Վիքիպեդիա

Կլոնազեպամ

քիմիական միացություն

Կլոնազեպամ, վաճառքային անունը՝ Klonopin, դեղորայք, որն օգտագործվում է կանխարգելելու համար ցնցումները, խուճապային խանգարումները և ակաթիզիաները (շարժողական խանգարումներ)[2]։ Այն բենզոդիազեպինների շարքի տագնապամարիչ դեղորայք է[2]։ Կiրառվում է ներքին ընդունման դեղաձևի տեսքով[2]։ Ազդեցությունը ի հայտ է գալիս 1 ժամ անց և պահպանվում 6-12ժամ[3]։

Կլոնազեպամ
Изображение химической структуры
Քիմիական բանաձևC₁₅H₁₀ClN₃O₃
Մոլային զանգված5,2E−25 կիլոգրամ[1] գ/մոլ
Քիմիական հատկություններ
Դասակարգում
CAS համար1622-61-3
PubChem2802
EINECS համար216-596-2
SMILESC1C(=O)NC2=C(C=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C(=N1)C3=CC=CC=C3Cl
ЕС216-596-2
ChEBI2700
Եթե հատուկ նշված չէ, ապա բոլոր արժեքները բերված են ստանդարտ պայմանների համար (25 °C, 100 կՊա)

Հաճախակի հանդիպող կողմնակի ազդեցություններից են քնկոտությունը, ապակողմնորոշումը և անհանգստությունը[2]։ Երկարատև կիրառման դեպքում կարող են դիտվել տոլեռանտության, կախյալության և հանման համաշտանիշի նշաններ, եթե կտրուկ դադարեցվի դեղի կիրառումը[2]։ Կախյալությունը առաջանում է 4 շաբաթից ավել օգտագործողների 1/3-ի մոտ[4]։ Կլոնազեպամը կարող է բարձրացնել ինքնասպանության ռիսկը այն անձանց մոտ, ովքեր գտնվում են դեպրեսիայի մեջ[2][5]։ Հղիության ժամանակ կիրառումը կարող է վնասակար լինել երեխայի համար[2]։ Կլոնազեպամը կապվում է GABAA ռեցեպտորներին և ուժեղացնում հիմնական արգելակիչ նյարդամիջնորդանյութ ու այդ ռեցեպտորների բնական լիգանդ՝ գամմաամինակարագաթթվի(ԳԱԿԹ) ազդեցությունը[4]։

Կլոնազեպամը հայտնագործվել է 1960 թվականին և վաճառքի է հանվել 1975 թվականին ԱՄՆ-ում Roche ընկերության կողմից[6][7]։ Կան նաև գեներիկ տարբերակները[2]։ Զարգացող երկրներում մեծածախ վաճառքի գինը մեկ դեղահաբի համար 0.01-0.07 ԱՄՆ դոլար է[8]։ ԱՄՆ-ում մեկ դեղահաբի արժեքը մոտավորապես 0.40 ԱՄՆ դոլար է[2]։ 2016 թվականի տվյալներով այն ԱՄՆ-ում ամենաշատ դուրս գրվող դեղերի ցուցակում 42-րդն էր՝ ավելի քան 18 միլիոն նշանակում[9]։ Աշխարհի շատ երկրներում կլոնազեպամը օգտագործվում է ոչ բժշկական նպատակներով՝ հաճույքի համար, իր էյֆորիկ ազդեցության շնորհիվ[10][11]։

Նշանակման ցուցումներ խմբագրել

Կլոնազեպամը ցուցված է կիրառել էպիլեպսիայի և խուճապային խանգարման(ագորաֆոբիայով կամ առանց) կարճատև բուժման ժամանակ[12][13]։

Ցնցումներ խմբագրել

Կլոնազեպամը, ինչպես և մյուս բենզոդիազեպինները, առաջին ընտրության դեղորայք են ցնցումային նոպաների ժամանակ և չեն կիրառվում երկարատև բուժման նպատակով, քանի որ նրանց հակացնցումային ազդեցության նկատմամբ առաջանում է տոլեռանտություն և կախյալություն։

Կլոնազեպամը հատկապես արդյունավետ է երեխաների մոտ էպիլեպտիկ նոպաների վերացման ժամանակ և նաև իջեցնում է ցնցումային ակտիվությունը ցածր կոնցենտրացիայի պարագայում[14]։ Այդ պատճառով, երբեմն կլոնազեպամը օգտագործվում է երեխաների մոտ դիտվող էպիլեպսիայի հազվադեպ տեսակները բուժելու համար, չնայած անարդյունավետ է Վեսթի համախտանիշի(էպիլեպսիայի հատուկ տեսակ) բուժման հարցում[15]։ Համարվում է, որ կլոնազեպամը չնայած արդյունավետ է ոչ կոմպուլսիվ էպիլեպտիկ ստատուսի սուր դեպքերի բուժման գործում, բայց երկարատև բուժման համար բավարար չէ, քանի որ արդյունքները անցողիկ են և հետագա հսկման համար անհրաժեշտ է զուգակցել ֆենիտոինի հետ[16]։

Այն հաստատված է նաև որպես՝ տիպիկ և ատիպիկ աբսանսների, Վեսթի համախտանիշի, միոկլոնիկ և ակինետիկ ցնցումների բուժման միջոց[17]։ Ավանդական բուժման նկատմամբ կայուն էպիլեպսիա ունեցող անձանց մոտ ևս կիրառում են կլոնազեպամ։ Այլընտրանք է բենզոդիազեպինների շարքի մեկ այլ դեղամիջոց՝ կլորազեպատը, որի նկատմամբ ավելի ուշ է զարգանում տոլեռանտություն[4]։

Տագնապային խանգարումներ խմբագրել

  • Խուճապային խանգարում ագորաֆոգիայով կամ առանց[18]
  • Կլոնազեպամը գտնում են, որ արդյունավետ է նաև որպես այլ տագնապայն խանգարումների բուժման միջոց, ինչպես օրինակ սոցիոֆոբիան, բայց դա նշանակման հաստատված ցուցում չէ[19]

Կլոնազեպամի կարճաժամկետ կիրառման արդյունավետությունը խուճապային խանգարման բուժման նպատակով ապացուցվել է վերահսկվող կլինիկական հետազոտություններում։ Որոշ երկարաժամկետ հետազոտություններ ևս դրական արդյունքների մասին են խոսել կլոնազեպամի երեք տարուց ավել կիրառման և տոլեռանտության չզարգացման մասին, բայց այդ հետազոտությունները պլացեբոյով հսկվող չեն եղել։ Սուր մանիակալ վիճակների դեպքում ևս կլոնազեպամը ցուցաբերում է դրական արդյունավետություն[20]։

Մկանային խանգարումներ խմբագրել

 
Իկտորիվիլ բրենդային անվամբ կլոնազեպամի 0,5մգ դեղաչափով հաբերի շիշը

Կլոնազեպամը համարվում է երրորդ ընտրության դեղորայք անհանգիստ ոտքերի համախտանիշի բուժման համար, բայց կիրառումը դեռ փորձարարական է[21][22]։ Կլոնազեպամով կարճաժամկետ կուրսը արդյունավետ է նաև բրուքսիզմի բուժման մեջ[23]։ Քնի արագ փուլի վարքային խանգարումը ևս արձագանքում է կլոնազեպամի ցածր դեղաչափերով բուժմանը[24]։

Այլ խմբագրել

  • Բենզոդիազեպինները, ինչպես օրինակ՝ կլոնազեպամը, կիրառվում են մանիակալ վիճակների կամ փսիխոզով հարուցված ագրեսիաների բուժման նպատակով։ Կիրառվում են կա՛մ որպես մոնոթերապիա, կա՛մ զուգակցված լիթիումի, հալոպերիդոլի, ռիսպերիդոնի հետ[29][30]։ Բենզոդիազեպինների և հակափսիխոտիկ դեղորայքի համակցված կիրառման մասին տվյալներ հասանելի չեն, չկան նաև տվյալներ հակափսիխոտիկների նկատմամբ բենզոդիազեպինների առավելության մասին՝ անհապաղ սեդացիա պահանջող դեպքերում կիրառելիս[30]։
  • Հիպերէկպլեքսիա (գերարտահայտված զարմանքով ուղեկցվող նյարդաբանական համախտանիշ)[31]
  • Պարասոմնիաների և քնի խանգարումների տարբեր տեսակներ բուժվում են կլոնազեպամով[32]
  • Միգրենի կանխարգելման համար արդյունավետ չէ[33]

