2840–5։ PMC 2697033։ PMID 18769156։ doi:10.4161/cc.7.18.6734 
  76. ↑ 76,0 76,1 Pratt AJ, MacRae IJ (July 2009)։ «The RNA-induced silencing complex: a versatile gene-silencing machine»։ J. Biol. Chem. 284 (27): 17897–901։ PMC 2709356։ PMID 19342379։ doi:10.1074/jbc.R900012200 
  77. ↑ MacRae IJ, Ma E, Zhou M, Robinson CV, Doudna JA (January 2008)։ «In vitro reconstitution of the human RISC-loading complex»։ Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (2): 512–7։ Bibcode:2008PNAS..105..512M։ PMC 2206567։ PMID 18178619։ doi:10.1073/pnas.0710869105 
  78. ↑ Mourelatos Z, Dostie J, Paushkin S, Sharma A, Charroux B, Abel L, Rappsilber J, Mann M, Dreyfuss G (March 2002)։ «miRNPs: a novel class of ribonucleoproteins containing numerous microRNAs»։ Genes Dev. 16 (6): 720–8։ PMC 155365։ PMID 11914277։ doi:10.1101/gad.974702 
  79. ↑ Meister G, Landthaler M, Peters L, Chen P, Urlaub H, Lurhmann R, Tuschl T (December 2005)։ «Identification of Novel Argonaute-Associated Proteins»։ Current Biology 15 (23): 2149–55։ PMID 16289642։ doi:10.1016/j.cub.2005.10.048 
  80. ↑ Lim LP, Lau NC, Garrett-Engele P, Grimson A, Schelter JM, Castle J, Bartel DP, Linsley PS, Johnson JM (February 2005)։ «Microarray analysis shows that some microRNAs downregulate large numbers of target mRNAs»։ Nature 433 (7027): 769–73։ Bibcode:2005Natur.433..769L։ PMID 15685193։ doi:10.1038/nature03315 
  81. ↑ 81,0 81,1 81,2 Kai ZS, Pasquinelli AE (January 2010)։ «MicroRNA assassins: factors that regulate the disappearance of miRNAs»։ Nat. Struct. Mol. Biol. 17 (1): 5–10։ PMID 20051982։ doi:10.1038/nsmb.1762 
  82. ↑ Chatterjee S, Großhans H (September 2009)։ «Active turnover modulates mature microRNA activity in Caenorhabditis elegans»։ Nature 461 (7263): 546–459։ Bibcode:2009Natur.461..546C։ PMID 19734881։ doi:10.1038/nature08349 
  83. ↑ Wang XJ, Reyes JL, Chua NH, Gaasterland T (2004)։ «Prediction and identification of Arabidopsis thaliana microRNAs and their mRNA targets»։ Genome Biol. 5 (9): R65։ PMC 522872։ PMID 15345049։ doi:10.1186/gb-2004-5-9-r65։ Արխիվացված է օրիգինալից 2008-09-06-ին։ Վերցված է 2015-08-07 
  84. ↑ Kawasaki H, Taira K (2004)։ «MicroRNA-196 inhibits HOXB8 expression in myeloid differentiation of HL60 cells»։ Nucleic Acids Symp Ser 48 (48): 211–2։ PMID 17150553։ doi:10.1093/nass/48.1.211 
  85. ↑ 85,0 85,1 Moxon S, Jing R, Szittya G, Schwach F, Rusholme Pilcher RL, Moulton V, Dalmay T (October 2008)։ «Deep sequencing of tomato short RNAs identifies microRNAs targeting genes involved in fruit ripening»։ Genome Res. 18 (10): 1602–9։ PMC 2556272։ PMID 18653800։ doi:10.1101/gr.080127.108 
  86. ↑ Mazière P, Enright AJ (June 2007)։ «Prediction of microRNA targets»։ Drug Discov. Today 12 (11–12): 452–8։ PMID 17532529։ doi:10.1016/j.drudis.2007.04.002 
  87. ↑ Williams AE (February 2008)։ «Functional aspects of animal microRNAs»։ Cell. Mol. Life Sci. 65 (4): 545–62։ PMID 17965831։ doi:10.1007/s00018-007-7355-9 
  88. ↑ Eulalio A, Huntzinger E, Nishihara T, Rehwinkel J, Fauser M, Izaurralde E (January 2009)։ «Deadenylation is a widespread effect of miRNA regulation»։ RNA 15 (1): 21–32։ PMC 2612776։ PMID 19029310։ doi:10.1261/rna.1399509 
  89. ↑ Bazzini AA, Lee MT, Giraldez AJ (April 2012)։ «Ribosome profiling shows that miR-430 reduces translation before causing mRNA decay in zebrafish»։ Science 336 (6078): 233–7։ Bibcode:2012Sci...336..233B։ PMID 22422859։ doi:10.1126/science.1215704 
