Վիքիպեդիա

Էկզոսոմ (համալիր)

Էկզոսոմ կամ PM/Scl-համալիր, բազմասպիտակուցային համալիր, որը կարող է քանդել տարբեր տեսակի ՌՆԹ-ներ։ Էկզոսոմներ ունեն էուկարիոտները և արքեաները, մինչ բակտերիաների մոտ նույն ֆունկցիան կատարում է նման կառուցվածք ունեցող դեգրադոսոմը։

Մարդու էկզոսոմի տարածական կառուցվածքը։ Սպիտակուցային համալիրի կենտրոնում երևում է անցք, որի միջոցով դեգրադացիայի ժամանակ անցնում է ՌՆԹ։

Էկզոսոմի կեղևային (կենտրոնական) մասը կազմում է վեցանկյուն օղակը, որին միանում են այլ սպիտակուցներ։ Էուկարիոտների մոտ էկզոսոմներ առկա են ցիտոպլազմայում, կորիզում և հատկապես կորիզակում, թեպետ այդ կառույցներում առկա են սպիտակուցներ, որոնք փոխազդում են էկզոսոմների հետ և կարգավորում են նրանց ակտիվությունը ՌՆԹ-սուբստրատի դեգրադացիայի մեջ, որոնք սպեցիֆիկ են այդ կառույցների համար։ Էկզոսոմային համակարգի սուբստրատների թվին դասվում են ի-ՌՆԹ-ն, ռ-ՌՆԹ-ն և փոքր ՌՆԹ-ների այլ տեսակներ։ Էկզոսոմը օժտված է էկզոռիբոնուկլոլիտիկ ակտիվությամբ, այսինքն քանդում է ՌՆԹ-ի մոլեկուլները՝ սկսած նրանց ծայրից (3′-ծայր), իսկ էուկարիոտների մոտ նրանց հատկանշական է նաև էնդոռիբոնուկլեոլիտիկ ակտիվությունը, այսինքն այն կարող է ՌՆԹ-ն կտրել մոլեկուլի ներսի հատվածի մասերում (սայթեր)։

Որոշ էկզոսոմային սպիտակուցներ համարվում են ավտոհակածիններ այն հիվանդների մոտ, որոնք տառապում են սպեցիֆիկ ավտոիմունային հիվանդություններով, հատկապես սկլերոմիոզիտով, Բացի այդ, էկզոսոմների ֆունկցիաները արգելափակվում են որոշ հակաքաղցկեղային անտիմետաբոլիկ քիմիաբուժության միջոցով։ Վերջապես, էկզոսոմային համակարգ 3-ի մուտացիան առաջ է բերում կամրջային հիպոպլազմա և երկարավուն ուղեղի շարժական նեյրոնների նիրհում։

Հայտնաբերման պատմություն խմբագրել

Էկզոսոման առաջին անգամ նկարագրվել է 1997 թվականին Saccharomyces cerevisiae խմորասնկերի մոտ որպես ՌՆԹազա փաթեթավորող[1]։ Հետագայում, 1999 թվականին, հաստատվել է, որ խմորասնկերի էկզոսոման էկվիվալենտ է այն ժամանակ հայտնաբերված մարդու PM/Scl համալիրներին, որոնք մի քանի տարի առաջ որոշ ավտոիմունային հիվանդների մոտ նկարագրվել էին որպես ավտոհակածին[2]։ Մարդու այդպիսի PM/Scl-համալիրների առանձնացումը հնարավորություն տվեց նաև հայտնաբերել այլ էկզոսոմային սպիտակուցներ, թեպետ առաջին էկզոսոմային համալիրը նկարագրվեց արքեաների մոտ՝ 2 տարի անց[3][4].[5][6]։