Կողմնակի ազդեցություններ խմբագրել

Հաճախ դիտվող խմբագրել

  • Սեդացիա[34]
  • Շարժողական խանգարումներ

Ոչ հաճախ դիտվող խմբագրել

  • Շփոթվածություն[4]
  • Դյուրագրգռություն և ագրեսիա[35]
  • Փսիխոմոտոր գրգռվածություն[36]
  • Մոտիվացիայի կորուստ[37]
  • Լիբիդոյի իջեցում
  • Շարժողական գործառույթների խախտում
    • Կողմնորոշման խանգարում
    • Հավասարակշռության խախտում
    • Գլխացավ
  • Կոգնիտիվ գործառույթների խախտում[38]
    • Պատրանքներ[39]
    • Կարճաժամկետ հիշողության կորուստ[40]
    • Անտերոգրադ ամնեզիա հատկապես մեծ դեղաչափով կիրառելիս[41]
  • Որոշ օգտագործողներ նշում են հետխնջույքային ախտանիշներ՝ քնկոտություն, գլխացավ, ալարկոտություն և դյուրագրգռություն, եթե դեղը կիրառում են քնելուց առաջ։ Սա ամենայն հավանականությամբ դեղորայքի երկարատև կիսաքայքայման պարբերության պատճառով ազդեցության պահպանումն է անգամ քնից արթնանալուց հետո[42][43][44]։ Չնայած բենզոդիազեպինները քուն հարուցող ազդեցություն ունեն, նրանք վատացնում են քնի որակը, քանի որ ճնշում կամ խաթարում են քնի REM փուլը[45]։ Պարբերական կիրառելուց հետո դադարեցնելուց կարող է առաջանալ անքնություն(հակափսիխոտիկ դեղերը դադարեցնելեւց հետո զարգացող անքնություն)[46]
  • Բենզոդիազեպինները կարող են առաջացնել կամ վատթարացնել դեպրեսիան[4]

Երբեմն դիտվող խմբագրել

  • Դիսֆորիա[47]
  • Թրոմբոցիտոպենիա[48]
  • Ցնցումների հրահրում[49][50] կամ հաճախականության մեծացում[51]
  • Անձի խանգարումներ[52]
  • Վարքային խանգարումներ[53]
  • Ատաքսիա[4]

Հազվադեպ դիտվող խմբագրել

  • Ինքնասպանություն ապաարգելակման ֆոնին[5]
  • Փսիխոզ[54]
  • Անմիզապահություն[55][56][57]
  • Լյարդի վնասում[58]
  • Պարադոքսալ վարքային ապաարգելակվածություն[4][59] (հիմնականում դիտվում է երեխաների, ծերերի և զարգացման խնդիրներով անձանց մոտ)
    • Ցասում, զայրույթ, կատաղություն
    • Ոգևորվածություն
    • Իմպուլսիվություն

Կլոնազեպամի երկարաժամկետ ազդեցություններից են դեպրեսիան[4], ապաարգելակումը և սեռական դիսֆունկցիան[60]։

Քնկոտություն խմբագրել

Կլոնազեպամը այլ բենզոդիազեպինների նման խանգարում է անհատին մեքենա վարել։ Դեղի կենտրոնական նյարդային համակարգը ճնշող ազդեցությունը կարող է պոտենցվել ալկոհոլի օգտագործմամբ և այդ պատճառով խորհուրդ է տրվում խուսափել խմիչքից դեղը կիրառելիս։ Բենզոդիազեպինները ապացուցված է, որ կարող են առաջացնել դեղորայքային կախյալություն, այդ պատճառով կլոնազեպամի օգտագործումը պետք է դադարեցնել աստիճանաբար, քիչ-քիչ նվազեցնելով դեղաչափերը մասնագետի հսկողության ներքո։

Հանման համախտանիշի հետ կապված ախտանիշներ խմբագրել

  • Տագնապ
  • Դյուրագրգռություն
  • Անքնություն
  • Դող
  • Գլխացավ
  • Ստամոքսի ցավ
  • Սրտխառնոց
  • Պատրանքներ
  • ինքնասպանության մտքեր
  • Դեպրեսիա
  • Հոգնածություն
  • Գլխապտույտ
  • Գերքրտնարտադրություն
  • Շփոթվածություն
  • Դեղը դադարեցնելուց հետո տագնապային խանգարում զարգանալու ավելի բարձր հավանականություն
  • Ցնցումներ[61], որոնք նման են սպիտակ տենդի դրսևրմանը(ալկոհոլային դելիրիում), վերջինս դիտվում է դեղը մեծ դեղաչափով երկարատև կիրառելիս

Բենզոդիազեպինները, ինչպես օրինակ կլոնազեպամը, կարող են էպիլեպտիկ ստատուսի կարգավորման համար շատ արդյունավետ միջոցներ լինել, բայց երկարատև կիրառելիս դրսևորվում են լուրջ կողմնակի ազդեցություններ, ինչպիսիք են ազդեցությունը կոգնիտիվ գործառույթների և վարքի վրա[62]։ Կլոնազեպամով երկարատև բուժում ստացող շատ անձանց մոտ զարգանում է դեղորայքային կախյալություն։ Ալկոհոլի կամ այլ կենտրոնական նյարդային համակարգը ընկճող դեղորայքի օգագործումը պոտենցում է կլոնազեպամի կողմնակի ազդեցությունները։

Հիմնական հիվանդության ախտանիշների կրկնումը չպետք է շփոթել հանման համախտանիշի նշանների հետ[63]։

Տոլեռանտություն և հանման համախտանիշ խմբագրել

Բոլոր բենզոդիազեպիններ նման կլոնազեպամը GABA-ի դրական ալոստերիկ մոդուլյատոր է[64][65]։ Բենզոդիազեպիններով 4 շաբաթից ավել բուժում ստացողների մեկ երրորդի մոտ զարգանում է կախյալություն և դեղը հանելուց հետո զարգանում է հանման համախտանիշ։ Մեծ դեղաչափերով և երկարատև կիրառումը մեծացնում է կախյալության և հանման համախտանիշի ախտանիշների դրսևորման աստիճանը։ Հանման համախտանիշի դրսևորումներից կարող են լինել տագնապը և անքնությունը, հանման ցնցումները և փսիխոզը այս համախտանիշի ծանրագույն դրսևորումներից են։ Դեղորայքի աստիճանական իջեցումը նվազեցնում է բենզոդիազեպինների հանման համախտանիշի դրսևորումները։ Հենց հանման ցնցումների և կախյալության զարգացման ռիսկի պատճառով կլոնազեպամը խորհուրդ չի տրվում օգտագործել էպիլեպսիայի երկարաժամկետ կարգավորման համար։ Դեղաչափի բարձրացումը կարող է հաղթահարել կլոնազեպամի նկատմամբ զարգացած տոլեռանտությունը, բայց նաև կարող է նպաստել այլ կողմնակի ազդեցությունների առավել ցայտուն դրսևորմանը։ Տոլեռանտության զարգացման մեխանիզմներն են ռեցեպտորների դեսենսիտիզացիան, վար կարգավորումը (down regulation), ենթամիավորների կառուցվածքի և կոդավորող գեների տրանսկրիպցիայի փոփոխումը[4]։

Կլոնազեպամի հակացնցումային ազդեցության նկատմամբ տոլեռանտությունը զարգանում է և՛ մարդկանց, և՛ կենդանիների մոտ։ Մարդկանց մոտ դա դիտվում է ավելի հաճախ[66][67]։ Բենզոդիազեպինների քրոնիկական կիրառումը կարող է նպաստել տոլեռանտության զարգացմանը, որն ավելի արտահայտված է կլոնազեպամի, քան քլորդիազէպօքսիդի մոտ[68]։ Հիմնականում կլոնազեպամով էպիլեպսիայի բուժման կարճաժամկետ թերապիան ավելի արդյունավետ է, քան երկարաժամկետը[17][69]։

Կտրուկ կամ շատ արագ դեղի դադարեցումը կարող է հանգեցնել հանման համախտանիշի դրսևորումների, օրինակ՝ փսիխոզի զարգացմանը, վերջինս բնութագրվում է դիսֆորիայով, դյուրագրգռությամբ, ագրեսիվությամբ, տագնապով և պատրանքներով[70][71][72]։ Կտրուկ դադարեցումը կարող է նաև կյանքին անմիջական վտանգ սպառնացող այնպիսի վիճակի պատճառ դառնալ, ինչպիսին է էպիլեպտիկ ստատուսը։ Հակաէպիլեպտիկ դեղերը, հատկապես բենզոդիազեպինները պետք է նվազեցնել աստիճանաբար՝ վերոնշյալ դրսևորումներից խուսափելու համար[52]։ Բենզոդիազեպինների զրկանքի համախտանիշի բուժման համար փորձարկվել է կարբամազեպիմը, բայց էպիլեպտիկ ստատուսի կանխարգելման հարցում եղել է անարդյունավետ[73]։

Գերդեղաչափավորում խմբագրել

Հիմնական հոդված՝ Բենզոդիազեպինային գերդեղաչափավորում

Կլոնազեպամը հավելյալ դեղաչափով կիրառելիս կարող են դիտվել՝

  • Արթուն մնալու դժվարություն
  • Հոգեկան շփոթվածություն
  • Սրտխառնոց
  • Շարժողական գործառույթների խանգարում
    • Ռեֆլեքսների խանգարում
    • Կոորդինացիայի խանգարում
    • Հավասարակշռության խանգարում
    • Գլխացավ
  • Հիպովենտիլյացիա
  • Զարկերակային ճնշման նվազում
  • Կոմա