  90. ↑ Djuranovic S, Nahvi A, Green R (April 2012)։ «miRNA-mediated gene silencing by translational repression followed by mRNA deadenylation and decay»։ Science 336 (6078): 237–40։ Bibcode:2012Sci...336..237B։ PMID 22499947։ doi:10.1126/science.1215691 
  91. ↑ 91,0 91,1 91,2 Morozova N, Zinovyev A, Nonne N, Pritchard LL, Gorban AN, Harel-Bellan A (September 2012)։ «Kinetic signatures of microRNA modes of action»։ RNA 18 (9): 1635–55։ PMC 3425779։ PMID 22850425։ doi:10.1261/rna.032284.112 
  92. ↑ Tan Y, Zhang B, Wu T, Skogerbø G, Zhu X, Guo X, He S, Chen R (2009)։ «Transcriptional inhibiton of Hoxd4 expression by miRNA-10a in human breast cancer cells»։ BMC Mol. Biol. 10: 12։ PMC 2680403։ PMID 19232136։ doi:10.1186/1471-2199-10-12 
  93. ↑ Hawkins PG, Morris KV (March 2008)։ «RNA and transcriptional modulation of gene expression»։ Cell Cycle 7 (5): 602–7։ PMC 2877389։ PMID 18256543։ doi:10.4161/cc.7.5.5522 
  94. ↑ Stark A, Brennecke J, Bushati N, Russell RB, Cohen SM (2005)։ «Animal MicroRNAs confer robustness to gene expression and have a significant impact on 3'UTR evolution»։ Cell 123 (6): 1133–46։ PMID 16337999։ doi:10.1016/j.cell.2005.11.023 
  95. ↑ Li LC (2008)։ «Small RNA-Mediated Gene Activation»։ RNA and the Regulation of Gene Expression: A Hidden Layer of Complexity։ Caister Academic Press։ ISBN 978-1-904455-25-7&#93։ http://www.horizonpress.com/rnareg 
  96. ↑ Place RF, Li LC, Pookot D, Noonan EJ, Dahiya R (2008)։ «MicroRNA-373 induces expression of genes with complementary promoter sequences»։ Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (5): 1608–13։ Bibcode:2008PNAS..105.1608P։ PMC 2234192։ PMID 18227514։ doi:10.1073/pnas.0707594105 
  97. ↑ Salmena L, Poliseno L, Tay Y, Kats L, Pandolfi PP (August 2011)։ «A ceRNA hypothesis: the Rosetta Stone of a hidden RNA language?»։ Cell 146 (3): 353–8։ PMC 3235919։ PMID 21802130։ doi:10.1016/j.cell.2011.07.014 
  98. ↑ 98,0 98,1 Wheeler BM, Heimberg AM, Moy VN, Sperling EA, Holstein TW, Heber S, Peterson KJ (2009)։ «The deep evolution of metazoan microRNAs»։ Evol. Dev. 11 (1): 50–68։ PMID 19196333։ doi:10.1111/j.1525-142X.2008.00302.x 
  99. ↑ Pashkovskiy P. P.; Ryazansky, S. S. (2013)։ «Biogenesis, evolution, and functions of plant microRNAs.»։ Biochemistry-Moscow 78: 627–637։ PMID 23980889։ doi:10.1134/S0006297913060084 
  100. ↑ Piriyapongsa J, Jordan IK., A family of human microRNA genes from miniature inverted-repeat transposable elements., «PLoS One», 2007։
  101. ↑ 101,0 101,1 Heimberg AM, Sempere LF, Moy VN, Donoghue PC, Peterson KJ (February 2008)։ «MicroRNAs and the advent of vertebrate morphological complexity»։ Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (8): 2946–50։ Bibcode:2008PNAS..105.2946H։ PMC 2268565։ PMID 18287013։ doi:10.1073/pnas.0712259105 
  102. ↑ 102,0 102,1 102,2 Peterson KJ, Dietrich MR, McPeek MA (July 2009)։ «MicroRNAs and metazoan macroevolution: insights into canalization, complexity, and the Cambrian explosion»։ BioEssays 31 (7): 736–47։ PMID 19472371։ doi:10.1002/bies.200900033 
  103. ↑ 103,0 103,1 103,2 Nozawa M, Miura S, Nei M (2010)։ «Origins and evolution of microRNA genes in Drosophila species»։ Genome Biol Evol 2: 180–9։ PMC 2942034։ PMID 20624724։ doi:10.1093/gbe/evq009 