Կառուցվածք խմբագրել

Կեղևային սպիտակուցներ խմբագրել

 
Էկզոսոմի բյուրեղային կառուցվածքը․ տեսքը վերևից և կողքից

Համալիրի կեղևային (կենտրոնական) մասը ունի օղակաձև կառուցվածք և կազմված է 6 սպիտակուցներից, որոնցից յուրաքանչյուրը պատկանում է ՌՆԹազաների միևնույն կարգին, սպիտակուցներ որոնք նման են ՌՆԹազա РН-ին[7]։ Արքեաների մոտ կան երկու տարբեր սպիտակուցներ, որոնք նման են ՌՆԹազա РН-ին՝ Rrp41 և Rrp42, որոնցից յուրաքանչյուրը երեք անգամ հանդիպում է օղակում միաձուլվում է այլ տեսակի սպիտակուցի հետ[8][9]։ Էուկարիոտների մոտ օղակաձև կառույցը կազմավորված է 6 տեսակի սպիտակուցներից։ Էուկարիոտների 6 սպիտակուցներից 3-ը կառուցվածքով նման են արքեաների Rrp41-ին, իսկ մյուս երեքը՝ Rrp42[10]։

Այս օղակային սպիտակուցների վրա տեղակայված են երեք սպիտակուցներ, որոնք պարունակում են ՌՆԹ-կախյալ դոմեն S1։ Այս երեք սպիտակուցներից երկուսը, Բացի այդ, պարունակում են К-հոմոլոգ դոմեն[7]։ Էուկարիոտների մոտ բոլոր երեք S1-պարունակող սպիտակուցները տարբեր են, իսկ արքեաների մոտ նրանք ներկայացված են սպիտակուցների երկու կամ երեք տեսակներով, թեպետ բոլոր դեպքերում օղակին միանում են միայն 3 ենթամիավորներ)[11]։

 
Արքեաների (ձախից) և էուկարիոտների (աջից) էկզոսոմային կոմպլեքսների ենթամիավորների կառուցվածքը։ Տարբեր սպիտակուցները համարակալված են․ երևում է որ արքեաների օղակը կազմված է 4, իսկ էուկարիոտներինը 9 տարբեր սպիտակուցներից[12]

։

Էկզոսոմի օղակային կառույցը շատ նման է ՌՆԹազա РН-ի և պոլինուկլեոտիդֆոսֆորիլազի (PNPազաներ) նույնատիպ կառույցներին։ Բակտերիաների մոտ ՌՆԹազա РН-ը, որը մասնակցում է փ-ՌՆԹ-ների պրոցեսինգին, կազմավորում է վեցանկյուն օղակ, որը կազմված է վեց միանմնա ենթամիավորներից։ PNPազաների դեպքում (ՌՆԹ-դեգրադացիոն ֆոսֆորոլիտիկ ֆերմենտ, որը առկա է բակտերիաների, ինչպես նաև որոշ էուկարիոտների քլորոպլաստներում և միտոքոնդրիումներում) ՌՆԹազա РН-ի երկու դոմեններն էլ, ինչպես նաև S1- և КН-ՌՆԹ-կապվող դոմենները համարվում են մեկ ընդհանուր սպիտակուցի մասերը, որը ձևավորում է եռաչափ համալիր, որը կառուցվածքով գրեթե ամբողջությամբ համընկնում է էկզոսոմի հետ[13]։ Դոմենների և սպիտակուցների մեծ նմանության պատճառով այս համալիրները համարվում են էվոլյուցիոն բարեկամներ և ունեն ընդհանուր նախնի[14]։ Էկզոսոմային սպիտակուցները, ինչպիսիք են ՌՆԹազա РН-RNPազա և ՌՆԹազա РН-ը, մտնում են ՌՆԹազա ընտանիքի մեջ և համարվում են ֆոսֆորոլիտիկ էկզոռիբոնուկլեազներ, այսինքն ՌՆԹ-ի մոլեկուլի 3′-ծայրի նուկլեոտիդների հեռացման համար օգտագործում է անօրգանական ֆոսֆատ[7][15]։

Կախյալ սպիտակուցներ խմբագրել

 
Արքեաների երկու կեղևային սպիտակուցներ (Rrp41 и Rrp42), որոնք կապված են փոքր ՌՆԹ-ի հետ (նշված է կարմիրով)