Կոման կարող է ցիկլիկ ընթացք ունենալ՝ գիտակցության կորստի և վերադարձի դրվագներով։ Այսպիսի դեպք նկարագրվել է կլոնազեպամով գերդոզավորված 4ամյա մի տղայի մոտ[74]։ Կլոնազեպամի և բարբիտուրատների, օրինակ՝ ամոբարբիտալի զուգակցված կիրառումը, իրենց սիներգիստ ազդեցության հաշվին առաջացնում է շնչական կենտրոնի արտահայտված ընկճում[75]։

Գերդեղաչափման նշաններից են արտահայտված քնկոտությունը, շփոթվածությունը, մկանային թուլությունը և ուշաթափությունը[76]։

Կենսաբանական հեղուկներում հայտնաբերում խմբագրել

Կլոնազեպամ ստացող պացիենտների մոնիտորինգի(մշտադիտարկում) համար շատ կարևոր է կլոնազեպամի և 7-ամինակլոնազեպամի մակարդակի որոշումը արյան պլազմայում և շիճուկում։ Այս հետազոտությունների տվյալները օգնում են հաստատելու հնարավոր թունավորումը և տալու փաստացի ապացույց՝ գերդեղաչափմամն մահացու քրեական դեպքերին։ Ե՛վ առաջնային ընդունած դեղը, և՛ նրա մետաբոլիզմի արգասիրք 7-ամինակլոնազեպամը անկայուն են կենսաբանական հեղուկներում, այդ պատճառով անհրաժեշտ է պահել հատուկ պայմաններում(ցածր ջերմաստիճան, NaF) և հետազոտել հնարավորինս կարճ ժամանակում, որպեսզի նվազագույնի հասցնել կորուստները[77]։

Հատուկ ցուցումներ խմբագրել

Մեծահասակների մետ բենզոդիազեպինների նյութափոխանակությունը ավելի դանդաղ է, բացի դրանից նրանք ավելի զգայուն են բենզոդիազեպինների էֆֆեկտների նկատմամբ, անգամ ցածր կոնցենտրացիայի պարագայում։ Երիտասարդների հետ համեմատ մեծահասակներին պետք է երկու անգամ ցածր դեղաչափով նշանակել և կուրսը չպետք է գերազանցի երկու շաբաթը։ Երկար ազդող բենզոդիազեպինները, ինչպիսին է կլոնազեպամը, խորհուրդ չի տրվում նշանակել մեծ տարիք ունեցողներին, քանի որ կարող է դիտվել դեղի կումուլյացիա[4]։

Մեծերի մոտ հատկապես բարձր է շարժողական խնդիրների և դեղի կուտակման հետ կապված կողմնակի ազդեցությունների առաջացման հավանականությունը։ Բենզոդիազեպինները զգուշությամբ են նշանակվում նաև հղիներին, ալկոհոլային, դեղորայքային կախյալություն ունեցողներին և ուղեկցող հոգեբուժական խանգարում ունեցողներին[78]։ Կլոնազեպամ մեծահասակներին չնշանակելու ևս մեկ պատճառ է այլ բենզոդիազեպինների հետ համեմատ ավելի արտահայտված անքնության առաջացումը[79]։

Կլոնազեպամը խորհուրդ չի տրվում 18-ից ցածր տարիք ունեցողներին։ Վաղ տարիքում օգտագործումը կարող է խիստ վտանգավոր լինել։ Հակացնցումային դեղերից շարժողական խանգարումներ ամենահաճախը առաջանում են կլոնազեպամից և ֆենբարբիտալից[78][80]։

05–1 մգ-ից ավել դեղաչափով կիրառումը դրսևորում է խիստ սեդատիվ ազդեցություն[81]։

Կլոնազեպամը կարող է հարուցել լյարդային պորֆիրիա[82][83]։

Շիզոֆրենիա ունեցող անձանց խորհուրդ է տրվում խուսափել կլոնազեպամից։ 1982թվականին կատարված կրկնակի կույր, պլացեբո-հսկվող հետազոտությունը ցույց տվեց, որ կլոնազեպամը ավելի արտահայտիչ է դարձնում խրոնիկական շիզոֆրենիա դաժանան վարքային դրսևորումները[84]։

Կլոնազեպամը ունի այլ բենզոդիազեպիններին համարժեք արդյունավետություն անգամ ավելի ցածր դեղաչափերով կիրառելիս[85]։

Փոխազդեցություններ խմբագրել

Կլոնազեպամը նվազեցնում է կարբամեզեպինի մակարդակը[86][87], իսկ կարբամեզեպինը՝ կլոնազեպամինը։ Ազոլային հակասնկայինները, ինչպիսիք են կետոկոնազոլը, կարող են ընկճել կլոնազեպամի նյութափոխանակությունը[4]։ Կլոնազեպամը ազդում է նաև ֆենիտոինի մակարդակի վրա[86][88][89][90]։ Իր հերթին ֆենիտոինը կարող է իջեցնել կլոնազեպամի շիճուկային մակարդակը մեծացնելով նրա քլիրենսի(օրգանիզմից դուրս բերման) արագությունը մոտ 50%-ով և նվազեցնելով կիսադուրսբերման պարբերությունը 31%-ով[91]։ Կլոնազեպամը մեծացնում է պրիմիդոնի[89] և ֆենոբարբիտալի մակարդակը[92]։

Կլոնազեպամը հակադեպրեսանտների, հակաէպիլեպտիկ դեղերի՝ ֆենոբարբիտալի, ֆենիտոինի և կարբամազեպինի, սեդատիվ հակահիստամինային դեղերի, օպիատների, հակափսիխոտիկների, ոչ բենզոդիազեպինային հիպնոտիկների՝ զոլպիդեմի կամ ալկոհոլի հետ զուգակցված կիրառելիս պոտենցում է այդ դեղերի սեդատիվ ազդեցությունը[4]։

Հղիություն խմբագրել

Կան որոշ տվյալներ, որոնք խոսում են հղիության վաղ շրջանում կլոնազեպամ օգտագործելուց պտղի մոտ որոշ արատների զարգացման մասին՝ սրտային կամ դիմային դեֆորմացիաներ, մալֆորմացիաներ, բայց այս տյալները ապացուցված չեն։ Չկան նաև տվյալներ այն մասին, թե արդյոք կլոնազեպամը կամ այլ բենզոդիազեպիններ հղիության ընթացքում կիրառելիս հարուցում են երեխայի զարգացման խնդիրներ կամ նվազեցնում են IQ-ն։ Կլոնազեպամի կիրառումը հղիության ուշ փուլերում և դրա դադարեցումը կարող են առաջացնել նեոնատալ հանման համախտանիշի երևույթներ՝ թերճնշում, շնչադադարներ(շունչը պահելու դրվագներ), ցիանոզ, դրանից բխող մետաբոլիկ շեղումներ[93]։

Կլոնազեպամի անվտանգության ինդեքսը հղիության ժամանակ կիրառելիս ավելի քիչ է ուսումնասիրված, քան այլ բենզոդիազեպինները և այդպիսով հղիության ժամանակ խորհուրդ է տրվում կիրառել քլորդիազէպոքսիդ կամ դիազեպամ, որոնք ավելի անվտանգ են։ Կլոնազեպամը պետք է կիրառել միայն այն դեպքում, եթե օգուտը, գերազանցում է ռիսկը։ Զգուշությամբ պետք է կիրառել նաև կրծքով կերակրման շրջանում։ Բենզեդիազեպինների, ինչպիսին է կլոնազեպամը հղիության ժամանակ կիրառելու հնարավոր կողմնակի ազդեցություններից են՝ վիժումը, մալֆորմացիաները, պտղի ներարգանդային աճի դանդաղումը, ֆունկցիոնալ դեֆիցիտները, ճկուն երեխայի համախտանիշը, նորագոյացությունները, մուտացիաներ։ Նեոնատալ հանման համախտանիշի նշաններն են հիպերտոնուսը, հիպերռեֆլեքսիան, անհանգստությունը, դյուրագրգռությունը, քնի խանգարումները, անբնական երկար լացը, դողը կամ վերջույթների անկանոն շարժումները, հազվասրտությունը, ցիանոզը, կրծքով սնվելու դժվարությունները, ապնոեն, սննդի ասպիրացիայի բարձր ռիսկը, փորլուծությունը և փսխումը, աճի դանդաղումը։ Այս համախտանիշի կարող է զարգանալ ծննդյան 3-րդ օրվանից մինչև 3-րդ շաբաթը և կարող են տևել ամիսներ։ Այն ուղին, որով տեղի է ունենում կլոնազեպամի նյութափոխանակությունը նորածինների մոտ դեռ անլիարժեք է գործում։ Եթե այնուամենայնիվ կլոնազեպամը օգտագործվում է հղիության կամ կրծքով կերակրման ընթացքում, անհրաժեշտ է հսկել արյան մեջ կլոնազեպամի մակարդակը և ուշադիր լինել կենտրոնական նյարդային համակարգի ընկճման և ապնոեի նշաններին։ Որոշ դեպքերում հղի կանանց տագնապային վիճակը հանելու ավելի արդյունավետ մեթոդներ կարող են լինել, ոչ դեղորայքային միջոցները՝ ռելաքսացիոն թերապիան, հոգեթերապիան, կոֆեինից խուսափումը[94]։