  104. ↑ Allen E.; Z. X. Xie, A. M. Gustafson, G. H. Sung, J. W. Spatafora, and J. C. Carrington (2004)։ «Evolution of microRNA genes by inverted duplication of target gene sequences in Arabidopsis thaliana.»։ Nature Genetics 36 (12): 1282–1290։ PMID 15565108։ doi:10.1038/ng1478 
  105. ↑ Warthmann N.; S. Das, C. Lanz, and D. Weigel (2008)։ «Comparative analysis of the MIR319a MicroRNA locus in Arabidopsis and related Brassicaceae.»։ Molecular Biology and Evolution 25 (5): 892–902։ PMID 18296705։ doi:10.1093/molbev/msn029 
  106. ↑ Fahlgren N.; S. Jogdeo, K. D. Kasschau, C. M. Sullivan, E. J. Chapman, S. Laubinger, L. M. Smith, M. Dasenko, S. A. Givan, D. Weigel, and J. C. Carrington (2010)։ «MicroRNA gene evolution in Arabidopsis lyrata and Arabidopsis thaliana.»։ Plant Cell 22 (4): 1074–1089։ doi:10.1105/tpc.110.073999 
  107. ↑ Caravas J, Friedrich M (June 2010)։ «Of mites and millipedes: recent progress in resolving the base of the arthropod tree»։ BioEssays 32 (6): 488–95։ PMID 20486135։ doi:10.1002/bies.201000005 
  108. ↑ Cock JM, Sterck L, Rouzé P, Scornet D, Allen AE, Amoutzias G, Anthouard V, Artiguenave F, Aury JM, Badger JH և այլք: (June 2010)։ «The Ectocarpus genome and the independent evolution of multicellularity in brown algae»։ Nature 465 (7298): 617–21։ Bibcode:2010Natur.465..617C։ PMID 20520714։ doi:10.1038/nature09016 
  109. ↑ Cuperus J. T.; N. Fahlgren, and J. C. Carrington (2011)։ «Evolution and functional diversification of MIRNA genes.»։ Plant Cell 23 (2): 431–442։ PMID 21317375։ doi:10.1105/tpc.110.082784 
  110. ↑ Attila Molnar, Andrew Basset, Frank Schwach et al., Highly specific gene silencing by artificial microRNAs in the unicellular alga Chlamydomonas reinhardtii, «The Plant Journal», 2009։
  111. ↑ Kanika Jain, B.B. Chattoo Comparative miRNA analysis in pathogenic fungi.
  112. ↑ Dimond PF (մարտի 15, 2010)։ «miRNAs' Therapeutic Potential»։ Genetic Engineering & Biotechnology News 30 (6)։ էջ 1։ Արխիվացված օրիգինալից 2010-07-10-ին։ Վերցված է հուլիսի 10, 2010 
  113. ↑ Tjaden B, Goodwin SS, Opdyke JA, Guillier M, Fu DX, Gottesman S, Storz G (2006)։ «Target prediction for small, noncoding RNAs in bacteria»։ Nucleic Acids Res. 34 (9): 2791–802։ PMC 1464411։ PMID 16717284։ doi:10.1093/nar/gkl356 
  114. ↑ Plaisance-Bonstaff K., Renne R., Viral miRNAs., «Methods Mol Biol.», 2011 — 43-66, էջեր 43-66 — 43-66 էջ։
  115. ↑ Mraz M, Malinova K, Mayer J, Pospisilova S (December 2009)։ «MicroRNA isolation and stability in stored RNA samples»։ Biochem. Biophys. Res. Commun. 390 (1): 1–4։ PMID 19769940։ doi:10.1016/j.bbrc.2009.09.061 
  116. ↑ Liu CG, Calin GA, Volinia S, Croce CM (2008)։ «MicroRNA expression profiling using microarrays»։ Nat Protoc 3 (4): 563–78։ PMID 18388938։ doi:10.1038/nprot.2008.14 
  117. ↑ Chen C, Ridzon DA, Broomer AJ, Zhou Z, Lee DH, Nguyen JT, Barbisin M, Xu NL, Mahuvakar VR, Andersen MR, Lao KQ, Livak KJ, Guegler KJ (2005)։ «Real-time quantification of microRNAs by stem-loop RT-PCR»։ Nucleic Acids Res. 33 (20): e179։ PMC 1292995։ PMID 16314309։ doi:10.1093/nar/gni178 
  118. ↑ Shingara J, Keiger K, Shelton J, Laosinchai-Wolf W, Powers P, Conrad R, Brown D, Labourier E (September 2005)։ «An optimized isolation and labeling platform for accurate microRNA expression profiling»։ RNA 11 (9): 1461–70։ PMC 1370829։ PMID 16043497։ doi:10.1261/rna.2610405 