Բացի վերոհիշյալ ինը կեղևային սպիտակուցներից, էուկարիոտների էկզոսոմների հետ կապվում են նաև ևս երկու սպիտակուցներ։ Նրանցից մեկը՝ Rrp44-ը, հիդրոլիտիկ էկզոռիբոնուկլեազ է (նուկլեոտիդների միջև կապերի քանդման համար օգտագործում է ջուր)։ Բացի էկզոռիբոնուկլեոտիդային ակտիվությունից, Rrp44 կարող է հանդես գալ որպես էնդոռիբոնուկլեազ, ընդ որում այդ ակտիվությունը պայմանավորված է այդ սպիտակուցի առանձին դոմենով[16][17]։ Խմորասնկերի մոտ Rrp44-ը կապված է բոլոր էկզոսոմային համալիրների հետ և անհրաժեշտ է նրանց ֆունկցիաների համար[18]։ Թեպետ մարդու մոտ առկա է Rrp44-ի հոմոլոգ-սպիտակուցը, երկար ժամանակ չկար ապացույց, որ այդ սպիտակուցը նույնպես կախված է էկզոսոմների հետ[7]։ Սակայն 2010 թվականին հաստատվել է, որ մարդու կա Rrp44-ի երեք հոմոլոգ և նրանցից երկուսը աշխատում են էկզոսոմների հետ։ Առավել հավանական է, որ այդ երկու սպիտակուցները քայքայում են տարբեր ՌՆԹ-սուբստրատներ բջջի մեջ տարբեր տեղակայում ունենալու պատճառով․ մեկը՝ Dis3L1-ը, գտնվում է ցիտոպլազմայում, իսկ մյուսը՝ Dis3-ը՝ կորիզում)[19][20] ։

 
Խմորասնկերի էկզոսոմայի Rrp6 ենթամիավորի մասնակի պատկերում, որտեղ α-կառուցվածքը ցույց է տրված կարմիրով, իսկ β-շերտերը՝ դեղինով

Էկզոսոմի հետ կապված այլ սպիտակուցը՝ Rrp6 (խմորասնկերի մոտ) կամ PM/Scl-100 (մարդու մոտ), ինչպես Rrp44-ն, այս սպիտակուցը համարվում է հիդրոլիտիկ էկզոռիբոնուկլեազ, սակայն պատկանում է ՌՆԹազա D ընտանիքին։ PM/Scl-100 սպիտակուցը առավել հաճախ կորիզում տեղակայված էկզոսոմային կոմպլեքսներում, սակայն կարող է մտնել նաև ցիտոպլազմային էկզոսոմների կազմի մեջ[21][22] ։

Կարգավորիչ սպիտակուցներ խմբագրել

Բացի վերոհիշյալ երկու սպիտակուցներից, որոնք ամուր կապված են էկզոսոմային կոմպլեքսի հետ, կորիզում և ցիտոպլազմայում մի շարք սպիտակուցներ փոխազդում են էկզոսոմային համալիրի հետ։ Այս սպիտակուցները, որոնք թույլ են կապված էկզոսոմների հետ, կարող են կարգավորել էկզոսոմային համալիրների ակտիվությունը և յուրահատկությունը։ Ցիտոպլազմում էկզոսոմը փոխազդում է սպիտակուցների հետ, որոնք կապվում են AU-առատ տարրերի հետ, այդ թվում KRSP և TTP հետ, որոնք նպաստում կամ կանխում են ՌՆԹ-ի դեգրադացիան։ Կորիզային էկզոսոմները կապվում են ՌՆԹ-կախյալ սպիտակուցների հետ (այդ թվում MPP6/Mpp6 և C1D/Rrp47 մարդ/խմորասնկերի մոտ), որոնք անհրաժեշտ են որոշ սուբստրատների պրոցեսինգի համար[7]։

Էկզոսոմների հետ փոխազդում են ոչ միայն առանձին սպիտակուցներ այլ նաև սպիտակուցային համալիրներ։ Նրանցից մեկը՝ ցիտոպլազմային Ski-համալիրը, որի մեջ մտնում են ՌՆԹ-հելիկազան (Ski2)․ այն մասնակցում է ի-ՌՆԹ-ի դեգրադացիային[23]։ Կորիզում ռ-ՌՆԹ-ի և կորիզակային փոքր ՌՆԹ-ների էկզոսեմների միջոցով պրոցեսինգը կարգավորվում է TRAMP համալիրով, որը նպաստում է ՌՆԹ-հելիակզի (Mtr4) և ՌՆԹ-պոլիադենիլիզացնողի (Trf4) ակտիվությունը[24]։

