Թեյ-Սաքսի հիվանդություն

Թեյ-Սաքսի հիվանդություն, ժառանգական խանգարում, որը հանգեցնում է նյարդային բջիջների քայքայման՝ գլխուղեղում և ողնուղեղում[1]։ Ամենահաճախակի հանդիպողը ձևը, որը հայտնի է որպես մանկական Թեյ-Սաքսի հիվանդություն, դրսևորվում է մոտավորապես կյանքի երրորդից վեցերորդ ամիսների ընթացքում երեխայի պտտվելու, նստելու կամ սողալու ունակությունների խանգարմամբ[1]։ Այս ամենին հաջորդում են ցնցումները, լսողության կորուստը և շարժվելու ունակության կորուստը[1]։ Մահը սովորաբար վրա է հասնում վաղ մանկական հասակում[1]։ Ավելի հազվադեպ հիվանդությունը կարող է դրսևորվել վաղ մանկական հասակում կամ մեծ տարիքում[1]։ Հիվանդության այս ձևերը սովորաբար իրենց բնույթով ավելի մեղմ են[1]։

Թեյ-Սաքսի հիվանդություն
Tay-sachsUMich.jpg
Տեսակհազվագյուտ հիվանդություն
Բժշկական մասնագիտությունմանկաբուժություն, նյարդաբանություն և բժշկական գենետիկա
ՀայտնաբերողBernard Sachs? և Waren Tay?
ՀՄԴ-9330.1
Անվանվել էWarren Taylor? և Bernard Sachs?
Tay–Sachs disease Վիքիպահեստում

Թեյ-Սաքսի հիվանդության պատճառը 15-րդ քրոմոսոմի HEXA գենի ժառանգական մուտացիան է[1]։ Այն ժառանգվում է անձի ծնողներից աուտոսոմ ռեցեսիվ եղանակով[1]։ Մուտացին հանգեցնում է բետա-հեքսոզամինիդազա A ֆերմենտի հետ կապված խնդիրների, ինչի արդյունքում բջիջներում GM2 գանգլիոզիդ է կուտակվում, բերելով տոքսիկության[1]։ Ախտորոշումը դրվում է չափելով հեքսոզամինիդազա A-ի մակարդակը արյան մեջ, կամ ժառանգական հետազոտությումբ[2]։ Այս հիվանդությունը GM2 գանգլիոզիդոզի և սֆինգոլիպիդոզի ձևերից է[3]։

Թեյ-Սաքսի հիվանդության բուժումը հիմնականում աջակցող է[2]։ Այն կարող է ներառել բազմաթիվ մասնագետների ընդգրկում, ինչպես նաև հոգեբանական աջակցություն ընտանիքին[2]։ Հիվանդությունը հազվադեպ է ընդհանուր պոպուլյացիայում[1]։ Աշկենազի հրեաների, հարավարևելյան Քվեբեկի Ֆրանսիական կանադացիներ և հարավային Լուիզիանայի Կայունների շրջանում հիվանդությունը առավել տարածված է[1][2]։ 3,600-ից 1 Աշկենազի հրեան ախտահարված է[2]։

Հիվանդությունը կոչված է Ուորեն Թեյի անունով, որը 1881-ին առաջին անգամ նկարագրեց աչքի ցանցենու կարմիր բիծը, և Բեռնար Սաքսի, ով 1887-ին նկարագրեց բջջային փոփոխությունները և նկատեց հիվանդության առավել մեծ տարածվածությունը Աշկենազի հրեաների շրջանում[4]։ Թեյ-Սաքսի միակի ալելի կրողները սովորաբար հիվանդություն չունեն[2]։ Գոյություն ունի կարծիք, որ կրելիությունը կարող է պաշտպանություն ապահովել մեկ այլ հիվանդությունից, ինչպիսին է տուբերկուլյոզը, ինչը բացատրում է ալելի մնայունությունը որոշ պոպուլյացիաներում[5]։ Հետազոտողները դիտարկում են գենային թերապիան և ֆերմենտը փոխարինող բուժումները որպես բուժման հնարավոր մեթոդներ[2]։

Նշաններ և ախտանիշներԽմբագրել

Թեյ-Սաքսի հիվանդությունը սովորաբար հայտնաբերվում է մոտավորապես վեց ամսական հասակում, երբ նկատվում է անոմալ ուժեղ պատասխան աղմուկին կամ այլ գրգռիչներին, որը հայտնի է, որպես «ստարտ ռեֆլեքս»։ Նրանց շրջանում կարող է նկատվել թորշոմածություն, կամ մկանային լարվածություն (հիպերտոնիա)։ Հիվանդությունը դասակարգվում է մի քանի ձևերի, որոնք տարբերվում են նյարդաբանական ախտանիշների ի հայտ գալու ժամանակով[6][7]։

Մանկական Թեյ-Սաքսի հիվանդությունԽմբագրել

Թեյ-Սաքսի հիվանդություն ունեցող երեխաները սովորաբար նորմալ զարգանում են կյանքի առաջին վեց ամիսների ընթացքում։ Այնուհետ նեյրոնները բեռնվում են գանգլիոզիդներով, պրոգրեսիվում է մտավոր և ֆիզիկական ունակությունների հարաճող վատացումը։ Երախան կարող է կուրանալ, խլանալ, խանգարվում է կլման ակտը, երեխան հյուծվում է և պարալիզվում։ Մահը վրա է հասնում մինչև չորս տարեկանը[6]։

Յուվենիլ Թեյ-Սաքսի հիվանդությունԽմբագրել

Յուվենիլ Թեյ-Սաքսի հիվանդությունը Թեյ-Սաքսի հիվանդության ամենահազվադեպ ձևն է, և սովորաբար առաջին անգամ հայտնաբերվում է երկուսից տասերորդ տարիների միջակայքում։ Թեյ-Սաքսի հիվանդություն ունեցող երեխաների շրջանում զարգանում են իմացական և շարժողական խանգարումներ, դիզարտրիա, ատաքսիա և սպաստիկություն[8]։ Մահը սովորաբար վրա է հասնում 5-15 տարեկան հասակում[9]։

Մեծահասակների/Ուշ դրսևորվող Թեյ-Սաքսի հիվանդությունԽմբագրել

Հիվանդության հազվադեպ հանդիպող ձև է, հայտնի որպես մեծահասակների կամ ուշ դրսևորվող Թեյ-Սաքսի հիվանդություն։ Սովորաբար առաջին ախտանիշներն ի հայտ են գալիս 30-40 տարեկանում։ Մյուս ձևերի համեմատ, ուշ դրսևորվող Թեյ-Սաքսի հիվանդությունը մահացու չէ, քանի որ կարելի է կանխարգելել դրա հետագա զարգացումը։ Այս հիվանդությունը հաճախ ախտորոշման դժվարությունների է հանդիպում։ Այն դրսևորվում է կեցվածքի անկայունությամբ և հարաճող նյարդաբանական հետզարգացումով։ Մեծահասակների Թեյ-Սաքսի հիվանդության ախտանիշները, որոնք սովորաբար սկզբնավորվում են մեծ տարիքում, ներառում են խոսակցական և կլման դժվարությունները, կեցվածքի անկայունությունը, սպաստիկությունը, իմացական խանգարումները և հոգեբուժական հիվանդությունները՝ մասնավորապես շիզոֆրենիայանման պսիխոզը[10]։ Մեծահասակների Թեյ-Սաքսի հիվանդությունով տառապողները դառնում են հաշմանդամական սայլակների մշտական օգտագործողներ ավելի մեծ տարիքում։