Ազդեցության մեխանիզմ խմբագրել

Կլոնազեպամը մեծացնում է արգելակող նյարդամիջնորդանյութ ԳԱԿԹ-ի ազդեցությունը կենտրոնական նյարդային համակարգում այդպիսով իսկ դրսևորելով հակացնցումային, տագնապամարիչ և միոռելաքսանտ ազդեցություն[95]։ Այն կապվում է ԳԱԿԹ-ի ռեցեպտորների բենզոդիազեպինային միավորին, որը մեծացնում է նեյրոնի վրա ԳԱԿԹ-ի ազդեցությունը, ինչի արդյունքում ավելանում է քլորիդ իոնների ներհոսքը դեպի նեյրոն։ Այս ամենի արդյունքը կենտրոնական նյարդային համակարգում սինապտիկ փոխանցման արգելակումն է[96][97]։

Բենզոդիազեպինները չեն ազդում ուղեղում ԳԱԿԹ-ի մակարդակի վրա[98]։ Կլոնազեպամը ևս չի ազդում ԳԱԿԹ-ի մակարդակի, ինչպես նաև ԳԱԿԹ տրանսամինազի ակտիվության վրա, բայց ազդում է գլուտամատ դեկարբոքսիլազի ակտիվության վրա, որով տարբերվում է այլ հակացնցումային դեղերից[99]։

Կլոնազեպամի ազդեցության առաջնային մեխանիզմը ԳԱԿԹ-ի(GABA) գործառույթի մոդուլյացիան է ուղեղում, բենզոդիազեպինային ռեցեպտորներով, որոնք տեղակայված են GABAA ընկալչի վրա, որի արդյունքում ուժեղանում է ԳԱԿԹերգիկ արգելակման մեխանիզմները։ Բենզոդիազեպինները չեն փոխարինում ԳԱԿԹ-ին, բայց ուժեղացնում են ԳԱԿԹ-ի էֆֆեկտը կապվելով GABAA ընկալիչներին և բացելով քլորային անցուղիները, վերջինիս հաշվին ուժեղացած քլորի ներհոսքը բերում է ԳԱԿԹ-ի արգելակիչ ազդեցության մեծացմանը և ԿՆՀ-ի ընկճմանը[4]։ Ի հավելումս, կլոնազեպամը նվազեցնում է 5-HT (սերոտոնինի) յուրացումը նեյրոնների կողմից[100][101] և ապացուցված է, որ այն կիպ ամրանում է կենտրոնական տիպի բենզոդիազեպինային ընկալիչներին[102]։ Քանի, որ կլոնազեպամը էֆեկտիվ է ցածր դեղաչափերով(0.5 մգ կլոնազեպամ = 10 մգ դիազեպամ)[103], այն դասվում է ուժեղ ազդող բենզոդիազեպինների շարքին[104]։ Հակացնցումային ազդեցությունը զարգանում է ի հաշիվ ԳԱԿԹ պատասխանի ուժգնացման և նեյրոնալ այսպես կոչված հրդեհի (high-frequency neuronal firing)արգելակման[105]։

Բենզոդիազեպինները, օրինակ՝ կլոնազեպամը, մեծ աֆինիտետով ամրանում է մկների գլիալ բջիջների թաղանթին[106][107]։ Կլոնազեպամը նվազեցնում է ացետիլխոլինի ձերբազատումը կատուների ուղեղում[108], իսկ պրոլակտինինը՝ առնետների[109]։ Բենզոդիազեպինները ընկճում են ցրտից դրդված թիրեոտրոպ(ԹՏՀ) հորմոնի արտազատումը[110]։ Բենզոդիազեպինները ազդում են Ca2+-անցուղիների բենզոդիազեպինային միավորին ամրանալով և արգելակում են ապաբևեռեցմանը զգայուն կալցիումի մուտքը բջիջ փորձարարական մկների ուղեղի բջիջներում։ Հետազոտությունում այս մեխանիզմով է բացատրվում ցնցումների վրա բենզոդիազեպինների բարձր դեղարչափերի ազդեցությունը[111]։

Կլոնազեպամը նիտրազեպամի քլորացված ածանցյալն է[112]։

Ֆարմակոկինետիկա խմբագրել

Կլոնազեպամը ճարպալույծ է, շատ արագ անցնում է ուղեղարյունային պատնեշով և նաև հաղթահարում է ընկերք։ Նյութափոխանակության արդյունքում գերազանցապես առաջանում են ինակտիվ մետաբոլիտներ և միայն 2%ն է առանց փոփոխության հեռացվում մեզի միջոցով[113]։ Կլոնազեպամի մետաբոլիզմին մասնակցում է ցիտոքրոմ P450 ֆերմենտը (ներառյալ CYP3A4)։ Էրիթրոմիցինը, կլարիթրոմիցինը, ռիտոնավիրը, իտրակոնազոլը, կետոկոնազոլը, նեֆազոդոնը, ցիմետիդինը և թուրինջի հյութը արգելակում են CYP3A4-ը և այդպիսով կարող են ազդել բենզոդիազեպինների մետաբոլիզմի վրա[114]։ Կիսադուրսբերման պարբերությունը 19-60ժամ է[4]։ Արյան մեջ առավելագույն մակարդակը՝ 6.5–13.5 նանոգրամ/մլ դիտվում է 2մգ միանվագ ընդունումից 1-2ժամ հետո առողջ մեծահասակների մոտ։ Որոշ անհատների մոտ պիկային մակարդակին հասնում է 4-8ժամ հետո[115]։

Կլոնազեպամը շատ արագ հաղթահարում է արյունուղեղային պատնեշը և հասնում ԿՆՀ, որտեղ նրա մակարդակը համապատասխանում է արյան մեջ ազատ(սպիտակուցների հետ չկապված) դեղի մակարդակին[116]։ Կլոնազեպամի մակարդակի որոշումը ոչ այնքան վստահելի ու հաստատուն ցուցանիշ է և տարբեր պացիենտների մոտ կարող է մինչև 10 անգամ տարբերություն տալ[117]։

Կլոնազեպամը 85%-ով կապվում է շիճուկային սպիտակուցների հետ[113][118]։ Կլոնազեպամը հեշտությամբ անցնում է ուղեղարյունային պատնեշով և այդ պատճառով համարժեք է դեղի մակարդակը ուղեղում ու արյան մեջ[119]։ Կլոնազեպամի մետաբոլիտներն են (նյութափոխանակության արգասիրք)՝ 7-ամինակլոնազեպամը, 7-ացետամինակլենազեպամը և 3-հիդրօքսիկլոնազեպամը[120][121]։ Այս արգասիրքները արտազատվում են երիկամներով[113]։

Կլոնազեպամի ազդեցությունը երեխաների մոտ պահպանվում է 6-8ժամ, իսկ մեծերի մոտ՝ 6-12ժամ[122]։

Հասարակություն և մշակույթ խմբագրել

Հաճույքի համար կիրառում խմբագրել

ԱՄՆ-ի կառավարության 2006 թվականին կատարված հետազոտության տվյալներով շտապ օգնության բաժանմունք դիմած սեդատիվ-հիպնոտիկ վիճակում գտնվող անձանց մեծ մասը այդ վիճակում էին բենզոդիազեպիններ օգտագործելու հաշվին։ Կլոնազեպամի կիրառումը երկրորդ ամենահաճախ պատճառն էր այդ մարդկանց բաժանմունք դիմելու։ Նույն հետազոտությունը փաստում էր, որ ալկոհոլը երկու անգամ ավելի հաճախ հանդիպող պատճառ էր մարդկանց շտապ օգնության բաժանմունք դիմելուն, քան կլոնազեպամը։ Հետազոտությունը ուսումնասիրել է, թե քանի անգամ են շտապ օգնության բաժանմունք դիմած մարդիկ օգտագործել բենզոդիազեպիններ ոչ բժշկական ցոցումներով։ Վերջինիս գնահատելու չափանիշները շատ լայն սահմաններում էին տատանվում և ընդգրկում էին օրինակ՝ դեղորայքային կախյալությունը, պատահաբար կամ դիտմամբ գերդոզավորումը, օրինական կիրառումից դիտվող կողմնակի ազդեցությունները[123]։

ԴԵղաձևեր խմբագրել

ԱՄՆ-ում Կլոնազեպամը հաստատվել է, որպես գեներիկ դեղորայք 1997թվականին և այժմ արտադրում է բազմաթիվ դեղագործական ընկերությունների կողմից։

Կլոնազեպամը հասանելի է դեղահաբերի և բերանում լուծվող դեղաձերի տեսքով, կաթիլների և ներարկումների կամ ներերակային ինֆուզիայի համար նախատեսված լուծույթների տեսքով[124]։