Ֆունկցիաներ խմբագրել

Ֆերմենտային ֆունկցիաներ խմբագրել

 
ՌՆԹ-ի 3' - ծայրի հիդրոլիտիկ (ձախից) և ֆոսֆոլիտիկ (աջից) ճեղքում

Ինչպես ցույց տրվեց վերևում, էկզոսոմային համալիրի մեջ մտնում են մի շարք սպիտակուցներ՝ ռիբոնուկլեազային դոմեններով։ Այս դոմենների բնույթը էվոլյուցիայի ընթացքում փոխվել է բակտերիաների համալիրներից մինչև խմորասնկերի և էուկարիոտների համալիրներ, և տարբեր ֆերմենտային ակտիվությունները հետ են զարգացել կամ նոր են առաջացել։ Էկզոսոման գործում է գլխավորապես որպես 3′→5′-էկզոռիբոնուկլեազ, այսինքն ՌՆԹ-ի մոլեկուլները քանդում է 3′-ծայրից սկսած։ Էկզոսոմի կազմի մեջ մտնող էկզոռիբոնուկլեազները կարող են լինել ինչպես ֆոսֆորոլիտիկ (ինչպես ՌՆԹազա РН-ի նման սպիտակուցները), կամ էուկարիոտների մոտ, հիդրոլիտիկ (սպիտակուցներ որոնք պարունակում են ՌՆԹազա R և D դոմեններ)։ Ֆոսֆորոլիտիկ ֆերմենտները ֆոսֆոդիեթերային կապերի քանդման համար օգտագործում են անօրգանական ֆոսֆատ և ազատում են նուկլեոտիդդիֆոսֆատ։ Հիդրոլիտիկ ֆերմենտները այդ կապերի հիդրոլիզի համար օգտագործում են ջուրը՝ արտազատելով նուկլեոտիդմոնոֆոսֆատ։

Արքեաների մոտ էկզոսոմային համակարգի Rrp41 սպիտակուցը համարվում է ֆոսֆորոլիտիկ էկզոռիբոնուկլեազ։ Օղակում առկա են այդ սպիտակուցի երեք պատճեն, որոնք պատասխանատու են համալիրի ակտիվության համար, այսինքն մարդու էկզոսոմի կեղևային օղակը չի պարունակում ակտիվ ֆերմենտ[9][25]։ Չնայած կատալիտիկ ակտիվության կորստին, էկզոսոմի կեղևի կառուցվախխքը՝ արքեաներից մինչև մարդ բարձրակոնսերվատիվ է, ինչը հաստատում է, որ այդ համակարգը կենսականորեն անհրաժեշտ է բջջի համար։ Էուկարիոտների մոտ ֆոսֆորոլիտիկ ակտիվության կորուստը փոխհատուցվում է հիդրոլիտիկ ֆերմենտների միջոցով, որոնք այդ օրգանիզմների մոտ ապահովում են էկզոսոմի ռիբոնուկլեազային ակտիվությունը[26][27][28]։

Ինչպես նշվեց վերևում, հիդրոլիտիկ Rrp6 և Rrp44 ֆերմենտները կապված են խմորասնկերի և մարդկանց էկզոսոմների հետ, Բացի այդ, Rrp6 և ևս երկու՝ Dis3 և Dis3L1 սպիտակուցներ կարող են խմորասնկերի մոտ Rrp44-ի փոխարեն կապվել[19][20]։ Թեպետ սկզբում կարծում էին, որ սպիտակուցները, որոնք պարունակում են S1-դոմեն, դրսևորում են 3′→5′-էկզոռիբոնուկլեազային ակտիվություն, վերջերս այդ ակտիվության մասին փաստերը հարցականի տակ ընկան, և այդ սպիտակուցները կարող են միայն կարևոր դեր խաղալ դեգրադացիայից առաջ սուբստրատի կապման մեջ[26] ։