Մինչև 1970-1980-ականները, երբ հիվանդության մոլեկուլյար գենետիկան հայտնի դարձավ, յուվենիլ և մեծահասակների ձևերը միշտ չէ, որ ճանաչվում էին, որպես Թեյ-Սաքսի հիվանդության տարատեսակներ։ Հետ-մանկական Թեյ-Սաքսի հիվանդության տարբերակները սխալմամբ ախտորոշվում էին, որպես նյարդաբանական խանգարումներ, ինչպիսին է Ֆրիդրիխի ատաքսիան[11]։

ԺառանգականությունԽմբագրել

 
Թեյ-Սաքսի հիվանդությունը ժառանգվում է աուտոսոմ ռեցեսիվ ճանապարհով, ինչպես պատկերված է վերևում:

Թեյ-Սաքսի հիվանդությունը աուտոսոմ ռեցեսիվ ժառանգական խանգարում է, ինչը նշանակում է, որ եթե երկու ծնողներն էլ կրող են, հիվանդ երեխային կյանք տալու 25% հավանականություն կա ամեն հղիության ժամանակ։ Ախտահարված երեխան ամեն ծնողից ստանում է ախտահարված գենի ալելը[6]։ Թեյ-Սաքսի հիվանդության պատճառը 15-րդ քրոմոսոմի HEXA գենի ժառանգական մուտացիան է[1], որը կոդավորում է լիզոսոմալ ֆերմենտ բետա-հեքսոզամինիդազա A ֆերմենտի ալֆա ենթամիավորը։ 2000 թվականի դրությամբ, ավելի քան 100 տարբեր մուտացիաներ էին հայտնաբերվել մարդու HEXA գենում[12]։ Այս մուտացիաները ներառում են մեկ հիմքի ինսերցիաներ և դելեցիաներ, սպլայսինգի փուլի մուտացիաներ, միսենս մուտացիաներ և այլ բարդ մոդելներ։ Այս մուտացիաներից յուրաքանչյուրը ազդում է գենի ածանցյալ սպիտակուցի (ֆերմենտի) կառուցվածքի վրա, նշանակալիորեն ընկճելով դրա ֆունկցիան[13]։ Վերջին տարիներին պոպուլյացիոն հետազոտությունները և տոհմածառերի վերլուծությունը ցույց է տվել, որ այսպիսի մուտացիաների քանակությունը աճել է և մուտացիաները տարածվել են փոքրաքանակ, հիմնադիր պոպուլյացիաներում։

  • Աշկենազի հրեաներ։ 11-րդ էկզոնում չորս հիմքանի ինսերցիան (1278insTATC) պատճառ է դառնում HEXA գենի ֆրեյմշիֆթ մուտացիայի։ Այս մուտացիան ամենատարածվածը Աշկենազի հրեաների պոպուլյացիայում է, և այն հանգեցնում է Թեյ-Սաքսի հիվանդության մանկական ձևին[14]։
  • Կայուններ։ Նույն 1278insTATC մուտացիան, որը հայտնաբերվում է Աշկենազի հրեաների շրջանում տարածված է հարավային Լուիզիանայի Կայունների պոպուլյացիայում։ Հետազոտողները հայտնաբերել են Լուիզիանայում մատացիայի տարածվածության համար «մեղավոր» նախնիների, նրանք հրեաներ էին, ովքեր ապրել են Ֆրանսիայում 18-րդ դարում[15]։
  • Ֆրանսիական կանադացիներ։ Երկու մուտացիաները, որոնք Աշկենազի/Կայունների մուտացիայի հետ առնչություն չունեն, բացակայում են Ֆրանսիանյում, բայց տարածված են Ֆրանսիական կանադացիների շրջանում, որոնք ապրում են արևելյան Քվեբեկում ու Ակադիաններում Նոր Բրանսվիկի համայնքից։ Տոհմածառերի ուսումնասիրությունը ցույց է տալիս որ մուտացիան մինչև 17-րդ դարի վերջը լայն տարածում չուներ[16][17]։

1960-ականներին և վաղ 1970-ականներին, երբ Թեյ-Սաքսի հիվանդության բիոքիմիական հիմքը հայտնի դարձավ, ոչ մի մուտացիա ուղղակի կերպով չսեքվենավորվեց գենետիկ հիվանդությունների համար։ Այդ ժամանակաշրջանի հետազոտողները դեռ չգիտեին, թե ինչպես կարելի է ապացուցել պոլիմորֆիզմի (բազմաձևության) գոյությունը։ Համաձայն «մորթու հրեա առևտրականների հիպոթեզ»-ի, եզակի մուտացիան պետք է որ փոխանցված լինի մեկ պոպուլյացիայից մյուսին, ինչը արտացոլում էր այդ ժամանակաշրջանի պատկերացումները։ Հետագա հետազոտությունները, սակայն, ապացուցեցին, որ գոյություն ունի հիվանդություն առջացնելու ունակ HEXA մուտացիաների մեծ բազմազանություն։ Քանի որ Թեյ-Սաքսի հիվանդությունը առաջին ժառանգական խանգարումներից է, որոնց համար համատարած ժառանգական սքրինինգը հնարավոր է, այն առաջին ժառանգական խանգարումներից է, որի օրինակով ցույց տրվեց խարնուրդ հետերոզիգոտության տարածվածությունը[18]։

Խարնուրդ հետերոզիգոտությունը վերջնականապես բացատրում է հիվանդության բազմաձևությունը, այդ թվում նաև հիվանդության ուշ դրսևորվող ձևերի առկայությունը։ Հիվանդությունը կարող է զարգանալ երկու տարբեր, միմյանց հետ առնչություն չունեցող HEXA գենի մուտացիաներով, որոնք ժառանգվում են երկու ծնողներից։ Դասական մանկական Թեյ-Սաքսի հիվանդությունը զարգանում է, երբ երեխան ժառանգում է երկու ծնողներից այնպիսի մուտացիաներ, որոնք ամբողջությամբ արգելակում են գանգլիոզիդների կենսաքայքայումը։ Ուշ դրսևորվող ձևերը զարգանում են, երբ բազմազան մուտացիաներ միավորվում են (տարբեր ալելներ)՝Թեյ-Սաքսով հիվանդները կարող են տեխնիկապես հետերոզիգոտ լինել, երկու տարբեր HEXA մուտացիաներով, որոնք երկուսն էլ ինակտիվացնում են, վնասում են, կամ ճնշում ֆերմենտի ակտիվությունը։ Երբ անձը ունի գոնե մեկ HEXA գենի տարբերակ, որը թույլ է տալիս ինչ-որ քանակությամբ բետա-հեքսոզամինիդազա A ֆերմենտի ակտիվություն ապահովել, հիվանդության ուշ ձևն է զարգանում։ Երբ հիվանդությունը զարգանում է երկու՝ միմյանց հետ կապ չունեցող մուտացիաներից, հիվանդը համարվում է խառնուրդ հետերոզիգոտ[19]։

Հետերոզիգոտ կրողները անձիք են, (ովքեր ժառանգել են մուտանտ ալելի մեկ օրինակ)ովքեր ունենում են ֆերմետի անոմալ ակտիվություն, սակայն հիվանդությունը չի դրսևորվում։ Այս երևույթը կոչվում է դոմինանտություն, վայրի տիպի ալելների գոյության բիոքիմիական պատճառը ոչ ֆունկցոնալ ալելների նկատմամբ ֆունկցիոնալ ալելների դոմինանտությունն է նյութափոխանակության բնածին սխալների ժամանակ, և բացատրվում է ֆերմենտի ֆունկցիոնալ առանձնահատկություններով։ Ֆերմենտները քիմիական ռեակցիաների սպիտակուցային կատալիզատորներ են, որպես կատալիզատորներ դրանք արագացնում են ռեակցիաները, առանց ընթացքում օգտագործվելու, ուստի ֆերմենտի անգամ փոքր քանակությունը բավարար է ռեակցիան բարեհաջող իրականացնելու համար։ Հոմոզիգոտ անձիք, ովքեր ունեն ֆերմետը կոդավորող գենի ոչ ֆունկցիոնալ մուտացիա, ունեն ֆերմենտի ցածր ակտիվություն կամ դրա բացակայություն, ուստի նրանք կունենան անոմալ ֆենոտիպ։ Հետերոզիգոտ անձիք ունեն ամենաքիչը կիսով նորմալ ֆերմետատիվ ակտիվության մակարդակ, վայրի տիպի ալելների էքսպրեսիայի պատճառով։ Ֆերմետատիվ ակտիվության այս մակարդակը սովորոաբար բավական է նորմալ ֆունկցիոնալություն և հիվանդագին ֆենոտիպի դրսևորումը կանխելու համար[20]։