  119. ↑ Buermans HP, Ariyurek Y, van Ommen G, den Dunnen JT, 't Hoen PA. (December 2010)։ «New methods for next generation sequencing based microRNA expression profiling»։ BMC Genomics 11: 716։ PMC 3022920։ PMID 21171994։ doi:10.1186/1471-2164-11-716 
  120. ↑ Kloosterman WP, Wienholds E, Ketting RF, Plasterk RH (2004)։ «Substrate requirements for let-7 function in the developing zebrafish embryo»։ Nucleic Acids Res. 32 (21): 6284–91։ PMC 535676։ PMID 15585662։ doi:10.1093/nar/gkh968 
  121. ↑ Flynt AS, Li N, Thatcher EJ, Solnica-Krezel L, Patton JG (February 2007)։ «Zebrafish miR-214 modulates Hedgehog signaling to specify muscle cell fate»։ Nat. Genet. 39 (2): 259–63։ PMID 17220889։ doi:10.1038/ng1953 
  122. ↑ Meister G, Landthaler M, Dorsett Y, Tuschl T (March 2004)։ «Sequence-specific inhibition of microRNA- and siRNA-induced RNA silencing»։ RNA 10 (3): 544–50։ PMC 1370948։ PMID 14970398։ doi:10.1261/rna.5235104 
  123. ↑ Kloosterman WP, Lagendijk AK, Ketting RF, Moulton JD, Plasterk RH (August 2007)։ «Targeted inhibition of miRNA maturation with morpholinos reveals a role for miR-375 in pancreatic islet development»։ PLoS Biol. 5 (8): e203։ PMC 1925136։ PMID 17676975։ doi:10.1371/journal.pbio.0050203 
  124. ↑ Choi WY, Giraldez AJ, Schier AF (October 2007)։ «Target protectors reveal dampening and balancing of Nodal agonist and antagonist by miR-430»։ Science 318 (5848): 271–4։ Bibcode:2007Sci...318..271C։ PMID 17761850։ doi:10.1126/science.1147535 
  125. ↑ You Y, Moreira BG, Behlke MA, Owczarzy R (2006)։ «Design of LNA probes that improve mismatch discrimination»։ Nucleic Acids Res 34 (8): e60։ PMC 1456327։ PMID 16670427։ doi:10.1093/nar/gkl175 
  126. ↑ Lagendijk AK, Moulton JD, Bakkers J (2012)։ «Revealing details: whole mount microRNA in situ hybridization protocol for zebrafish embryos and adult tissues»։ Bio Open 1 (6): 566։ doi:10.1242/bio.2012810 
  127. ↑ Kaur H, Arora A, Wengel J, Maiti S, Arora A, Wengel J, Maiti S (2006)։ «Thermodynamic, Counterion, and Hydration Effects for the Incorporation of Locked Nucleic Acid Nucleotides into DNA Duplexes»։ Biochemistry 45 (23): 7347–55։ PMID 16752924։ doi:10.1021/bi060307w 
  128. ↑ Nielsen JA, Lau P, Maric D, Barker JL, Hudson LD (2009)։ «Integrating microRNA and mRNA expression profiles of neuronal progenitors to identify regulatory networks underlying the onset of cortical neurogenesis»։ BMC Neurosci 10: 98։ PMC 2736963։ PMID 19689821։ doi:10.1186/1471-2202-10-98 
  129. ↑ Gupta A, Nagilla P, Le HS, Bunney C, Zych C, Thalamuthu A, Bar-Joseph Z, Mathavan S, Ayyavoo V (2011)։ Mammano Fabrizio, ed.։ «Comparative expression profile of miRNA and mRNA in primary peripheral blood mononuclear cells infected with human immunodeficiency virus (HIV-1)»։ PLoS ONE 6 (7): e22730։ PMC 3145673։ PMID 21829495։ doi:10.1371/journal.pone.0022730 
  130. ↑ Grimson A, Farh KK, Johnston WK, Garrett-Engele P, Lim LP, Bartel DP (July 2007)։ «MicroRNA targeting specificity in mammals: determinants beyond seed pairing»։ Mol. Cell 27 (1): 91–105։ PMID 17612493։ doi:10.1016/j.molcel.2007.06.017 
  131. ↑ Griffiths-Jones S, Saini HK, van Dongen S, Enright AJ (January 2008)։ «miRBase: tools for microRNA genomics»։ Nucleic Acids Res. 36 (Database issue): D154–8։ PMC 2238936։ PMID 17991681։ doi:10.1093/nar/gkm952 