Սուբստրատներ խմբագրել

 
Արքեաների (ձախից) և էուկարիոտներ (աջից) սուբստրատների սխեմատիկ պատկերը՝ նրանց հետ առավել հաճախ կապվող սպիտակուցների հետ

Էկզոսոմները ներգրավված էն մի շարք ՌՆԹ-ների պրոցեսինգի և դեգրադացիայի մեջ, բջջի ցիտոպլազմայում մասնակցում են ի-ՌՆԹ-ի շրջանառությանը։ Էկզոսոմները կարող են քանդել ՌՆԹ-ներ, որոնք դեգրադացիայի համար նշվել էին սեփական սխալի պատճառով, սպիտակուցների հետ փոխազդեցության հետևանքով․ վերջիններս ապահովում են նոնսենս և նոն-ստոպ տրոհումները։ Մյուս կողմից, քանդումը անպայման փուլ է ի-ՌՆԹ-ի կենսացիկլում։ Որոշ սպիտակուցներ, որոնք ի-ՌՆԹ-ն կայունացնում կամ ապակայունացնում են AU-առատ տարրերի միջոցով, գտնվում են ՌՆԹ-ի 3′-տեղամասում, փոխազդում են էկզոսոմային համալիրի հետ[29][30][31]։ Կորիզում էկզոսոմները անհրաժեշտ են կորիզային փոքր ՌՆԹ-ների պրոցեսինգի համար։ Էկզոսոմների մեծամասնությունը գտնվում է կորիզակում[32]։ Այստեղ նրանք մասնակցում են 5,8S ռ-ՌՆԹ-ի (էկզոսոմների առաջին հայտնաբերված ֆունկցիան) և փոքր ՌՆԹ-ների պրոցեսինգին]][1][32][33]։

Թեպետ բջիջների մեծամասնությունը պարունակում են նաև այլ ֆերմենտներ, որոնք քանդում են ՌՆԹ-ն 3′- կամ 5′- ծայրից, էկզոսոմները պարտադիր են բջիջների գոյության համար։ Եթե էկզոսոմային գեների էքսպրեսիան արհեստականորեն նվազեցվում կամ դադարեցվում է, օրինակ ՌՆԹ-ինտերֆերենցիայի ուղղով, ապա բջջի աճը կանգնում է և այն մահանում է։ Էկզոսոմի աշխատանքի համար անհրաժեշտ են 9 կեղևային և երկու գլխավոր կախյալ սպիտակուցների առկայությունը[34]։ Բակտերիաների մոտ էկզոսոմ չկա, սակայն նմանատիպ ֆունկցիա կատարում են ավելի պարզ համալիր՝ դեգրադոսոմ, որը պարունակում է RNPազա[35]։

Էկզոսոման համարվում է գլխավոր համալիրը, որը ապահովում է բջջային ՌՆԹ-ի որակի կարգավորումը։ Ի տարբերություն պրոկարիոտների, էուկարիոտները ունեն ակտիվ համակարգեր, որոնք կարգավորում են բջջային ՌՆԹ-ները և տարբերակում են պրոցեսինգի չենթարկված կամ սխալ սինթեզված ՌՆԹ-սպիտակուցային համալիրներ (օրինակ ռիբոսոմներ) մինչ այն, երբ նրանք կլքեն կորիզը։ Համարվում է, որ այդ համակարգերը կանխում են անպետք կոմպլեքսների մասնակցությունը այնպիսի կենսական կարևոր պրոցեսներում, ինչպիսիք են սպիտակուցների սինթեզը]][36]։

Հայտնաբերվել է, որ էպիդերմիսում էկզոսոմները ընտրողաբար քանդում են ի-ՌՆԹ-ներ, որոնք գաղտնագրում են տրանսկրիպցիոն գործոններ, առաջ բերելով դիֆերենցացիա (մասնավորապես GRHL3-ի տրանսկրիպցիայի գործոններ)[37][38]։ Շնորհիվ դրա թույլ տալով էպիդերմիսի պրոգենիտորայի բջիջների մնալ չդիֆերենցեցված վիճակում, ինչը անհրաժեշտ է նրանց պրոլիֆերացիայի հատկության պահպանման համար[39]։