Բրենդային անվանումներ խմբագրել

 
Կլոնազեպամ բերանում լուծվող դեղահաբ, 0,25մգ

Կլոնազեպամը վաճառվում է Ռիվոտրիլ բրենդային անվամբ Roche դեղարտադրող ընկերության կողմից Արգենտինայում, Ավստրալիայում, Ավստրիայում, Բելգիայում, Բուլղարիայում, Կանադայում, Կոլումբիայում, Կոստա Ռիկայում, Խորվաթիայում, Չեխիայում, Դանիայում, Էստոնիայում[125], Գերմանիայում, Հունգարիայում, Իռլանդիայում, Իտալիայում, Չինաստանում, Մեքսիկայում, Նիդեռլանդներում, Նորվեգիայում, Պորտուգալիայում, Պերուում, Ռումինիայում, Սերբիայում, Հարավաֆրիկյան հանրապետությունում, Հարավային Կորեայում, Իսպանիայում, Թուրքիայում և ԱՄՆ-ում։ Էմկլոզ, Լինոտրիլ և Կլոնոտրիլ անուններով վաճառվում է Հնդկաստանում և Եվրոպայի այլ հատվածներում, Ռիկլոնա անվամբ՝ Ինդոնեզիայում և Մալայզայում, Կլոնոպին(Roche դեղարտադրող ընկերության) անվամբ՝ ԱՄՆ-ում։ Աշխարհի տարբեր անկյուններում կարող եք հանդիպել նաև կլոնազեպամի այլ վաճառքային անուններ, օրինակ՝Clonoten, Ravotril, Rivatril, Rivotril, Iktorivil, Clonex, Paxam, Petril, Naze and Kriadex[124]։

  •  
    Klonopin դեղահաբ 0.5մգ 
  •  
    Klonopin դեղահաբ 1մգ 
  •  
    Klonopin դեղահաբ 2մգ 