  132. ↑ Zheng H, Fu R, Wang JT, Liu Q, Chen H, Jiang SW (Apr 2013)։ «Advances in the Techniques for the Prediction of microRNA Targets»։ Int J Mol Sci. 14 (4): 8179–87։ PMC 3645737։ PMID 23591837։ doi:10.3390/ijms14048179 
  133. ↑ Nam S, Li M, Choi K, Balch C, Kim S, Nephew KP (July 2009)։ «MicroRNA and mRNA integrated analysis (MMIA): a web tool for examining biological functions of microRNA expression»։ Nucleic Acids Res. 37 (Web Server issue): W356–62։ PMC 2703907։ PMID 19420067։ doi:10.1093/nar/gkp294 
  134. ↑ Artmann S, Jung K, Bleckmann A, Beissbarth T (2012)։ Provero Paolo, ed.։ «Detection of simultaneous group effects in microRNA expression and related target gene sets»։ PLoS ONE 7 (6): e38365։ Bibcode:2012PLoSO...738365A։ PMC 3378551։ PMID 22723856։ doi:10.1371/journal.pone.0038365 
  135. ↑ Jiang Q, Wang Y, Hao Y, Juan L, Teng M, Zhang X, Li M, Wang G, Liu Y. (January 2009)։ «miR2Disease: a manually curated database for microRNA deregulation in human disease»։ Nucleic Acids Research։ 37։ (Database issue) (Database issue): D98–104։ PMC 2686559։ PMID 18927107։ doi:10.1093/nar/gkn714 
  136. ↑ Mencía A, Modamio-Høybjør S, Redshaw N, Morín M, Mayo-Merino F, Olavarrieta L, Aguirre LA, del Castillo I, Steel KP, Dalmay T, Moreno F, Moreno-Pelayo MA (May 2009)։ «Mutations in the seed region of human miR-96 are responsible for nonsyndromic progressive hearing loss»։ Nat. Genet. 41 (5): 609–13։ PMID 19363479։ doi:10.1038/ng.355 
  137. ↑ Hughes AE, Bradley DT, Campbell M, Lechner J, Dash DP, Simpson DA, Willoughby CE (2011)։ «Mutation Altering the miR-184 Seed Region Causes Familial Keratoconus with Cataract»։ The American Journal of Human Genetics 89 (5): 628–633։ PMC 3213395։ PMID 21996275։ doi:10.1016/j.ajhg.2011.09.014 
  138. ↑ de Pontual L, Yao E, Callier P, Faivre L, Drouin V, Cariou S, Van Haeringen A, Geneviève D, Goldenberg A, Oufadem M, Manouvrier S, Munnich A, Vidigal JA, Vekemans M, Lyonnet S, Henrion-Caude A, Ventura A, Amiel J (October 2011)։ «Germline deletion of the miR-17∼92 cluster causes skeletal and growth defects in humans»։ Nat. Genet. 43 (10): 1026–30։ PMC 3184212։ PMID 21892160։ doi:10.1038/ng.915 
  139. ↑ 139,0 139,1 He L, Thomson JM, Hemann MT, Hernando-Monge E, Mu D, Goodson S, Powers S, Cordon-Cardo C, Lowe SW, Hannon GJ, Hammond SM (June 2005)։ «A microRNA polycistron as a potential human oncogene»։ Nature 435 (7043): 828–33։ Bibcode:2005Natur.435..828H։ PMID 15944707։ doi:10.1038/nature03552 
  140. ↑ 140,0 140,1 Mraz M, Pospisilova S, Malinova K, Slapak I, Mayer J (March 2009)։ «MicroRNAs in chronic lymphocytic leukemia pathogenesis and disease subtypes»։ Leuk. Lymphoma 50 (3): 506–9։ PMID 19347736։ doi:10.1080/10428190902763517 
  141. ↑ Heidi G. Møller, Andreas P. Rasmussen, Hjalte H. Andersen, Kasper B. Johnsen, Michael Henriksen, Meg Duroux. A Systematic Review of MicroRNA in Glioblastoma Multiforme: Micro-modulators in the Mesenchymal Mode of Migration and Invasion // Mol Neurobiol. — 2013. — Т. 47. — № 1. — С. 131-144. — doi:10.1007/s12035-012-8349-7
  142. ↑ Cui JW, Li YJ, Sarkar A, Brown J, Tan YH, Premyslova M, Michaud C, Iscove N, Wang GJ, Ben-David Y. (June 2007)։ «Retroviral insertional activation of the Fli-3 locus in erythroleukemias encoding a cluster of microRNAs that convert Epo-induced differentiation to proliferation»։ Blood 110 (7): 2631–40։ PMID 17586726։ doi:10.1182/blood-2006-10-053850 