ԱխտաֆիզիոլոգիաԽմբագրել

Թեյ-Սաքսի հիվանդությունը առաջանում է բետա-հեքսոզամինիդազա A ֆերմենտի անբավարար ակտիվության պատճառով։ Բետա-հեքսոզամինիդազա A ֆերմենտը կենսական հիդրոլիտիկ ֆերմենտ է, որը գտնվում է լիզոսոմներում, որոնք քայքայում են սֆինգոլիպիդները։ Երբ բետա-հեքսոզամինիդազա A ֆերմենտը այլևս պատշաճ չի իրականացնում իր ֆունկցիան, լիպիդները կուտակվում են գլխուղեղում և խանգարում են նորմալ կենսաբանական գործընթացների իրականացումը։ Բետա-հեքսոզամինիդազա A-ն մասնավորապես քայքայում է ճարպաթթուների ածանցյալները, որոնք գանգլիոզիդներ են կոչվում, սրանք սինթեզվում և արագորեն կենսաքայքայման են եթարկվում վաղ հասակում գլխուղեղի զարգացման ընթացքում։ Թեյ-Սաքսի հիվանդությամբ տառապողները կարող են հեշտությամբ հայտնաբերվել արյան պարզ թեստով, չափելով բետա-հեքսոզամինիդազա A ֆերմենտի ակտիվությունը[6]։

GM2-գանգլիոզիդի հիդրոլիզը պահանջում է երք պրոտեինի մասնակցություն։ Դրանցից երկուսը հեքսոզամինիդազա A ֆերմենտի ենթամիավորներ են, երրորդը փոքր գլիկոլիպիդների տրանսպորտային սպիտակուց է, GM2 ակտիվացնող սպիտակուց է (GM2A), որը աշխատում է որպես ելանյութ-սպեցիֆիկ կոֆակտոր ֆերմենտի համար։ Թվարկվածներից յուրաքանչյուրի անբավարարությունը հանգեցնում է լիզոսոմներում և նյարդային բջիջներում գանգլիոզիդի կուտակմանը։ Թեյ-Սաքսի հիվանդությունը AB-տեսակի GM2 գանգլիոզիդոզի և Շադհոֆի հիվանդության հետ միասին ֆենոտիպորեն դրսևորվում է, քանի որ մուտացիան, որը ժառանգվում է երկու ծնողներից դեակտիվացնում կամ ընկճում է պրոցեսը։ Թեյ-Սաքսի հիվանդության մուտացիաների մեծամասնությունը ուղղակիորեն չի ախտահարում սպիտակուցի ֆունկցիոնալ էլեմենտները (ակտիվ կենտրոնը), փոխարենը առաջացնում է սխալ ֆոլդինգ կամ արգելակում ներբջջային տրանսպորտը[21]։

ԱխտորոշումԽմբագրել

Թեյ-սաքսի հիվանդությամբ տառապելու կլինիկակական կասկածով հիվանդնրեին, անկախ հիվանդության դրսևորման տարիքից, նախ ենթարկում են ֆերմենտատիվ անալիզի, չափելով նրանց հեքսոզամինիդազի քանակը արյան շիճուկում, ֆիբրոբլաստներում կամ լեյկոցիտներում։ Հեքսոզամինիդազի ընդհանուր ակտիվությունը, ինպես նաև ֆերմենտի քանակը նվազած է Թեյ-Սաքսի հիվանդությամբ տառապողների շրջանում։ Ֆերմենտի նվազած քանակության հաստատումից հետո, կարելի է կատարել մոլեկուլյար հետազոտություն[22]։ Թեյ-Սաքսի մանկական ձևով տառապողներից բոլորը ունեն « բալի կարմրության» բիծ ցանցենու վրա, որը հեշտությամբ տեսանելի է օֆթալմոսկոպ օգտագործող բժշկի համար[6][23]։ Այս կարմիր բիծը ցանցենու շրջանում կարմիր է երևում, ցանցենու նյարդահանգուցային բջիջներում գանգլիոզիդների կուտակման պատճառով։ Խորոիդալ շրջանառությունը կարմիր է երևում դեղին բծի fovea centralis-ի շրջանում, որտեղ ցանցենու բոլոր հանգուցային(գանգլիոնար) բջիջները դուրս են մղվում, տեսողության սրությունը մեծացնելու համար։ Այսպիսով, այս կարմիր բիծը ցանցենու միակ նորմալ հատվածն է, որը երևում է ախտահարված ցանցենու մնացած հատվածի ֆոնին։ Ցանցենու նյարդային բջիջների մանրադիտակային հետազոտթությունը ցույց է տալիս դրանց բեռնվածությունը գանգլիոզիդի կուտակումներով[24]։ Ի տարբերություն մյուս լիզոսոմալ կուտակային հիվանդությունների (Գոշեի հիվանդություն, Նիեման-Փիկի հիվանդություն և Սանդհոֆի հիվանդություն), Թեյ-Սաքսի հիվանդությանը լյարդի մեծացում բնորոշ չէ[25]:

ԿանխարգելումԽմբագրել

Թեյ-Սաքսով հիվանդացությունը նվազեցնելու կամ կանխելու համար գոյություն ունի 3 հիմնական ճանապարհ.

  • Մինչծննդային ախտորոշում։ Եթե երկու ծնողները ճանաչվում են կրողներ, մինչծծնդային գենետիկ հետազոտությունը թույլ է տալիս իմանալ արդյո՞ք պտուղը ժառանգել է դեֆեկտիվ գենը երկու ծնողներից, թե ոչ[26]։ Խորիոնի բիոպսիան մինչծննդային ախտարաշման ամենաընդունված մեթոդն է, և կարող է իրականացվել հղիության 10-րդ և 14-րդ շաբաթների միջև։ Ամնիոցենտնեզը սովորաբար կատարվում է 15-18-րդ շաբաթներում։ Այս գործողություններից վիժելու ռիսկը 1% է կամ դրանից պակաս[27][28]։
  • Մինչիմպլանտացիոն գենետիկական ախտորոշում։ Ստանալով մոր ձվաբջիջները in vitro բեղմնավորման նպատակով, հնարավոր է նաև ստուգել սաղմը ժառանգական խանգարման առկայության կապակցությամբ, իմպլանտացիայից առաջ։ Դրանից հետո առողջ սաղմերն առանձնացվում են և տեղափոխվում մոր արգանդ, իսկ ախտահարվածները դեն են նետվում։ Թեյ-Սաքսի հիվանդության հետ միասին, մինչիմպլանտացիոն գենետիկ ախտորոշումն օգտագործվում է ցիստիկ ֆիբրոզը և մանգաղաձև-բջջային սակավարյունությունը կանխելու նպատակով[29]։
  • Զուգընկերոջ ընտրություն։ Օրթոդոքսալ հրեաների շրջանում, Դոռ Յեշորիմ կազմակերպությունը իրականացնում է անանուն սքրինինգային ծրագիր, որպեսզի Թեյ-Սաքսի և ժառանգական խանգարումների կրողները խուսափեն միմյանց հետ ամուսնանալուց[30]։