Ծանոթագրություններ խմբագրել

  1. ↑ 1,0 1,1 clonazepam
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 2,7 2,8 «Clonazepam». The American Society of Health-System Pharmacists. Արխիվացված օրիգինալից 2015 թ․ սեպտեմբերի 5-ին. Վերցված է 2015 թ․ օգոստոսի 15-ին.
  3. ↑ Cooper, edited by Grant (2007). Therapeutic uses of botulinum toxin. Totowa, N.J.: Humana Press. էջ 214. ISBN 9781597452472. Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ օգոստոսի 19-ին. {{cite book}}: |first1= has generic name (օգնություն)
  4. ↑ 4,00 4,01 4,02 4,03 4,04 4,05 4,06 4,07 4,08 4,09 4,10 4,11 4,12 4,13 Riss, J.; Cloyd, J.; Gates, J.; Collins, S. (2008 թ․ օգոստոս). «Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics». Acta Neurol Scand. 118 (2): 69–86. doi:10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x. PMID 18384456. Արխիվացված է օրիգինալից (PDF) 2020 թ․ ապրիլի 4-ին. Վերցված է 2019 թ․ ապրիլի 4-ին.
  5. ↑ 5,0 5,1 Dodds, Tyler J. (2017 թ․ մարտի 2). «Prescribed Benzodiazepines and Suicide Risk: A Review of the Literature». The Primary Care Companion for CNS Disorders. 19 (2). doi:10.4088/PCC.16r02037. ISSN 2155-7780. PMID 28257172.
  6. ↑ Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based Drug Discovery (անգլերեն). John Wiley & Sons. էջ 535. ISBN 9783527607495.
  7. ↑ Shorter, Edward (2005). «B». A Historical Dictionary of Psychiatry. Oxford University Press. ISBN 9780190292010. Արխիվացված օրիգինալից 2015 թ․ հոկտեմբերի 2-ին.
  8. ↑ «Clonazepam». International Drug Price Indicator Guide. Արխիվացված է օրիգինալից 2018 թ․ հունվարի 22-ին. Վերցված է 2015 թ․ օգոստոսի 15-ին.
  9. ↑ «The Top 300 of 2019». clincalc.com. Վերցված է 2018 թ․ դեկտեմբերի 22-ին.
  10. ↑ Martino, edited by Davide; Cavanna, Andrea E. (2013). Advances in the neurochemistry and neuropharmacology of Tourette Syndrome. Burlington: Elsevier Science. էջ 357. ISBN 9780124115613. Արխիվացված օրիգինալից 2015 թ․ հոկտեմբերի 2-ին. «In several countries, prescription and use is now severely limited due to abusive recreational use of clonazepam.» {{cite book}}: |first1= has generic name (օգնություն)
  11. ↑ Fisher, Gary L. (2009). Encyclopedia of substance abuse prevention, treatment, & recovery. Los Angeles: SAGE. էջ 100. ISBN 9781412950848. Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ օգոստոսի 12-ին. «frequently abused»
  12. ↑ Rossetti AO; Reichhart MD; Schaller MD; Despland PA; Bogousslavsky J (2004 թ․ հուլիս). «Propofol treatment of refractory status epilepticus: a study of 31 episodes». Epilepsia. 45 (7): 757–63. doi:10.1111/j.0013-9580.2004.01904.x. PMID 15230698.
  13. ↑ Ståhl Y, Persson A, Petters I, Rane A, Theorell K, Walson P (1983 թ․ ապրիլ). «Kinetics of clonazepam in relation to electroencephalographic and clinical effects». Epilepsia. 24 (2): 225–31. doi:10.1111/j.1528-1157.1983.tb04883.x. PMID 6403345.
  14. ↑ Dahlin MG, Amark PE, Nergårdh AR (2003 թ․ հունվար). «Reduction of seizures with low-dose clonazepam in children with epilepsy». Pediatr. Neurol. 28 (1): 48–52. doi:10.1016/S0887-8994(02)00468-X. PMID 12657420.
  15. ↑ Hrachovy RA, Frost JD, Kellaway P, Zion TE (1983 թ․ հոկտեմբեր). «Double-blind study of ACTH vs prednisone therapy in infantile spasms». J Pediatr. 103 (4): 641–5. doi:10.1016/S0022-3476(83)80606-4. PMID 6312008.
  16. ↑ Tomson T; Svanborg E, Wedlund JE (May–Jun 1986). «Nonconvulsive status epilepticus: high incidence of complex partial status». Epilepsia. 27 (3): 276–85. doi:10.1111/j.1528-1157.1986.tb03540.x. PMID 3698940.
  17. ↑ 17,0 17,1 Browne TR (1976 թ․ մայիս). «Clonazepam. A review of a new anticonvulsant drug». Arch Neurol. 33 (5): 326–32. doi:10.1001/archneur.1976.00500050012003. PMID 817697.
  18. ↑ Cloos, Jean-Marc (2005). «The Treatment of Panic Disorder». Curr Opin Psychiatry. 18 (1): 45–50. PMID 16639183. Արխիվացված օրիգինալից 2011 թ․ ապրիլի 4-ին. Վերցված է 2007 թ․ սեպտեմբերի 25-ին.
  19. ↑ Davidson, Jonathan; և այլք: (1993). «Treatment of Social Phobia With Clonazepam and Placebo». Journal of Clinical Psychopharmacology. 13 (6): 423–428. doi:10.1097/00004714-199312000-00008. Արխիվացված օրիգինալից 2013 թ․ սեպտեմբերի 21-ին.
  20. ↑ Nardi, AE.; Perna, G. (2006 թ․ մայիս). «Clonazepam in the treatment of psychiatric disorders: an update». Int Clin Psychopharmacol. 21 (3): 131–42. doi:10.1097/01.yic.0000194379.65460.a6. PMID 16528135.
  21. ↑ «[Restless legs syndrome: diagnosis and treatment. Opinion of Brazilian experts]». Arq Neuropsiquiatr. 65 (3A): 721–7. 2007 թ․ սեպտեմբեր. doi:10.1590/S0004-282X2007000400035. PMID 17876423.
  22. ↑ Trenkwalder, C.; Hening, WA.; Montagna, P.; Oertel, WH.; Allen, RP.; Walters, AS.; Costa, J.; Stiasny-Kolster, K.; Sampaio, C. (2008 թ․ դեկտեմբեր). «Treatment of restless legs syndrome: an evidence-based review and implications for clinical practice» (PDF). Mov Disord. 23 (16): 2267–302. doi:10.1002/mds.22254. PMID 18925578. Արխիվացված է օրիգինալից (PDF) 2009 թ․ դեկտեմբերի 29-ին. Վերցված է 2010 թ․ հունվարի 19-ին.
  23. ↑ Huynh, NT.; Rompré, PH.; Montplaisir, JY.; Manzini, C.; Okura, K.; Lavigne, GJ. (2006). «Comparison of various treatments for sleep bruxism using determinants of number needed to treat and effect size». Int J Prosthodont. 19 (5): 435–41. PMID 17323720.
  24. ↑ Ferini-Strambi, L.; Zucconi, M. (2000 թ․ սեպտեմբեր). «REM sleep behavior disorder». Clin Neurophysiol. 111 Suppl 2: S136–40. doi:10.1016/S1388-2457(00)00414-4. PMID 10996567.
  25. ↑ Nelson, DE (2001 թ․ հոկտեմբեր). «"Akathisia - a brief review." Scottish Medical Journal. Archived copy». Արխիվացված է օրիգինալից 2009 թ․ մարտի 23-ին. Վերցված է 2009 թ․ մարտի 1-ին.
  26. ↑ Horiguchi, J; Nishimatsu, O; Inami, Y (1989). «Successful treatment with clonazepam for neuroleptic-induced akathisia». Acta Psychiatrica Scandinavica. 80: 106–107. doi:10.1111/j.1600-0447.1989.tb01308.x. Արխիվացված է օրիգինալից 2013 թ․ հունվարի 5-ին.
  27. ↑ Lipton, S.A.; Rosenberg, P.A.; Rosenberg, Paul A. (1994). «Excitatory amino acids as a final common pathway for neurological disorders». N. Engl. J. Med. 330 (9): 613–22. doi:10.1056/NEJM199403033300907. PMID 7905600.
  28. ↑ Bird, RD; Makela, EH (1994 թ․ հունվար). «Alcohol withdrawal: what is the benzodiazepine of choice?». The Annals of Pharmacotherapy. 28 (1): 67–71. doi:10.1177/106002809402800114. PMID 8123967.
  29. ↑ Curtin F, Schulz P; Schulz (2004). «Clonazepam and lorazepam in acute mania: a Bayesian meta-analysis». J Affect Disord. 78 (3): 201–8. doi:10.1016/S0165-0327(02)00317-8. PMID 15013244.
  30. ↑ 30,0 30,1 Gillies, Donna; Sampson, Stephanie; Beck, Alison; Rathbone, John (2013 թ․ ապրիլի 30). «Benzodiazepines for psychosis-induced aggression or agitation». The Cochrane Database of Systematic Reviews. 4 (4): CD003079. doi:10.1002/14651858.CD003079.pub3. ISSN 1469-493X. PMID 23633309.
  31. ↑ Zhou, L.; Chillag, KL.; Nigro, MA. (2002 թ․ հոկտեմբեր). «Hyperekplexia: a treatable neurogenetic disease». Brain Dev. 24 (7): 669–74. doi:10.1016/S0387-7604(02)00095-5. PMID 12427512.
  32. ↑ Schenck, CH.; Arnulf, I.; Mahowald, MW. (2007 թ․ հունիս). «Sleep and Sex: What Can Go Wrong? A Review of the Literature on Sleep Related Disorders and Abnormal Sexual Behaviors and Experiences». Sleep. 30 (6): 683–702. PMC 1978350. PMID 17580590.
  33. ↑ Mulleners, WM; Chronicle, EP (2008 թ․ հունիս). «Anticonvulsants in migraine prophylaxis: a Cochrane review». Cephalalgia : An International Journal of Headache. 28 (6): 585–97. doi:10.1111/j.1468-2982.2008.01571.x. PMID 18454787.
  34. ↑ Stacy, M. (2002). «Sleep disorders in Parkinson's disease: epidemiology and management». Drugs Aging. 19 (10): 733–9. doi:10.2165/00002512-200219100-00002. PMID 12390050.
  35. ↑ Lander CM; Donnan GA; Bladin PF; Vajda FJ (1979). «Some aspects of the clinical use of clonazepam in refractory epilepsy». Clin Exp Neurol. 16: 325–32. PMID 121707.
  36. ↑ Sorel L; Mechler L; Harmant J (1981). «Comparative trial of intravenous lorazepam and clonazepam im status epilepticus». Clin Ther. 4 (4): 326–36. PMID 6120763.
  37. ↑ Wollman M; Lavie P; Peled R (1985). «A hypernychthemeral sleep-wake syndrome: a treatment attempt». Chronobiol Int. 2 (4): 277–80. doi:10.3109/07420528509055890. PMID 3870855.
  38. ↑ Aronson, Jeffrey Kenneth (2008 թ․ նոյեմբերի 20). Meyler's Side Effects of Psychiatric Drugs (Meylers Side Effects). Elsevier Science. էջ 403. ISBN 978-0-444-53266-4.
  39. ↑ «Clonazepam Side Effects». Drugs.com. 2010. Արխիվացված օրիգինալից 2010 թ․ ապրիլի 28-ին.
  40. ↑ The interface of neurology internal medicine. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Wiliams Wilkins. 2007 թ․ սեպտեմբերի 1. էջ 963. ISBN 978-0-7817-7906-7.