  143. ↑ O'Donnell KA, Wentzel EA, Zeller KI, Dang CV, Mendell JT (June 2005)։ «c-Myc-regulated microRNAs modulate E2F1 expression»։ Nature 435 (7043): 839–43։ Bibcode:2005Natur.435..839O։ PMID 15944709։ doi:10.1038/nature03677 
  144. ↑ Lu J, Getz G, Miska EA, Alvarez-Saavedra E, Lamb J, Peck D, Sweet-Cordero A, Ebert BL, Mak RH, Ferrando AA, Downing JR, Jacks T, Horvitz HR, Golub TR (June 2005)։ «MicroRNA expression profiles classify human cancers»։ Nature 435 (7043): 834–8։ Bibcode:2005Natur.435..834L։ PMID 15944708։ doi:10.1038/nature03702 
  145. ↑ Zanesi N, Pekarsky Y, Trapasso F, Calin G, Croce CM (2010)։ «MicroRNAs in mouse models of lymphoid malignancies»։ J Nucleic Acids Investig 1 (1): 36–40։ PMC 3111058։ PMID 21666870։ doi:10.4081/jnai.2010.e8 
  146. ↑ Jun Qian, Vinayakumar Siragam, Jiang Lin, Jichun Ma, Zhaoqun Deng (2011)։ «The role of microRNAs in the formation of cancer stem cells: Future directions for miRNAs»։ Hypothesis 9 (1): e10։ Արխիվացված է օրիգինալից 2015-10-06-ին։ Վերցված է 2015-08-07 
  147. ↑ Screening Tool Can Detect Colorectal Cancer from a Small Blood Sample։
  148. ↑ Nielsen BS, Jørgensen S, Fog JU, Søkilde R, Christensen IJ, Hansen U, Brünner N, Baker A, Møller S, Nielsen HJ (October 2010)։ «High levels of microRNA-21 in the stroma of colorectal cancers predict short disease-free survival in stage II colon cancer patients»։ Clin Exp Metastasis 28 (1): 27–38։ PMC 2998639։ PMID 21069438։ doi:10.1007/s10585-010-9355-7 
  149. ↑ Võsa U, Vooder T, Kolde R, Fischer K, Välk K, Tõnisson N, Roosipuu R, Vilo J, Metspalu A, Annilo T (October 2011)։ «Identification of miR-374a as a prognostic marker for survival in patients with early-stage nonsmall cell lung cancer»։ Genes Chromosomes Cancer 50 (10): 812–22։ PMID 21748820։ doi:10.1002/gcc.20902 
  150. ↑ Akçakaya P, Ekelund S, Kolosenko I, Caramuta S, Ozata DM, Xie H, Lindforss U, Olivecrona H, Lui WO (August 2011)։ «miR-185 and miR-133b deregulation is associated with overall survival and metastasis in colorectal cancer»։ Int. J. Oncol. 39 (2): 311–8։ PMID 21573504։ doi:10.3892/ijo.2011.1043 
  151. ↑ Jones K; Nourse JP, Keane C, Bhatnagar A, Gandhi MK. (Jan 2014)։ «Plasma MicroRNA Are Disease Response Biomarkers in Classical Hodgkin Lymphoma»։ Clin Can Res 20 (1): 253–64։ PMID 24222179։ doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-1024 
  152. ↑ Wu H, Mo YY (December 2009)։ «Targeting miR-205 in breast cancer»։ Expert Opin. Ther. Targets 13 (12): 1439–48։ PMID 19839716։ doi:10.1517/14728220903338777 
  153. ↑ Gregory PA, Bert AG, Paterson EL, Barry SC, Tsykin A, Farshid G, Vadas MA, Khew-Goodall Y, Goodall GJ (May 2008)։ «The miR-200 family and miR-205 regulate epithelial to mesenchymal transition by targeting ZEB1 and SIP1»։ Nat. Cell Biol. 10 (5): 593–601։ PMID 18376396։ doi:10.1038/ncb1722 
  154. ↑ Chen JF, Murchison EP, Tang R, Callis TE, Tatsuguchi M, Deng Z, Rojas M, Hammond SM, Schneider MD, Selzman CH, Meissner G, Patterson C, Hannon GJ, Wang DZ (February 2008)։ «Targeted deletion of Dicer in the heart leads to dilated cardiomyopathy and heart failure»։ Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (6): 2111–6։ Bibcode:2008PNAS..105.2111C։ PMC 2542870։ PMID 18256189։ doi:10.1073/pnas.0710228105 