ՎարումԽմբագրել

2010 թվականի տվյալներով Թեյ-Սաքսի էթիոտրոպ բուժում, որը կդանդաղեցնի դրա զարգացման ընթացքը, գոյություն չունի։ Մարդիկ աջակցող բուժում են ստանում ախտանիշները թեթևացնելու և ինֆեկցիաները կանխելով, կյանքի տևողությունը երկարացնելու նպատակով[31]։ Երեխաներին կերակրող խողովակներ են տալիս, երբ նրանք այլևս ունակ չեն լինում կլման ակտ իրանացնել[32]։ Ուշ դրսևորվող Թեյ-Սաքսի հիվանդության բուժումը ներառում է այնպիսի դեղամիջոցներ(օրինակ՝ Լիթիում), որոնք կարող են վերահսկել հոգեբուժական ախտանիշները և ցնցումները, չնայած որոշ դեղամիջոցներ(օրիանակ՝ Եռցիկլիկ հակադեպրեսանտներ, Ֆենոթիազիններ, Հալոպերիդոլ և Ռիսպերիդոն) ասոցացված են նշանակալի կողմնակի էֆեկտների հետ[19][33]։

ԱրդյունքներԽմբագրել

2010-ի տվյալներով, նույնիսկ լավագույն բուժման պարագայում, հիվանդության մանկական ձևով տառապող երեխաները մահանում են 4 տարեկան հասակում[31]։ Յուվենիլ ձևով երեխաները ավելի հավանական է մահանան 5-15 տարեկանում, մինչդեռ մեծահասակների ձևով տառապողները սովորաբար հիվանդությունից չեն մահանում։

ՀամաճարակաբանությունԽմբագրել

 
Հիմնադիրի էֆեկտ դիտվում է, երբ մեծ պոպուլյացիայից փոքրաքանակ անձիք նոր պոպուլյացիա են հիմնում: Այս նկարում օրիգինալ պոպուլյացիան պատկերված է ձախ կողմում, երեք հնարավոր հիմնադիր պոպուլյացիաներով աջ կողմում: Երեք հիմնադիր պոպուլյացիաներից երկուսը գենետիկորեն տարբերվում են հիմնական պոպուլյացիայից:

Աշկենազի հրաների շրջանում Թեյ-Սաքսի հիվնդությունը և այլ ճարպային կուտակային հիվանդությունները զգալիորեն տարածված են։ ԱՄՆ-ում 27 Աշկենազի հրեաներից 1-ը, կամ 30-ից 1-ը ռեցեսիվ կրող է։ Հիվանդացությունը կազմում է 3500 նորածնից մեկ հիվանդ Աշկենազի հրեաների շրջանում[34]։ Ֆրանսիական կանադացիները և Լուիզիանայի կայունները ունեն նմանատիպ հիվանդացության ցուցանիշներ։ Իռլանդական ամերիակացիների շրջանում կրող լինելու հավանականությունը հավասար է 1/50-ի։ Ընդհանուր պոպւլյացիայում հետերոզիգոտ կրող լինելու հավանականությունը կազմում է 1-ը 300-ից[7]։ ԱՄՆ-ում 320, 000 նորածնին բաժին է հասնում մեկ հիվանդ[35]։

Աշկենազի հրեաների շրջանում Թեյ-Սաքսի հիվանդության գենի կրողների բարձր տարածվածությունը բացատրող վարկածների երեք հիմանական դաս կա՝

  • Հետերոզիգոտների առավելություն[36]։ Քննարկելով կոնկրետ ալելը, այս վարկածը պնդում է, որ մուտացիան կրողները ընտրողական առավելություն ունեն, հնարավոր է կոնկրետ միջավայրում[37]։
  • Վերարտադրողական փոխհատուցում։ Ծնողները, ովքեր երեխա են կորցրել, հակված են «փոխհատուցելու» կորուստը, ունենալով լրացուցիչ երեխաներ։ Սյս երևույթը կարող է սատարել, և հավանաբար բարձրացնել աուտոսոմ ռեցեսիվ հիվանդությունով հիվանդացությունը[38]։
  • Հիմնադիրի էֆեկտ։ Այս վարկածը պնդում է, որ 1278insTATC քրոմոսոմների[37] բարձր տարածվածությունը ալելների բարձրացած հաճախության[36] հետևանք է, որը ըստ հավանականության գոյություն ունի հիմնադիր պոպուլյացիայում[37]։

Թեյ-Սաքսի հիվանդությունը առաջին հիվանդություններից է, որի համաճարակաբանությունն ուսումնասիրվել է մոլեկուլյար տեղեկատվաությունն ուսումնասիրելով։ Թեյ-Սաքսի հիվանդության մուտացիաներն ուսումնասիրելով այնպիսի նոր մոլեկուլյար մեթոդներով, ինչպիսիք են կապի անհավասարակշռությունը և միավորման անալիզը ձևավորել են փոքրիշատե միացյալ կարծիք հետազոտողների շրջանում, սատարելով հիմնադիրի էֆեկտի վարկածը[37][39][40]։

ՊատմությունԽմբագրել

Ուորեն Թեյը և Բերնարդ Սաքսը՝ երկու բժիշկներ, նկարագրել են հիվանդության առաջընթացը և տարբերակիչ ախտորոշման չափանիշներ են առաջարկել, նմանատիպ ախտանիշներով այլ նյարդաբանական հիվանդություններից Թեյ-Սաքսի հիվանդությունը տարբերակելու համար։

Երկուսն էլ՝ Թեյը և Սաքսը, նկարագրել են իրենց կողմից ախտորոշված առաջին դեպքերը Աշկենազի հրեաների շրջանում։ Թեյը նկարագրել է 1881-ի իր դիտարկումները Բրիտանական Ակնաբուժական Միության առաջին համարում, որի հիմնադիրներից մեկը հենց ինքն էր[41]։ 1884-ին մեկ ընտանիքում նա երեք դեպք էր հայտնաբերել։ Տարիներ անց, ամերիկացի նյարդաբան Բեռնարդ Սաքսը արձանագրեց նմանատիմ պատկեր, «ուղեղի ձերբակալված զարգացման» դեպքերն ներկայացնելիս Նյու-Յորքի նյարդաբանական միավորման անդամներին[42][43]։

Սաքսը, ով հասկացավ, որ հիվանդությունը ընտանեկան հիմք ունի, առաջարկեց այն անվանել ամավրոտիկ ընտանեկան ապուշություն։ Այնուամենայնիվ, հիվանդության ժառանգական հիմքը դեռ ամբողջովին չի հասկացվել։ Չնայած Գրեգոր Մենդելը 1865-ին ոլոռի գենետիկայի մասին հոդված հրապարակեց, այս աշխատությունը ամբողջովին մոռացության մատնվեց ավելի քան մեկ սերնդի կողմից և չվերաբացահայտվեց այլ գիտնականների կողմից մինչև 1899-ը։ Այսպիսով, Թեյ-Սաքսի հիվանդությունը բացատրող Մենդելյան մոդելը անհասանելի էր այդ ժամանակաշրջանի գիտնականներին և բժիշկներին։ Հրեական հանրագիտարանի առաջին հրատարակությունը, հրատարակվեց 12 հատորով 1901-ից 1906-ի միջև, նկարագրելով թե ինչ էր հայտնի հիվանդության մասին[44]՝