Բացի պրոցեսինգի, շրջապտույտի և որակի կարգավորման մասնակցությանը, էկզոսոմները կարևոր դեր են խաղում այսպես կոչված կրիպտիկապես անկայուն տրանսկրիպտների (CUT) դեգրադացիայի մեջ, որոնք խմորասնկերի մոտ հաշվվում են հազարերորդ լոկուսից։ Այդ անկայուն ՌՆԹ-ների կարևորությունը և նրանց դեգրադացիան մնում են չուսումնասիրված, սակայն նմանատիպ ՌՆԹ-ներ առանձնացվել են նաև մարդկային բջիջներում։

Կլինիկական նշանակությունը խմբագրել

Ավտոիմունային հիվանդություններ խմբագրել

Էկզոսոմային համալիրները ավտոիմունային հիվանդություններ ունեցող մարդկանց մոտ համարվում են հակամարմինների թիրախներ։ Այդպիսի ավտոհակամարմինները գլխավորապես հանդիպում են այն մարդկանց մոտ, որոնք տառապում են սկլերոմիոզիտով՝ ավտոիմունային հիվանդությամբ, որի դեպքում հիվանդները ունենում են սկլերոդերմայի և պոլիմիոզիտի կամ դերմատոմիոզիտի նախանշաններ]][40]։ Հիվանդների արյան պլազմայում ավտոհակամարմինների առկայությունը կարելի է որոշել տարբեր եղանակներով։ Անցյալում այդ նպատակով առավել հաճախ օգտագործում էին կրկնակի իմունոդիֆուզիան՝ օգտագործելով թիմուսի էքստրակտ, HEp-2 բջիջների մոտ իմունոֆլուորեսցենցիա կամ մարդու բջիջներում իմունոպրեցիպիտացիա։ Արյան պլազման այլ պլազմայի (որը պարունակում է հակաէկզոսոմային հակամարմիններ) հետ իմունոպրեցիպիտացիայի դեպքում տեղի է ունենում որոշակի սպիտակուցների պրեցիպիտացիա։ Էկզոսոմների բացահայտումից առաջ այս կոմպլեքսները անվանվել են PM/Scl-համալիրներ[41]։ Հիվանդների արյան պլազմայի իմունոֆլուորեսցենցիան ցույց է տալիս կորիզի յուրահատուկ գունավորում, թույլ տալով առաջ քաշել ենթադրություն, որ հակածինը, որը ճանաչվում է ավտոհակամարմինների կողմից, կարող է կարևոր դեր խաղալ ռիբոսոմների սինթեզում[42]։ Վերջերս հասանեի դարձան ռեկոմբինատային էկզոսոմային սպիտակուցներ, որոնք օգտագործվում են գծային իմունոանալիզի կազման և իմունոֆերմենըային անալիզի (ELISA) մեջ[7]։

Այդպիսի ավտոիմունային հիվանդությունների դեպքում հակամարմինները ուղղված են էկզոսոմային կոմպլեքսի հիմնականում երկու սպիտակուցների վրա՝ PM/Scl-100 (սպիտակուց, որը նման է ՌՆԹազա D-ին) и PM/Scl-75 (օղակի սպիտակուցներից մեկը, որը նման է ՌՆԹազա РН-ին)[43]։ Հակամարմինները, որոնք ճանաչում են այդ սպիտակուցները, հայտնաբերվել են ուսումնասիրված հիվանդների 30 %-ի մոտ, որոնք տառապում էին սկլերոմիոզիտով։ Թեպետ այս երկու սպիտակուցները համարվում են ավտոհակամարմինների հիմնական թիրախները, այս մարմինների կողմից կարող են խոցվել նաև այլ էկզոսոմային ենթամիավորներ և կախյալ սպիտակուցներ (օրինակ C1D)[44][45]։ Ներկա ժամանակներում այս հակամարմինների հայտնաբերման առավել զգայուն միջոցը համարվում է պեպտիդի օգտագործումը, որը ձևավորվում է PM/Scl-100 սպիտակուցից, այլ ոչ թե ամբողջական սպիտակուցից, որպես ELISA-ի հակամարմին։ Այս մեթոդի շնորհիվ սկլերոմիոզիտով հիվանդների 55 %-ի մոտ է հայտնաբերվում, սակայն նրանք կարող են հայտնաբերվել այն հիվանդների մոտ, որոնք տառապում են միայն սկլերոդերմայով, պոլիմիոզիտով կամ դերմատոմիոզիտով[46][47]։