  41. ↑ The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology (Schatzberg, American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology). USA: American Psychiatric Publishing, Inc. 2009 թ․ հուլիսի 31. էջ 471. ISBN 978-1-58562-309-9.
  42. ↑ «Get Some Sleep: Beware the sleeping pill hangover». Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ հուլիսի 21-ին. Վերցված է 2017 թ․ հունիսի 21-ին.
  43. ↑ Goswami, Meeta; R. Pandi-Perumal, S.; Thorpy, Michael J. (2010 թ․ մարտի 24). Narcolepsy:: A Clinical Guide. Springer. էջ 73. ISBN 978-1-4419-0853-7.
  44. ↑ Kelsey, Jeffrey E.; Newport, D. Jeffrey; Nemeroff, Charles B. (2006). Principles of psychopharmacology for mental health professionals. Hoboken, N.J.: Wiley-Liss. էջ 269. ISBN 978-0-471-25401-0.
  45. ↑ Lee-chiong, Teofilo (2008 թ․ ապրիլի 24). Sleep Medicine: Essentials and Review. Oxford University Press, USA. էջեր 463–465. ISBN 978-0-19-530659-0.
  46. ↑ Trevor, Anthony J.; Katzung, Bertram G.; Masters, Susan B. (2008 թ․ հունվարի 1). Katzung Trevor's pharmacology: examination board review. New York: McGraw Hill Medical. էջ 191. ISBN 978-0-07-148869-3.
  47. ↑ Sjö O; Hvidberg EF; Naestoft J; Lund M (1975 թ․ ապրիլի 4). «Pharmacokinetics and side-effects of clonazepam and its 7-amino-metabolite in man». Eur J Clin Pharmacol. 8 (3–4): 249–54. doi:10.1007/BF00567123. PMID 1233220.
  48. ↑ Veall RM; Hogarth HC (1975 թ․ նոյեմբերի 22). «Letter: Thrombocytopenia during treatment with clonazepam». Br Med J. 4 (5994): 462. doi:10.1136/bmj.4.5994.462. PMC 1675341. PMID 1192127.
  49. ↑ Alvarez N; Hartford E; Doubt C (1981 թ․ ապրիլ). «Epileptic seizures induced by clonazepam». Clin Electroencephalogr. 12 (2): 57–65. PMID 7237847.
  50. ↑ Ishizu T, Chikazawa S, Ikeda T, Suenaga E (1988 թ․ հուլիս). «[Multiple types of seizure induced by clonazepam in an epileptic patient]». No to Hattatsu (Japanese). 20 (4): 337–9. PMID 3214607.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ չճանաչված լեզու (link)
  51. ↑ Bang F; Birket-Smith E; Mikkelsen B (1976 թ․ սեպտեմբեր). «Clonazepam in the treatment of epilepsy. A clinical long-term follow-up study». Epilepsia. 17 (3): 321–4. doi:10.1111/j.1528-1157.1976.tb03410.x. PMID 824124.
  52. ↑ 52,0 52,1 Bruni J (1979 թ․ ապրիլի 7). «Recent advances in drug therapy for epilepsy». Can Med Assoc J (PDF). 120 (7): 817–24. PMC 1818965. PMID 371777.
  53. ↑ Rosenfeld WE, Beniak TE, Lippmann SM, Loewenson RB (1987). «Adverse behavioral response to clonazepam as a function of Verbal IQ-Performance IQ discrepancy». Epilepsy Res. 1 (6): 347–56. doi:10.1016/0920-1211(87)90059-3. PMID 3504409.
  54. ↑ White MC; Silverman JJ; Harbison JW (1982 թ․ փետրվար). «Psychosis associated with clonazepam therapy for blepharospasm». J Nerv Ment Dis. 170 (2): 117–9. doi:10.1097/00005053-198202000-00010. PMID 7057171.
  55. ↑ Williams A; Gillespie M (1979 թ․ հուլիս). «Clonazepam-induced incontinence». Ann Neurol. 6 (1): 86. doi:10.1002/ana.410060127. PMID 507767.
  56. ↑ Sandyk R (1983 թ․ օգոստոսի 13). «Urinary incontinence associated with clonazepam therapy». S Afr Med J. 64 (7): 230. PMID 6879368.
  57. ↑ Anders RJ; Wang E; Radhakrishnan J; Sharifi R; Lee M (1985 թ․ հոկտեմբեր). «Overflow urinary incontinence due to carbamazepine». J Urol. 134 (4): 758–9. PMID 4032590.
  58. ↑ Olsson R, Zettergren L; Zettergren (1988 թ․ մայիս). «Anticonvulsant-induced liver damage». Am. J. Gastroenterol. 83 (5): 576–7. PMID 3364416.
  59. ↑ van der Bijl P, Roelofse JA; Roelofse (1991). «Disinhibitory reactions to benzodiazepines: a review». J. Oral Maxillofac. Surg. 49 (5): 519–23. doi:10.1016/0278-2391(91)90180-T. PMID 2019899.
  60. ↑ Cohen LS, Rosenbaum JF; Rosenbaum (1987 թ․ հոկտեմբեր). «Clonazepam: new uses and potential problems». J Clin Psychiatry. 48 Suppl: 50–6. PMID 2889724.
  61. ↑ Lockard JS; Levy RH; Congdon WC; DuCharme LL; Salonen LD (1979 թ․ դեկտեմբեր). «Clonazepam in a focal-motor monkey model: efficacy, tolerance, toxicity, withdrawal, and management». Epilepsia. 20 (6): 683–95. doi:10.1111/j.1528-1157.1979.tb04852.x. PMID 115680.
  62. ↑ Vining EP (1986 թ․ օգոստոս). «Use of barbiturates and benzodiazepines in treatment of epilepsy». Neurol Clin. 4 (3): 617–32. PMID 3528811.
  63. ↑ Stahl, Stephen M. (2014). Stahl's Essential Psychopharmacology: Prescriber's Guide (5th ed.). San Diego, CA: Cambridge University Press. էջ 139. ISBN 978-1-107-67502-5.
  64. ↑ Adjeroud, S; Tonon, Mc; Leneveu, E; Lamacz, M; Danger, Jm; Gouteux, L; Cazin, L; Vaudry, H (1987 թ․ մայիս). «The benzodiazepine agonist clonazepam potentiates the effects of gamma-aminobutyric acid on alpha-MSH release from neurointermediate lobes in vitro». Life Sciences. 40 (19): 1881–7. doi:10.1016/0024-3205(87)90046-4. PMID 3033417.
  65. ↑ Yokota, K; Tatebayashi, H; Matsuo, T; Shoge, T; Motomura, H; Matsuno, T; Fukuda, A; Tashiro, N (2002 թ․ մարտ). «The effects of neuroleptics on the GABA-induced Cl− current in rat dorsal root ganglion neurons: differences between some neuroleptics» (PDF). British Journal of Pharmacology. 135 (6): 1547–55. doi:10.1038/sj.bjp.0704608. PMC 1573270. PMID 11906969.
  66. ↑ Loiseau P (1983). «[Benzodiazepines in the treatment of epilepsy]». Encephale. 9 (4 Suppl 2): 287B–292B. PMID 6373234.
  67. ↑ Scherkl R, Scheuler W, Frey HH (1985 թ․ դեկտեմբեր). «Anticonvulsant effect of clonazepam in the dog: development of tolerance and physical dependence». Arch Int Pharmacodyn Ther. 278 (2): 249–60. PMID 4096613.
  68. ↑ Crawley JN; Marangos PJ; Stivers J; Goodwin FK (1982 թ․ հունվար). «Chronic clonazepam administration induces benzodiazepine receptor subsensitivity». Neuropharmacology. 21 (1): 85–9. doi:10.1016/0028-3908(82)90216-7. PMID 6278355.
  69. ↑ Bacia T; Purska-Rowińska E; Okuszko S (1980). «Clonazepam in the treatment of drug-resistant epilepsy: a clinical short- and long-term follow-up study». Monogr Neural Sci. 5: 153–9. PMID 7033770.
  70. ↑ Sironi VA; Miserocchi G; De Riu PL (1984 թ․ ապրիլ). «Clonazepam withdrawal syndrome». Acta Neurol (Napoli). 6 (2): 134–9. PMID 6741654.
  71. ↑ Sironi VA; Franzini A; Ravagnati L; Marossero F (1979 թ․ օգոստոս). «Interictal acute psychoses in temporal lobe epilepsy during withdrawal of anticonvulsant therapy». J Neurol Neurosurg Psychiatry. 42 (8): 724–30. doi:10.1136/jnnp.42.8.724. PMC 490305. PMID 490178.
  72. ↑ Jaffe R; Gibson E (1986 թ․ հունիս). «Clonazepam withdrawal psychosis». J Clin Psychopharmacol. 6 (3): 193. doi:10.1097/00004714-198606000-00021. PMID 3711371.
  73. ↑ Sechi GP; Zoroddu G; Rosati G (1984 թ․ սեպտեմբեր). «Failure of carbamazepine to prevent clonazepam withdrawal statusepilepticus». Ital J Neurol Sci. 5 (3): 285–7. doi:10.1007/BF02043959. PMID 6500901.
  74. ↑ Welch TR; Rumack BH; Hammond K (1977). «Clonazepam overdose resulting in cyclic coma». Clin Toxicol. 10 (4): 433–6. doi:10.3109/15563657709046280. PMID 862377.
  75. ↑ Honer WG; Rosenberg RG; Turey M; Fisher WA (1986 թ․ նոյեմբեր). «Respiratory failure after clonazepam and amobarbital». Am J Psychiatry. 143 (11): 1495. doi:10.1176/ajp.143.11.1495b. PMID 3777263.
  76. ↑ «Clonazepam, Prescription Marketed Drugs». Արխիվացված օրիգինալից 2012 թ․ ապրիլի 25-ին.
  77. ↑ R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 335-337.
  78. ↑ 78,0 78,1 Authier, N.; Balayssac, D.; Sautereau, M.; Zangarelli, A.; Courty, P.; Somogyi, AA.; Vennat, B.; Llorca, PM.; Eschalier, A. (2009 թ․ նոյեմբեր). «Benzodiazepine dependence: focus on withdrawal syndrome». Ann Pharm Fr. 67 (6): 408–13. doi:10.1016/j.pharma.2009.07.001. PMID 19900604.
  79. ↑ Wolkove, N.; Elkholy, O.; Baltzan, M.; Palayew, M. (2007 թ․ մայիս). «Sleep and aging: 2. Management of sleep disorders in older people». CMAJ. 176 (10): 1449–54. doi:10.1503/cmaj.070335. PMC 1863539. PMID 17485699.
  80. ↑ Trimble MR; Cull C (1988). «Children of school age: the influence of antiepileptic drugs on behavior and intellect». Epilepsia. 29 Suppl 3: S15–9. doi:10.1111/j.1528-1157.1988.tb05805.x. PMID 3066616.
  81. ↑ Hollister LE (1975). «Dose-ranging studies of clonazepam in man». Psychopharmacol Commun. 1 (1): 89–92. PMID 1223993.
  82. ↑ Bonkowsky HL; Sinclair PR; Emery S; Sinclair JF (1980 թ․ հունիս). «Seizure management in acute hepatic porphyria: risks of valproate and clonazepam». Neurology. 30 (6): 588–92. doi:10.1212/WNL.30.6.588. PMID 6770287.
  83. ↑ Reynolds NC Jr; Miska RM (1981 թ․ ապրիլ). «Safety of anticonvulsants in hepatic porphyrias». Neurology. 31 (4): 480–4. doi:10.1212/wnl.31.4.480. PMID 7194443.