  Հետաքրքրական է, որ ամավրոտիկ ընտանեկան ապուշությունը՝ երեխաների հազվադեպ հանդիպող և մահացու հիվանդություն, հանդիպում է առավելապես Հրեաների շրջանում։ Դեպքերի մեծամասնությունը նկարագրվել է Միացյալ Նահանգներում՝ ավելի քան 30 դեպք։ Սկզբում կարծում էին, որ այս հիվանդությունը բնորոշ է բացառապես հրեաներին, քանզի առաջին դեպքերն արձանագրվել են Ռուսական և Լեհական հրեաների շրջանում, սակայն վերջերս երևան եկան նոր դեպքեր, ոչ հրեա երեխաների շրջանում։ Հիվանդության գլխավոր բնութագրերն են հարաճող մտավոր և ֆիզիկական հետզարգացում, թուլություն և բոլոր վերջույթների պարալիզ և մարազմ, որն ասոցացված էլ դեղին բծի սիմետրիկ փոփոխությունների հետ։ Հետազոտության ընթացքում հաստատվեց որ սիֆիլիսի, ալկոհոլամոլության և նյարդաբանակն հիվանդությունների առկայությունը ընտանեկան անամնեզում Թեյ-Սաքսի հիվանդության էթիոլոգիկ գործոններ չեն հանդիսանում։ Դեռևս չի մշակվել ո՛չ մի կանխող միջոցառում և ո՛չ մի բուժում օգուտ չի բերել, բոլոր դեպքերն ավարտվել են մահվամբ։  


Միացյալ Նահանգներ հրեաների իմիգրացիան իր գագաթնակետին հասավ 1880–1924-ի միջև։ Նրանք ժամանում էին Ռուսաստանից և արևելյան Եվրոպայի երկրներից, սա նաև նատիվիզմի շրջան էր (թշնամանք իմիգրանտների նկատմամբ) ԱՄՆ-ում։ Իմիգրացիայի ընդդիմադիրները հաճախ բարձրացնում էին այն հարցը, թե արդյո՞ք հարավային կամ արևելյան Եվրոպայից ժամանածները կարող են միաձուլվել ամերիկյան հասարակության հետ։ Թեյ-Սաքսի հիվանդության արձանագրությունները նպաստում էին նատիվիստների շրջանում, հրեաներին՝ որպես ստորադիր ռասա դիտարկող հայացքների ձևավորմանը[43]։

1969-ին, Շինտարո Օկադան և Ջոն Ս. Օ'Բրիենը ցույց տվեցին, որ Թեյ-Սաքսի հիվանդության պատճառը ֆերմենտի դեֆեկտն է, նրանք նաև ցույց տվեցին որ Թեյ-Սաքսով հիվանդները կարող են ախտորոշվել հեքսոզամինիդազա A ֆերմենտի ակտիվության հետազոտությամբ[45]։ Ֆերմենտի հետազոտությունների հետագա զարգացումը ցույց տվեց որ հեքսոզամինիդազա A-ի և հեքսոզամինիդազա B-ի ֆերմենտների քանակությունը կարող է չափվել ինչպես հիվանդների, այնպես էլ կրողների շրջանում, թույլ տալով հավաստիորեն բացահայտել հետերոզիգոտներին։ Վաղ 1970-ականներին, հետազոտողները նորածինների թեստավորման ուղղեցույցներ մշակեցին, կրողների սքրինիգի և պրենատալ դիագնոստիկայի նպատակով[30][46]։ Արդեն 1979-ի վերջին, հետազոտողներին GM2 գանգլիոզիդոզի 3 տարբերակ էր հայտնի, այդ թվում Սանդհոֆի հիվանդությունը և GM2 գանգլիոզիդոզի AB տարբերակը, որոնք կեղծ բացասական արդյունք ունեցողների թվում էին, կրողներին հետազոտելիս[47]։

Հասարակություն և մշակույթԽմբագրել

Ինչ 1971-ից սկսվեց Թեյ-Սաքսի հիվանդության կրողներին հայտնաբերող թեստավորումը, սքրինինգ անցածներից կրող միլիոնավոր Աշկենազի հրեաներ ի հայտ եկան։ Հրեական համայնքները 1970-ից քաջալերվեցին սքրինիգ անցնելու։ Թեյ-Սաքսի հիվանդության հետ կապված հաջողությունները հանգեցրին նրան, որ Իսրայելը դարձավ առաջին երկիրը, որն անվճար գենետիկական սքրինինգ և խորհրդատվություն էր առաջարկում բոլոր զույգերին և քննարկումներ էր նախաձեռնում համապատասխան ոլորտի գենետիկ թեստավորումներ անցկացնելու համար՝ այլ ժառանգական հիվանդությունների դեմ պայքարելու նպատակով[48]։

Քանի որ Թեյ-Սաքսի հիվանդությունը առաջին աուտոսոմ ռեցեսիվ ժառանգական հիվանդություններից է, որի համար ֆերմենտային անալիզի թեստ գոյություն ուներ (պոլիմերազային շղթայական ռեակցիայի մեթոդից առաջ), այն ակտիվորեն ուսումնասիրվում էր, որպես նմանատիպ հիվանդությունները նմանակող մոդել և հետազոտողները սելեկտիվ պրոցեսի ապացույցներ տեսան։ Շարունակվում էին վեճերը այն հարցի շուրջ, թե արդյոք հետերոզիգոտները սելեկտիվ առավելություն ունեն։ Աշկենազի հրեաների պոպուլյացիայում 4 տարբեր լիզոսոմալ կուտակային հիվանդություների առկայությունը թույլ էր տալիս ենթադրել, որ հետերոզիգոտ կրողները սելեկտիվ առավելություն են ունեցել[39]։

Այս հակամարտությունը հետազոտողների միջև մեծ հաշվով երեք հիմանական ուղղության էր բաժանվում.

  • Դոմինանտություն ընդդեմ վերդոմինանտության։ Կիրառական գենետիկայում (սելեկտիվ և գյուղատնտեսական բազմացում) այս վեճն արտացոլվում էր շուրջ մեկ դար տևող երկխոսությունով այն հարցի շուրջ, թե արդյո՞ք դոմինանտությունը, թե վերդոմինանտությունն է տալիս հետերոզիսի(հիբրիդային էներգիա) լավագույն բացատրությունը։
  • Դասական/բալանսավորված հակամարտություն։ Ժառանգական փոփոխականության դասական հիպոթեզը, որը հաճախ ասոցացվում է Հերման Մյուլլերի անվան հետ, պնդում է, որ գեների մեծ մասը նորմալ վայրի տիպի է և որ անձանց մեծամասնությունը հոմոզիգոտ է այդ վայրի տիպով, այնինչ սելեկցիայի մեծամասնությունը զտող սելեկցիա է, որը միտված է հեռացնելու վնասակար ալելները։ Բալանսավորման հիպոթեզը հաճախ ասոցացվում է Թեոդոզիուս Դոբժանսկու հետ, պնդելով որ հետերոզիգոտությունը տարածված է լոկուսում և այն հաճախ արտացոլում է կա՛մ նպատակաուղղված սելեկցիան, կա՛մ բալանսավորված սելեկցիան։
  • Սելեկցիոնիստներն ընդդեմ նեյտրալիստների։ Վարկածային պոպուլյացիոն գենետիկայում սելեկցիոնիստներն ընդգծում են բնական ընտրության առաջնայնությունը, որպես էվոլյուցիոն դետերմինանտի, կարևորելով պոպուլյացիայի ներսում փոփոխականությունը, այնիչն նեյտրալիստները Մոտոո Կիմուրայի մոլեկուլյար էվոլյուցիայի նեյտրալ վարկածի կողմնակիցներն են, որը առանձնակի ընգծում է գենետիկական դրիֆտի կարևորությունը[49]։