Թեպետ ավտոհակամարմիններ հանդիպում են այն հիվանդների մոտ, որոնք ունենում են մի քանի ավտոիմունային հիվանդությունների ախտանիշներ, այս հիվանդությունների կլինիկական դրսևորումները շատ լայն են տատանվում։ Առավել հաճախ հանդիպող ախտանիշները, որպես կանոն, նման են տիպիկ ավտոիմունային հիվանդություններին․ այդպիսի ախտանիշների թվին դասվում են Ռեյնոյի հիվանդությունը, արտրիտը, միոզիտը և սկլերոդերման[48]։

Քաղցկեղի բուժում խմբագրել

Ցույց է տրվել, որ էկզոսոմների գործունեությունը ճնշվում է 5-ֆտորուրացիլ անտիմետաբոլիտի՝ հակաքաղցկեղային քիմիաբուժության պատրաստուկի միջոցով։ Այն համարվում է խոշոր քաղցկեղների բուժման ամենաարդյունավետ դեղանյութերից մեկը։ Խմորասնկերի մոտ, որոնք մշակվում են 5-ֆտորուրացիլով, նկատվում են ռ-ՌՆԹ-ի պրոցեսինգի դեֆեկտներ, որոնք նման են նրանց, որոնք առաջանում էին մոլեկուլա-կենսաԲանական մեթոդով էկզոսոմների ակտիվության դեպքում։ Ռ-ՌՆԹ-ի ճիշտ պրոցեսինգի Բացակայության դեպքում բջիջը մահանում է, որով և բացատրվում է պատրաստուկի էֆեկտիվությունը[49]

։

Նյարդային խանգարումներ խմբագրել

Էկզոսոմային համալիր 3-ի մուտացիայի դեպքում առաջանում է երկարավուն ուղեղի մոտոնեյրոնների հիվանդություն, ուղեղիկի ատրոֆիա, պրոգրեսիվ միկրոցեֆալիա և զարգացման խանգարումներ․ ինչը բնորոշ է կամրջաուղեղիկային 1В տիպի հիպոպլազմային(PCH1B; MIM 614678)։

Էկզոսոմային ենթամիավորների նոմենկլատուրա խմբագրել

Էկզոսոմային համալիրի ենթամիավորների նոմենկլատուրա
№ Ենթամիավոր Դոմեն Մարդու Խմորասնկերի Արքեաների MW(kD) Մարդու գեն Խմորասնկերի գեն
1 Csl4 S1 RBD hCsl4 Csl4p/Ski4p Csl4 21-32 EXOSC1 YNL232W Արխիվացված 2014-03-13 Wayback Machine
2 Rrp4 S1/KH RBD hRrp4 Rrp4p Rrp4 28-39 EXOSC2 YHR069C Արխիվացված 2014-03-13 Wayback Machine
3 Rrp40 S1/KH RBD hRrp40 Rrp40p (Rrp4)A 27-32 EXOSC3 YOL142W Արխիվացված 2014-03-13 Wayback Machine
4 Rrp41 ՌՆԹազա PH hRrp41 Rrp41p/Ski6p Rrp41C 26-28 EXOSC4 YGR195W Արխիվացված 2014-03-13 Wayback Machine
5 Rrp46 ՌՆԹազա PH hRrp46 Rrp46p (Rrp41)A,C 25-28 EXOSC5 YGR095C Արխիվացված 2014-03-13 Wayback Machine
6 Mtr3 ՌՆԹազա PH hMtr3 Mtr3p (Rrp41)A,C 24-37 EXOSC6 YGR158C Արխիվացված 2014-03-13 Wayback Machine
7 Rrp42 ՌՆԹազա PH hRrp42 Rrp42p Rrp42 29-32 EXOSC7 YDL111C Արխիվացված 2014-03-13 Wayback Machine
8 Rrp43 ՌՆԹազա PH OIP2 Rrp43p (Rrp42)A 30-44 EXOSC8 YCR035C Արխիվացված 2014-03-13 Wayback Machine
9 Rrp45 ՌՆԹազա PH PM/Scl-75 Rrp45p (Rrp42)A 34-49 EXOSC9 YDR280W Արխիվացված 2014-03-13 Wayback Machine
10 Rrp6 ՌՆԹազա D PM/Scl-100C Rrp6pC n/a 84-100 EXOSC10 YOR001W Արխիվացված 2014-03-13 Wayback Machine
11 Rrp44 ՌՆԹազա R Dis3B,C