  155. ↑ 155,0 155,1 Zhao Y, Ransom JF, Li A, Vedantham V, von Drehle M, Muth AN, Tsuchihashi T, McManus MT, Schwartz RJ, Srivastava D (April 2007)։ «Dysregulation of cardiogenesis, cardiac conduction, and cell cycle in mice lacking miRNA-1-2»։ Cell 129 (2): 303–17։ PMID 17397913։ doi:10.1016/j.cell.2007.03.030 
  156. ↑ Thum T, Galuppo P, Wolf C, Fiedler J, Kneitz S, van Laake LW, Doevendans PA, Mummery CL, Borlak J, Haverich A, Gross C, Engelhardt S, Ertl G, Bauersachs J (July 2007)։ «MicroRNAs in the human heart: a clue to fetal gene reprogramming in heart failure»։ Circulation 116 (3): 258–67։ PMID 17606841։ doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.687947 
  157. ↑ van Rooij E, Sutherland LB, Liu N, Williams AH, McAnally J, Gerard RD, Richardson JA, Olson EN (November 2006)։ «A signature pattern of stress-responsive microRNAs that can evoke cardiac hypertrophy and heart failure»։ Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (48): 18255–60։ Bibcode:2006PNAS..10318255V։ PMC 1838739։ PMID 17108080։ doi:10.1073/pnas.0608791103 
  158. ↑ Tatsuguchi M, Seok HY, Callis TE, Thomson JM, Chen JF, Newman M, Rojas M, Hammond SM, Wang DZ (June 2007)։ «Expression of microRNAs is dynamically regulated during cardiomyocyte hypertrophy»։ J. Mol. Cell. Cardiol. 42 (6): 1137–41։ PMC 1934409։ PMID 17498736։ doi:10.1016/j.yjmcc.2007.04.004 
  159. ↑ Zhao Y, Samal E, Srivastava D (July 2005)։ «Serum response factor regulates a muscle-specific microRNA that targets Hand2 during cardiogenesis»։ Nature 436 (7048): 214–20։ Bibcode:2005Natur.436..214Z։ PMID 15951802։ doi:10.1038/nature03817 
  160. ↑ Xiao J, Luo X, Lin H, Zhang Y, Lu Y, Wang N, Zhang Y, Yang B, Wang Z (April 2007)։ «MicroRNA miR-133 represses HERG K+ channel expression contributing to QT prolongation in diabetic hearts»։ J. Biol. Chem. 282 (17): 12363–7։ PMID 17344217։ doi:10.1074/jbc.C700015200 
  161. ↑ Yang B, Lin H, Xiao J, Lu Y, Luo X, Li B, Zhang Y, Xu C, Bai Y, Wang H, Chen G, Wang Z (April 2007)։ «The muscle-specific microRNA miR-1 regulates cardiac arrhythmogenic potential by targeting GJA1 and KCNJ2»։ Nat. Med. 13 (4): 486–91։ PMID 17401374։ doi:10.1038/nm1569 
  162. ↑ Carè A, Catalucci D, Felicetti F, Bonci D, Addario A, Gallo P, Bang ML, Segnalini P, Gu Y, Dalton ND, Elia L, Latronico MV, Høydal M, Autore C, Russo MA, Dorn GW, Ellingsen O, Ruiz-Lozano P, Peterson KL, Croce CM, Peschle C, Condorelli G (May 2007)։ «MicroRNA-133 controls cardiac hypertrophy»։ Nat. Med. 13 (5): 613–8։ PMID 17468766։ doi:10.1038/nm1582 
  163. ↑ van Rooij E, Sutherland LB, Qi X, Richardson JA, Hill J, Olson EN (April 2007)։ «Control of stress-dependent cardiac growth and gene expression by a microRNA»։ Science 316 (5824): 575–9։ Bibcode:2007Sci...316..575V։ PMID 17379774։ doi:10.1126/science.1139089 
  164. ↑ Insull W., The Pathology of Atherosclerosis: Plaque Development and Plaque Responses to Medical Treatment., «The American Journal of Medicine», 2009 — S3-S14, էջեր S3-S14 — S3-S14 էջ։
  165. ↑ 165,0 165,1 165,2 165,3 165,4 165,5 165,6 165,7 Son D.j., Kumar S., Takabe W., Kim C.W., Ni C.W., Alberts-Grill N., Jang I.H., Kim S., Kim W., Kang S.W., Baker A.H., Seo J.W., Ferrara K.W., and Jo H. The atypical mechnosenstitive microRNA-712 derived from pre-ribosomal RNA induces endothelial inflammation and atherosclerosis // Nature Communications. — 2013. — Т. 4. — С. 3000.