Հետազոտական ուղղություններըԽմբագրել

Ֆերմենտ փոխարինող թերապիաԽմբագրել

Ֆերմենտ փոխարինող թերապիայի մեթոդները ուսումնասիրվել են լիզոսոմալ կուտակային հիվանդությունների համար և պոտենցիալ կերպով կարող էին օգտագործվել այդ թվում նաև Թեյ-Սաքսի հիվանդությունը բուժելու նպատակով։ Նպատակը ոչ ֆունկցիոնալ ֆերմենտի փոխարինումն էր, ինչը նման է շաքարախտով հիվանդների շրջանում ինսուլինի ներարկումներին։ Այնուամենայնիվ նախկին հետազոտություններում պարզվել է, որ HEXA ֆերմենտը ինքնին չափից մեծ է մարդկային արյուն-ուղեղային պատնեշը, որն իրենից մասնագիտացված բջիջների շերտ է ներկայացնում, հաղթահարելու համար։

Հետազոտողները նաև փորձել են HEXA ֆերմենտը անմիջապես գլխուղեղը ողողող ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկի մեջ ներարկել, սակայն ներուղեղային նեյրոնները ունակ չեղան էֆեկտիվ կերպով կլանելու ֆիզիկապես մեծ մոլեկուլները, երբ դրանք անմիջական հարևանության մեջ էին այս բջիջների հետ։ Ուստի բուժման այս մոտեցումը մինչ այժմ ևս էֆեկտիվ չէ[50]։

Ջեյքոբ ոչխարի մոդելԽմբագրել

Թեյ-Սաքսի հիվանդությունն առկա է նաև Հակոբ տեսակի ոչխարների շրջանում[51]։ Հիվանդության կենսաքիմիական մեխանիզմը նման է մարդկայինին, ընդ որում հեքսոզամինիդազա A-ի ցածր ակտիվությունը այս դեպքում ևս հանգեցնում է GM2 գանգլիոզիդի կուտակմանը ախտահարված կենդանում[52]։ Կոմպլեմենտար ԴՆԹ-ի HEXA գենի սեքվենավորումը ախտահարված Հակոբ ոչխարների շրջանում ցույց է տվել, որ նուկլեոտիդների և էկզոնների քանակությունը նույնպիսին է, ինչպես մարդու HEXA գենում և նուկլեոտիդային հաջորականության 86%-ը միևնույնն է[51]։ Ախտահարված ոչխարների HEXA cDNA-ում G444R[53] միսենս մուտացիա է հայտնաբերվել։ Այս մուտացիան մեկ նուկլետիդի փոխարինում է 11-րդ էկզոնի վերջնահատվածում, որը հանգեցնում է սպլայսինգի ժամանակ այդ էկզոնի դելեցիայի(մինչև տրանսլյացիան)։ Հակոբ տեսակի ոչխարները հիվանդության հրաշալի մոդել են ապահովում, որը թույլ է տալիս գենետիկական թերապիայի կլինիկական հետազոտություններ անցկացնել դրանց վրա, խոստանալով օգտակար լինել հիվանդության բուժման կատարելագործման հարցում[51]։

Սուբստարատ նվազեցնող թերապիաԽմբագրել

Ուսումնասիրություններում ընդգրկված այլ փորձարարական մեթոդներից է սուբստրարտ նվազեցնող թերապիան, որը փորձում է ալտերնատիվ ֆերմենտներ օգտագործելով մեծացնել GM2 գանգլիոզիդի կատաբոլիզմը գլխուղեղում հասնելով մի կետի, երբ մնացորդային դեգրադատիվ ակտիվությունը բավական է սուբստրատի կուտակումը կանխելու համար[54][55]։ Հետազոտություններից մեկը ցույց է տվել, որ սիալիդազա ֆերմենտի օգտագործումը թույլ է տալիս շրջանցել ժառանգական դեֆեկտը, և որպես հետևանք GM2 գանգլիոզիդները մետաբոլիզվում են և դրանց մակարդակն աննշան է դառնում։ Եթե հաջողվի անվտանգ ֆարմակոլոգիական թերապիա զարգացնել, որը կբերի նեյրոններում լիզոսոմալ սիալիդազի էքսպրեսիայի ուժեղացման առանց այլ տոքսիկ էֆեկտների, ապա բուժման այս նոր մեթոդը թույլ կտա ձերբազատվել հիվանդությունից[56]։

Մեկ այլ մետաբոլիկ թերապիա, որը Թեյ-Սաքսի հիվանդությունը բուժելու համար ուսումնասիրությունների փուլում է, օգտագործում է Միգլուստատ[57]։ Այս դեղը գլյուկոզիլցերամիդ սինթազի դարձելի արգելակիչ է, որը կատալիզում է գլյուկոզի հիմքով գլիկոսֆինգոլիպիդների(GM2 գանգլիոզիդի նման) սինթեզի առաջին քայլը[58]։

β-հեքսոզամինիդազա A-ի ակտիվության մեծացումԽմբագրել

Քանի որ Թեյ-Սաքսի հիվանդությունը β-հեքսոզամինիդազա A-ի դեֆիցիտի հետևանք է, որոշակի նյութերի միջոցով, որոնք կմեծացնեն այս ֆերմենտի ակտիվությունը, կարելի է զգալի լավացման կամ նույնիսկ հիվանդության առաջընթացի արգելակման հասնել։ Քանի որ մանկական Թեյ-Սաքսի պարագայում β-հեքսոզամինիդազա A առհասարակ չկա, բուժումը այս դեպքում էֆեկտիվ չի լինի։ Սակայն մարդիկ, ովքեր տառապում են ուշ դրսևորվող Թեյ-Սաքսի հիվանդությունով, փոքր քանակներով β-հեքսոզամինիդազա A ունեն։ Ապացուցված է, որ Պիրիմեթամինը մեծացնում է β-հեքսոզամինիդազա A-ի ակտիվությունը[59]։ Այնուամենայնիվ β-հեքսոզամինիդազա A-ի մեծացած քանակները դեռևս անբավարար են ցանկալի «նորմալ β-հեքսոզամինիդազա A-ի 10%-ին» հասնելու համար, որի դեպքում բոլոր ֆենոտիպային դրսևորումները սկսում են անհետանալ[59]։

Պորտային արյան տրանսպլանտացիաԽմբագրել

Սա կոպիտ մեթոդ է, որը ներառում է հիվանդի արյան համակարգի ոչնչացում քիմիոպրեպարատներով և պորտային արյան նշանակում։ Այս մեթոդը կիրառվել է նախկինում, մանկական Թեյ-Սաքսով հիվանդների կյանքը երկարացնելով մինչև 8 տարեկանը և ավելին։ Այժմ այս մեթոդն իրականցնող երկու հոսպիտալներ են Միննեսոտայի Համալսարանը և Դյուկի բժշկական կենտրոնը[60]։

Քննադատները քննադատում են այս պրոցեդուրայի կոպիտ բնույթը, շեշտելով ապացուցողական հիմքի բացակայությունը։ Բարդություն է ներկայացնում նաև արյուն-ուղեղային պատնեշի հաղթահարումը։ Ինչքան շուտ է սկսվում բուժումը, այնքան արդյունքը զգալի է։ Մեծահասկները պորտային արյան բազմաթիվ միավորների կարիք ունեն[60][61]։