  84. ↑ Karson CN; Weinberger DR; Bigelow L; Wyatt RJ (1982 թ․ դեկտեմբեր). «Clonazepam treatment of chronic schizophrenia: negative results in a double-blind, placebo-controlled trial». Am J Psychiatry. 139 (12): 1627–8. doi:10.1176/ajp.139.12.1627. PMID 6756174.
  85. ↑ «Benzodiazepine Equivalency Table: Benzodiazepine Equivalency». 2017 թ․ ապրիլի 28. Վերցված է 2018 թ․ փետրվարի 19-ին.
  86. ↑ 86,0 86,1 Lander CM; Eadie MJ; Tyrer JH (1975). «Interactions between anticonvulsants». Proc Aust Assoc Neurol. 12: 111–6. PMID 2912.
  87. ↑ Pippenger CE (1987). «Clinically significant carbamazepine drug interactions: an overview». Epilepsia. 28 (Suppl 3): S71–6. doi:10.1111/j.1528-1157.1987.tb05781.x. PMID 3319544.
  88. ↑ Saavedra IN; Aguilera LI; Faure E; Galdames DG (1985 թ․ օգոստոս). «Phenytoin/clonazepam interaction». Ther Drug Monit. 7 (4): 481–4. doi:10.1097/00007691-198512000-00022. PMID 4082246.
  89. ↑ 89,0 89,1 Windorfer A Jr; Sauer W (1977). «Drug interactions during anticonvulsant therapy in childhood: diphenylhydantoin, primidone, phenobarbitone, clonazepam, nitrazepam, carbamazepin and dipropylacetate». Neuropadiatrie. 8 (1): 29–41. doi:10.1055/s-0028-1091502. PMID 321985.
  90. ↑ Windorfer A; Weinmann HM; Stünkel S (1977 թ․ մարտ). «[Laboratory controls in long-term treatment with anticonvulsive drugs (author's transl)]». Monatsschr Kinderheilkd. 125 (3): 122–8. PMID 323695.
  91. ↑ Khoo KC; Mendels J; Rothbart M; Garland WA; Colburn WA; Min BH; Lucek R; Carbone JJ; Boxenbaum HG; Kaplan SA (1980 թ․ սեպտեմբեր). «Influence of phenytoin and phenobarbital on the disposition of a single oral dose of clonazepam». Clin Pharmacol Ther. 28 (3): 368–75. doi:10.1038/clpt.1980.175. PMID 7408397.
  92. ↑ Bendarzewska-Nawrocka B; Pietruszewska E; Stepień L; Bidziński J; Bacia T (1980). «[Relationship between blood serum luminal and diphenylhydantoin level and the results of treatment and other clinical data in drug-resistant epilepsy]». Neurol Neurochir Pol. 14 (1): 39–45. PMID 7374896.
  93. ↑ McElhatton PR (1994). «The effects of benzodiazepine use during pregnancy and lactation». Reprod Toxicol. 8 (6): 461–75. doi:10.1016/0890-6238(94)90029-9. PMID 7881198.
  94. ↑ Iqbal, MM.; Sobhan, T.; Ryals, T. (2002 թ․ հունվար). «Effects of commonly used benzodiazepines on the fetus, the neonate, and the nursing infant». Psychiatr Serv. 53 (1): 39–49. doi:10.1176/appi.ps.53.1.39. PMID 11773648. Արխիվացված է օրիգինալից 2003 թ․ հուլիսի 11-ին.
  95. ↑ «FDA clonazepam» (PDF). Վերցված է 2019 թ․ հունվարի 24-ին.
  96. ↑ Skerritt JH; Johnston GA (1983 թ․ մայիսի 6). «Enhancement of GABA binding by benzodiazepines and related anxiolytics». Eur J Pharmacol. 89 (3–4): 193–8. doi:10.1016/0014-2999(83)90494-6. PMID 6135616.
  97. ↑ Lehoullier PF, Ticku MK; Ticku (1987 թ․ մարտ). «Benzodiazepine and beta-carboline modulation of GABA-stimulated 36Cl-influx in cultured spinal cord neurons». Eur. J. Pharmacol. 135 (2): 235–8. doi:10.1016/0014-2999(87)90617-0. PMID 3034628.
  98. ↑ Varotto M; Roman G; Battistin L (1981 թ․ ապրիլի 30). «[Pharmacological influences on the brain level and transport of GABA. I) Effect of various antiepileptic drugs on brain levels of GABA]». Boll Soc Ital Biol Sper. 57 (8): 904–8. PMID 7272065.
  99. ↑ Battistin L, Varotto M, Berlese G, Roman G (1984). «Effects of some anticonvulsant drugs on brain GABA level and GAD and GABA-T activities». Neurochem. Res. 9 (2): 225–31. doi:10.1007/BF00964170. PMID 6429560.
  100. ↑ Meldrum BS (1986). «Drugs acting on amino acid neurotransmitters». Adv Neurol. 43: 687–706. PMID 2868623.
  101. ↑ Jenner P; Pratt JA; Marsden CD (1986). «Mechanism of action of clonazepam in myoclonus in relation to effects on GABA and 5-HT». Adv Neurol. 43: 629–43. PMID 2418652.
  102. ↑ Gavish M; Fares F (1985 թ․ նոյեմբեր). «Solubilization of peripheral benzodiazepine-binding sites from rat kidney» (PDF). J Neurosci. 5 (11): 2889–93. PMID 2997409.
  103. ↑ "Benzodiazepine Equivalency Table" based on NRHA Drug Newsletter, April 1985 and Benzodiazepines: How they Work & How to Withdraw (The Ashton Manual), 2002.[1]
  104. ↑ Chouinard G (2004). «Issues in the clinical use of benzodiazepines: potency, withdrawal, and rebound». J Clin Psychiatry. 65 Suppl 5: 7–12. PMID 15078112.
  105. ↑ Macdonald RL; McLean MJ (1986). «Anticonvulsant drugs: mechanisms of action». Adv Neurol. 44: 713–36. PMID 2871724.
  106. ↑ Tardy M; Costa MF; Rolland B; Fages C; Gonnard P. (1981 թ․ ապրիլ). «Benzodiazepine receptors on primary cultures of mouse astrocytes». J Neurochem. 36 (4): 1587–9. doi:10.1111/j.1471-4159.1981.tb00603.x. PMID 6267195.
  107. ↑ Gallager DW; Mallorga P; Oertel W; Henneberry R; Tallman J (1981 թ․ փետրվար). «{3H}Diazepam binding in mammalian central nervous system: a pharmacological characterization». J Neurosci (PDF). 1 (2): 218–25. PMID 6267221. Արխիվացված օրիգինալից 2008 թ․ հունվարի 2-ին.
  108. ↑ Petkov V; Georgiev VP; Getova D; Petkov VV (1982). «Effects of some benzodiazepines on the acetylcholine release in the anterior horn of the lateral cerebral ventricle of the cat». Acta Physiol Pharmacol Bulg. 8 (3): 59–66. PMID 6133407.
  109. ↑ Grandison L (1982). «Suppression of prolactin secretion by benzodiazepines in vivo». Neuroendocrinology. 34 (5): 369–73. doi:10.1159/000123330. PMID 6979001.
  110. ↑ Camoratto AM; Grandison L (1983 թ․ ապրիլի 18). «Inhibition of cold-induced TSH release by benzodiazepines». Brain Res. 265 (2): 339–43. doi:10.1016/0006-8993(83)90353-0. PMID 6405978.
  111. ↑ Taft WC; DeLorenzo RJ (1984 թ․ մայիս). «Micromolar-affinity benzodiazepine receptors regulate voltage-sensitive calcium channels in nerve terminal preparations» (PDF). Proc Natl Acad Sci USA (PDF). 81 (10): 3118–22. Bibcode:1984PNAS...81.3118T. doi:10.1073/pnas.81.10.3118. PMC 345232. PMID 6328498. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2008 թ․ հունիսի 25-ին.
  112. ↑ Shorvon, Simon; Perucca, Emilio; Fish, David; Dodson, W. E. (2008). The Treatment of Epilepsy (անգլերեն). John Wiley & Sons. էջ 366. ISBN 9780470752456.
  113. ↑ 113,0 113,1 113,2 «Clonazepam». www.drugbank.ca. Վերցված է 2019 թ․ հունվարի 24-ին.
  114. ↑ Dresser, G.K.; Spence, J.D.; Bailey, D.G. (2000). «Pharmacokinetic-pharmacodynamic consequences and clinical relevance of cytochrome P450 3A4 inhibition». Clin. Pharmacokinet. 38 (1): 41–57. doi:10.2165/00003088-200038010-00003. PMID 10668858.
  115. ↑ «Monograph - Clonazepam -- Pharmacokinetics». Medscape. 2006 թ․ հունվար. Վերցված է 2007 թ․ դեկտեմբերի 30-ին.
  116. ↑ Parry GJ (1976). «An animal model for the study of drugs in the central nervous system». Proc Aust Assoc Neurol. 13: 83–8. PMID 1029011.
  117. ↑ Gerna M; Morselli PL (1976 թ․ հունվարի 21). «A simple and sensitive gas chromatographic method for the determination of clonazepam in human plasma». J Chromatogr. 116 (2): 445–50. doi:10.1016/S0021-9673(00)89915-X. PMID 1245581.
  118. ↑ Tokola RA; Neuvonen PJ (1983). «Pharmacokinetics of antiepileptic drugs». Acta Neurologica Scandinavica Supplementum. 97: 17–27. doi:10.1111/j.1600-0404.1983.tb01532.x. PMID 6143468.
  119. ↑ Greenblatt DJ, Miller LG, Shader RI (1987 թ․ հոկտեմբեր). «Clonazepam pharmacokinetics, brain uptake, and receptor interactions». J Clin Psychiatry. 48 Suppl: 4–11. PMID 2822672.
  120. ↑ Ebel S; Schütz H (1977 թ․ փետրվարի 27). «[Studies on the detection of clonazepam and its main metabolites considering in particular thin-layer chromatography discrimination of nitrazepam and its major metabolic products (author's transl)]». Arzneimittelforschung. 27 (2): 325–37. PMID 577149.
  121. ↑ Edelbroek PM; De Wolff FA (1978 թ․ հոկտեմբեր). «Improved micromethod for determination of underivatized clonazepam in serum by gas chromatography» (PDF). Clinical Chemistry (PDF). 24 (10): 1774–7. PMID 699288. Արխիվացված է օրիգինալից (PDF) 2011 թ․ հունիսի 7-ին. Վերցված է 2019 թ․ ապրիլի 4-ին.
  122. ↑ Cooper, Grant (2007 թ․ հոկտեմբերի 5). Therapeutic Uses of Botulinum Toxin. ISBN 9781597452472.
  123. ↑ «Drug Abuse Warning Network, 2006: National Estimates of Drug-Related Emergency Department Visits». Substance Abuse and Mental Health Services Administration. 2006. Արխիվացված է օրիգինալից 2014 թ․ մարտի 16-ին. Վերցված է 2009 թ․ փետրվարի 9-ին.
  124. ↑ 124,0 124,1 "Clonazepam." In Buckingham R (ed), Martindale: The Complete Drug Reference. [online] London: Pharmaceutical Press http://www.medicinescomplete.com (accessed on 18 January 2019).
  125. ↑ «Register of Medicinal Products». ravimiregister.ravimiamet.ee. Վերցված է 2019 թ․ հունվարի 18-ին.

Արտաքին հղումներ խմբագրել

 Վիքիպահեստն ունի նյութեր, որոնք վերաբերում են «Կլոնազեպամ» հոդվածին։
Ստացված է «https://hy.wikipedia.org/w/index.php?title=Կլոնազեպամ&oldid=9745055» էջից