  166. ↑ 166,0 166,1 Basu R., Fan D., Kandalam V., Lee J., Das S.S., Wang X., Baldwin T.A., Oudit G.Y., and Kassiri Z., Timp3 Gene Leads to Abdominal Aortic Aneurysm Formation in Response to Angiotensin II, «The Journal of Biological Chemistry», 2012 — 44083-44096, էջեր 44083-44096 — 44083-44096 էջ։
  167. ↑ Libby P., Inflammation in atherosclerosis., «Nature», 2002 — 868-874, էջեր 868-874 — 868-874 էջ։
  168. ↑ Maes OC, Chertkow HM, Wang E, Schipper HM (May 2009)։ «MicroRNA: Implications for Alzheimer Disease and other Human CNS Disorders»։ Current Genomics 10 (3): 154–68։ PMC 2705849։ PMID 19881909։ doi:10.2174/138920209788185252 
  169. ↑ Schratt G (December 2009)։ «microRNAs at the synapse»։ Nat. Rev. Neurosci. 10 (12): 842–9։ PMID 19888283։ doi:10.1038/nrn2763 
  170. ↑ Yu-Wen A. Huang, Claudia R. Ruiz, Elizabeth C. H. Eyler, Kathie Lin, Mollie K. Meffertemail., Dual Regulation of miRNA Biogenesis Generates Target Specificity in Neurotrophin-Induced Protein Synthesis, 2012 — 933-946, էջեր 933-946 — 933-946 էջ։
  171. ↑ Feng J, Sun G, Yan J, Noltner K, Li W, Buzin CH, Longmate J, Heston LL, Rossi J, Sommer SS (2009)։ Reif Andreas, ed.։ «Evidence for X-chromosomal schizophrenia associated with microRNA alterations»։ PLoS ONE 4 (7): e6121։ Bibcode:2009PLoSO...4.6121F։ PMC 2699475։ PMID 19568434։ doi:10.1371/journal.pone.0006121 
  172. ↑ Beveridge NJ, Gardiner E, Carroll AP, Tooney PA, Cairns MJ (September 2009)։ «Schizophrenia is associated with an increase in cortical microRNA biogenesis»։ Mol. Psychiatry 15 (12): 1176–89։ PMC 2990188։ PMID 19721432։ doi:10.1038/mp.2009.84 
  173. ↑ Romao JM, Jin W, Dodson MV, Hausman GJ, Moore SS, Guan LL (September 2011)։ «MicroRNA regulation in mammalian adipogenesis»։ Exp. Biol. Med. (Maywood) 236 (9): 997–1004։ PMID 21844119։ doi:10.1258/ebm.2011.011101 
  174. ↑ Skårn M, Namløs HM, Noordhuis P, Wang MY, Meza-Zepeda LA, Myklebost O (April 2012)։ «Adipocyte differentiation of human bone marrow-derived stromal cells is modulated by microRNA-155, microRNA-221, and microRNA-222»։ Stem Cells Dev. 21 (6): 873–83։ PMID 21756067։ doi:10.1089/scd.2010.0503 
  175. ↑ Zuo Y, Qiang L, Farmer SR (March 2006)։ «Activation of CCAAT/enhancer-binding protein (C/EBP) alpha expression by C/EBP beta during adipogenesis requires a peroxisome proliferator-activated receptor-gamma-associated repression of HDAC1 at the C/ebp alpha gene promoter»։ J. Biol. Chem. 281 (12): 7960–7։ PMID 16431920։ doi:10.1074/jbc.M510682200 
  176. ↑ Zhu H, Shyh-Chang N, Segrè AV, Shinoda G, Shah SP, Einhorn WS, Takeuchi A, Engreitz JM, Hagan JP, Kharas MG, Urbach A, Thornton JE, Triboulet R, Gregory RI; DIAGRAM Consortium; MAGIC Investigators, Altshuler D, Daley GQ (September 2011)։ «The Lin28/let-7 axis regulates glucose metabolism»։ Cell 147 (1): 81–94։ PMC 3353524։ PMID 21962509։ doi:10.1016/j.cell.2011.08.033 
  177. ↑ Frost RJ, Olson EN. (December 2011)։ «Control of glucose homeostasis and insulin sensitivity by the Let-7 family of microRNAs»։ Proc Natl Acad Sci U S A. 108 (52): 21075–80։ Bibcode:2011PNAS..10821075F։ PMC 3248488։ PMID 22160727։ doi:10.1073/pnas.1118922109 
  178. ↑ Shigeru Miyaki, Tomoyuki Nakasa, Shuhei Otsuki, Shawn P. Grogan, Reiji Higashiyama, Atsushi Inoue, Yoshio Kato, Tempei Sato, Martin K. Lotz, Hiroshi Asahara., MicroRNA-140 is expressed in differentiated human articular chondrocytes and modulates IL-1 responses, «Arthritis Rheum.», 2009 — 2723-2730, էջեր 2723-2730 — 2723-2730 էջ։

Գրականություն խմբագրել

Արտաքին հղումներ խմբագրել

Այս հոդվածն ընտրվել է Հայերեն Վիքիպեդիայի օրվա հոդված:
Ստացված է «https://hy.wikipedia.org/w/index.php?title=ՄիկրոՌՆԹ&oldid=8873981» էջից