ԾանոթագրություններԽմբագրել

  1. 1,00 1,01 1,02 1,03 1,04 1,05 1,06 1,07 1,08 1,09 1,10 1,11 «Tay–Sachs disease»։ Genetics Home Reference (անգլերեն)։ October 2012։ Արխիվացված օրիգինալից մայիսի 13, 2017-ին։ Վերցված է մայիսի 29, 2017 
  2. 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 «Tay Sachs Disease»։ NORD (National Organization for Rare Disorders)։ 2017։ Արխիվացված օրիգինալից փետրվարի 20, 2017-ին։ Վերցված է մայիսի 29, 2017 
  3. Marinetti G. V. (2012)։ Disorders of Lipid Metabolism (անգլերեն)։ Springer Science & Business Media։ էջ 205։ ISBN 9781461595649։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-11-05-ին 
  4. Walker Julie (2007)։ Tay–Sachs Disease (անգլերեն)։ The Rosen Publishing Group։ էջ 53։ ISBN 9781404206977։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-11-05-ին 
  5. Vogel Friedrich, Motulsky Arno G. (2013)։ Vogel and Motulsky's Human Genetics: Problems and Approaches (անգլերեն) (3 ed.)։ Springer Science & Business Media։ էջ 578։ ISBN 9783662033562։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-11-05-ին 
  6. 6,0 6,1 6,2 6,3 6,4 «Tay–Sachs disease Information Page»։ National Institute of Neurological Disorders and Stroke։ փետրվարի 14, 2007։ Արխիվացված է օրիգինալից դեկտեմբերի 29, 2011-ին։ Վերցված է մայիսի 10, 2007 
  7. 7,0 7,1 McKusick Victor A, Hamosh Ada։ «Online Mendelian Inheritance in Man»։ United States National Institutes of Health։ Արխիվացված օրիգինալից դեկտեմբերի 29, 2011-ին։ Վերցված է ապրիլի 24, 2009 
  8. «The juvenile and chronic forms of GM2 gangliosidosis: clinical and enzymatic heterogeneity»։ Neurology 40 (1): 145–150։ հունվարի 1, 1990։ PMID 2136940։ doi:10.1212/wnl.40.1.145 
  9. Moe P G, Benke T A (2005)։ «Neurologic and Muscular Disorders»։ Current Pediatric Diagnosis and Treatment (17 ed.)։ McGraw-Hill։ ISBN 978-0-07-142960-3 
  10. «Late-onset Tay–Sachs disease presenting as catatonic schizophrenia: Diagnostic and treatment issues»։ Journal of Clinical Psychiatry 56 (8): 347–53։ 1995։ PMID 7635850 
  11. «Chronic GM2 gangliosidosis masquerading as atypical Friedreich's ataxia: Clinical, morphologic, and biochemical studies of nine cases»։ Neurology 31 (7): 787–98։ July 1981։ PMID 6454083։ doi:10.1212/wnl.31.7.787 
  12. Kaback MM (December 2000)։ «Population-based genetic screening for reproductive counseling: the Tay–Sachs disease model»։ European Journal of Pediatrics 159 (Suppl 3): S192–S195։ ISSN 1432-1076։ PMID 11216898։ doi:10.1007/PL00014401 (չաշխատող հղում)
  13. Myerowitz R (1997)։ «Tay–Sachs disease-causing mutations and neutral polymorphisms in the Hex A gene»։ Human Mutation 9 (3): 195–208։ PMID 9090523։ doi:10.1002/(SICI)1098-1004(1997)9:3<195::AID-HUMU1>3.0.CO;2-7 
  14. «The major defect in Ashkenazi Jews with Tay–Sachs disease is an insertion in the gene for the alpha-chain of beta-hexosaminidase»։ Journal of Biological Chemistry 263 (35): 18587–18589։ դեկտեմբերի 15, 1988։ PMID 2848800։ Արխիվացված օրիգինալից ապրիլի 17, 2014-ին 
  15. «The presence of two different infantile Tay–Sachs disease mutations in a Cajun population»։ American Journal of Human Genetics 51 (5): 1071–1077։ 1992։ PMC 1682822։ PMID 1307230 
  16. «Pedigree discriminant analysis of two French Canadian Tay–Sachs families»։ Genetic Epidemiology 4 (2): 77–85։ 1987։ PMID 2953646։ doi:10.1002/gepi.1370040203 
  17. «The French Canadian Tay–Sachs disease deletion mutation: Identification of probable founders»։ Human Genetics 89 (1): 83–87։ April 1992։ PMID 1577470։ doi:10.1007/BF00207048 
  18. «Multiple Abnormal beta-Hexosaminidase Alpha-Chain mRNAs in a Compound-Heterozygous Ashkenazi Jewish Patient with Tay–Sachs Disease» (PDF)։ Journal of Biological Chemistry 263 (34): 18563–7։ դեկտեմբերի 5, 1988։ PMID 2973464։ Արխիվացված օրիգինալից սեպտեմբերի 26, 2007-ին։ Վերցված է մայիսի 11, 2007 
  19. 19,0 19,1 «Hexosaminidase A Deficiency»։ GeneReviews [Internet]։ Seattle, Washington, USA: University of Washington, Seattle։ 2011։ PMID 20301397։ Արխիվացված օրիգինալից 2014-01-16-ին 
  20. Korf Bruce R (2000)։ Human genetics: A problem-based approach (2 ed.)։ Wiley-Blackwell։ էջեր 11–12։ ISBN 978-0-632-04425-2 
  21. Mahuran DJ (1999)։ «Biochemical consequences of mutations causing the GM2 gangliosidoses»։ Biochimica et Biophysica Acta 1455 (2–3): 105–138։ PMID 10571007։ doi:10.1016/S0925-4439(99)00074-5 
  22. «Tay–Sachs disease screening and diagnosis: Evolving technologies»։ DNA and Cell Biology 12 (8): 651–665։ 1993։ PMID 8397824։ doi:10.1089/dna.1993.12.651 
  23. «Typical ophthalmoscopic picture of "cherry-red spot" in an adult with the myoclonic syndrome»։ The British Journal of Ophthalmology 50 (7): 414–420։ July 1966։ PMC 506244։ PMID 5947589։ doi:10.1136/bjo.50.7.414 
  24. «'Cherry red spot' in a patient with Tay–Sachs disease: case report»։ Arq Bras Oftalmol 72 (4): 537–9։ Jul–Aug 2009։ PMID 19820796։ doi:10.1590/S0004-27492009000400019 
  25. «Teaching NeuroImages: MRI in infantile Sandhoff disease»։ Neurology 77 (5): e34։ 2011։ PMID 21810694։ doi:10.1212/WNL.0b013e318227b215։ Արխիվացված օրիգինալից դեկտեմբերի 29, 2011-ին։ Վերցված է դեկտեմբերի 28, 2011 
  26. Stoller D (1997)։ «Prenatal Genetic Screening: The Enigma of Selective Abortion»։ Journal of Law and Health 12 (1): 121–140։ PMID 10182027 
  27. «Chorionic Villus Sampling and Amniocentesis: Recommendations for Prenatal Counseling»։ United States, Center for Disease Control։ Արխիվացված օրիգինալից հուլիսի 14, 2009-ին։ Վերցված է հունիսի 18, 2009 
  28. «Genomics and perinatal care»։ N. Engl. J. Med. 366 (1): 64–73։ 2012։ PMC 4877696։ PMID 22216843։ doi:10.1056/NEJMra1105043 
  29. Marik J J (ապրիլի 13, 2005)։ «Preimplantation Genetic Diagnosis»։ eMedicine.com։ Արխիվացված օրիգինալից հունվարի 31, 2009-ին։ Վերցված է մայիսի 10, 2007 
  30. 30,0 30,1 Ekstein J, Katzenstein H (2001)։ «The Dor Yeshorim story: Community-based carrier screening for Tay–Sachs disease»։ Tay–Sachs Disease։ Advances in Genetics 44։ էջեր 297–310։ ISBN 978-0-12-017644-1։ PMID 11596991։ doi:10.1016/S0065-2660(01)44087-9 
  31. 31,0 31,1 «Impact of Gene Patents and Licensing Practices on Access to Genetic Testing and Carrier Screening for Tay–Sachs and Canavan Disease»։ Genetics in Medicine 12 (4 Suppl): S5–S14։ 2010։ PMC 3042321։ PMID 20393311։ doi:10.1097/GIM.0b013e3181d5a669 
  32. «Tay–Sachs disease. A generalized metabolic disorder»։ Acta Paediatrica Scandinavica 55 (6): 546–62։ 1966։ PMID 5972561։ doi:10.1111/j.1651-2227.1966.tb15254.x 
  33. «Late-onset Tay–Sachs disease: Adverse effects of medications and implications for treatment»։ Neurology 67 (5): 875–877։ սեպտեմբերի 12, 2006։ PMID 16966555։ doi:10.1212/01.wnl.0000233847.72349.b6 
  34. «The frequency of Tay–Sachs disease causing mutations in the Brazilian Jewish population justifies a carrier screening program»։ Sao Paulo medical journal [Revista paulista de medicina] 119 (4): 146–149։ 2001։ PMID 11500789։ doi:10.1590/s1516-31802001000400007 
  35. GM2 Gangliosidoses – Introduction And Epidemiology Archived 2012-04-20 at the Wayback Machine. at Medscape. Author: David H Tegay. Updated: Mar 9, 2012
  36. 36,0 36,1 «Elevated frequency of Tay–Sachs disease among Ashkenazic Jews unlikely by genetic drift alone»։ American Journal of Human Genetics 30 (3): 256–261։ 1978։ PMC 1685578։ PMID 677122 
  37. 37,0 37,1 37,2 37,3 «Origin and spread of the 1278insTATC mutation causing Tay–Sachs disease in Ashkenazi Jews: Genetic drift as a robust and parsimonious hypothesis»։ Human Genetics 114 (4): 366–376։ March 2004։ PMID 14727180։ doi:10.1007/s00439-003-1072-8 
  38. «Tay–Sachs disease and the role of reproductive compensation in the maintenance of ethnic variations in the incidence of autosomal recessive disease»։ Annals of Human Genetics 48 (3): 275–281։ 1984։ PMID 6465844։ doi:10.1111/j.1469-1809.1984.tb01025.x 
  39. 39,0 39,1 «Geographic Distribution of Disease Mutations in the Ashkenazi Jewish Population Supports Genetic Drift over Selection»։ American Journal of Human Genetics 72 (4): 812–822։ 2003։ PMC 1180346։ PMID 12612865։ doi:10.1086/373882 
  40. Slatkin M (2004)։ «A Population-Genetic Test of Founder Effects and Implications for Ashkenazi Jewish Diseases»։ American Journal of Human Genetics 75 (2): 282–293։ PMC 1216062։ PMID 15208782։ doi:10.1086/423146 
  41. Tay Waren (1881)։ «Symmetrical changes in the region of the yellow spot in each eye of an infant»։ Transactions of the Ophthalmological Society 1: 55–57 
  42. Sachs Bernard (1887)։ «On arrested cerebral development with special reference to cortical pathology»։ Journal of Nervous and Mental Disease 14 (9): 541–554։ doi:10.1097/00005053-188714090-00001 
  43. 43,0 43,1 Reuter Shelley Z (Summer 2006)։ «The Genuine Jewish Type: Racial Ideology and Anti-Immigrationism in Early Medical Writing about Tay–Sachs Disease»։ The Canadian Journal of Sociology 31 (3): 291–323։ doi:10.1353/cjs.2006.0061։ Արխիվացված օրիգինալից 2016-03-04-ին 
  44. «Amaurotic Idiocy»։ The Jewish Encyclopedia։ New York: Funk and Wagnalls։ 1901–1906։ Արխիվացված օրիգինալից դեկտեմբերի 29, 2011-ին։ Վերցված է մարտի 7, 2009 
  45. «Tay–Sachs disease: Generalized absence of a beta-D-N-acetylhexosaminidase component»։ Science 165 (3894): 698–700։ 1969։ Bibcode:1969Sci...165..698O։ PMID 5793973։ doi:10.1126/science.165.3894.698 
  46. «Tay–Sachs disease: Detection of heterozygotes and homozygotes by serum hexaminidase assay»։ New England Journal of Medicine 283 (1): 15–20։ 1970։ PMID 4986776։ doi:10.1056/NEJM197007022830104 
  47. O'Brien John S (1983)։ «The Gangliosidoses»։ in Stanbury J B։ The Metabolic Basis of Inherited Disease։ New York: McGraw Hill։ էջեր 945–969 
  48. Sagi M (1998)։ «Ethical aspects of genetic screening in Israel»։ Science in Context 11 (3–4): 419–429։ PMID 15168671։ doi:10.1017/s0269889700003112 
  49. Kimura Motoo (1983)։ The Neutral Theory of Molecular Evolution։ Cambridge: Cambridge University Press։ ISBN 978-0-521-23109-1 
  50. «Therapeutic Potential of Intracerebroventricular Replacement of Modified Human β-Hexosaminidase B for GM2 Gangliosidosis»։ Molecular Therapy 19 (6): 1017–1024։ հոկտեմբերի 14, 2011։ PMC 3129794։ PMID 21487393։ doi:10.1038/mt.2011.27։ Արխիվացված օրիգինալից օգոստոսի 21, 2014-ին 
  51. 51,0 51,1 51,2 «Tay–Sachs disease in Jacob sheep»։ Molecular Genetics and Metabolism 101 (4): 357–363։ 2010։ ISSN 1096-7192։ PMID 20817517։ doi:10.1016/j.ymgme.2010.08.006 
  52. «Pathology of GM2 Gangliosidosis in Jacob Sheep»։ Veterinary Pathology 48 (3): 807–813։ 2011։ ISSN 0300-9858։ PMID 21123862։ doi:10.1177/0300985810388522 
  53. «Jacob sheep breeders find more Tay–Sachs carriers»։ ALBC Newsletter։ 2011։ Արխիվացված օրիգինալից դեկտեմբերի 29, 2011-ին։ Վերցված է մայիսի 5, 2011 
  54. «Prevention of lysosomal storage in Tay–Sachs mice treated with N-butyldeoxynojirimycin»։ Science 276 (5311): 428–431։ 1997։ PMID 9103204։ doi:10.1126/science.276.5311.428 
  55. «Substrate reduction therapy for glycosphingolipid storage disorders»։ Expert Opinion on Investigational Drugs 10 (3): 455–466։ 2001։ PMID 11227045։ doi:10.1517/13543784.10.3.455 
  56. «Sialidase-mediated depletion of GM2 ganglioside in Tay–Sachs neuroglia cells»։ Human Molecular Genetics 8 (6): 1111–1116։ 1999։ PMID 10332044։ doi:10.1093/hmg/8.6.1111 
  57. «Pharmacokinetics, Safety and Tolerability of Zavesca (Miglustat) in Patients With Infantile Onset Gangliosidosis: Single and Steady State Oral Doses»։ մայիսի 5, 2008։ Արխիվացված օրիգինալից փետրվարի 13, 2012-ին։ Վերցված է ապրիլի 10, 2012 
  58. «Late-onset Tay–Sachs disease: Natural history and treatment with OGT 918 (Zavesca™)»։ Journal of Neurochemistry 90 (S1): 54–55։ 2004։ Bibcode:2006JNeur..26.9606G։ ISSN 0022-3042։ doi:10.1111/j.1471-4159.2004.02650_.x 
  59. 59,0 59,1 «Pyrimethamine increases β-hexosaminidase A activity in patients with Late Onset Tay Sachs»։ Mol. Genet. Metab. 102 (3): 356–63։ March 2011։ PMID 21185210։ doi:10.1016/j.ymgme.2010.11.163 
  60. 60,0 60,1 CTSF։ «Cure Tay–Sachs Foundation»։ www.curetay-sachs.org։ Վերցված է 2018-04-02 
  61. William Hathaway (մայիսի 16, 2006)։ «Umbilical Cord Blood Is Child's Last Hope, Stem Cells Could Halt Tay–Sachs Damage»։ Hartford Courant 

Արտաքին հղումներԽմբագրել