Dis3L1B,C

Rrp44p/Dis3pC n/a 105-113 DIS3 YOL021C Արխիվացված 2014-03-13 Wayback Machine
  • [A] Արքեաների մոտ էկզոսոմային համալիրի որոշ սպիտակուցներ ունեն բազմաթիվ պատճեններ։
  • [B] ՄԱրդու մոտ այդ դիրքում կարող են հանդես գալ երկու տարբեր սպիտակուցներ․ կամ Dis3L1 (եթե էկզոսոման գտնվում է ցիտոպլազմայում), կամ Dis3 (եթե էկզոսոման գտնվում է կորիզում)։
  • [C] Մասնակցում է համալիրի ռիբոնուկլեազային ակտիվությանը։

Ծանոթագրություններ խմբագրել

  1. ↑ 1,0 1,1 Mitchell, P; Petfalski, E; Shevchenko, A; Mann, M; Tollervey, D (1997). «The Exosome: A Conserved Eukaryotic RNA Processing Complex Containing Multiple 3′→5′ Exoribonucleases». Cell. 91 (4): 457–466. doi:10.1016/S0092-8674(00)80432-8. PMID 9390555.
  2. ↑ Allmang, C; Petfalski, E; Podtelejnikov, A; Mann, M; Tollervey, D; Mitchell, P (1999). «The yeast exosome and human PM-Scl are related complexes of 3' --> 5' exonucleases». Genes & Development. 13 (16): 2148–58. doi:10.1101/gad.13.16.2148. PMC 316947. PMID 10465791.
  3. ↑ Brouwer, R; Allmang, C; Raijmakers, R; Van Aarssen, Y; Egberts, WV; Petfalski, E; Van Venrooij, WJ; Tollervey, D; Pruijn, GJ (2001). «Three novel components of the human exosome». Journal of Biological Chemistry. 276 (9): 6177–84. doi:10.1074/jbc.M007603200. PMID 11110791.
  4. ↑ Chen, CY; Gherzi, R; Ong, SE; Chan, EL; Raijmakers, R; Pruijn, GJ; Stoecklin, G; Moroni, C; և այլք: (2001). «AU binding proteins recruit the exosome to degrade ARE-containing mRNAs». Cell. 107 (4): 451–64. doi:10.1016/S0092-8674(01)00578-5. PMID 11719186.
  5. ↑ Koonin, EV; Wolf, YI; Aravind, L (2001). «Prediction of the archaeal exosome and its connections with the proteasome and the translation and transcription machineries by a comparative-genomic approach». Genome Research. 11 (2): 240–52. doi:10.1101/gr.162001. PMC 311015. PMID 11157787.
  6. ↑ Evguenieva-Hackenberg, E; Walter, P; Hochleitner, E; Lottspeich, F; Klug, G (2003). «An exosome-like complex in Sulfolobus solfataricus». EMBO Reports. 4 (9): 889–93. doi:10.1038/sj.embor.embor929. PMC 1326366. PMID 12947419.
  7. ↑ 7,0 7,1 7,2 7,3 7,4 7,5 Schilders, G; Van Dijk, E; Raijmakers, R; Pruijn, GJ (2006). «Cell and molecular biology of the exosome: how to make or break an RNA». International review of cytology. International Review of Cytology. 251: 159–208. doi:10.1016/S0074-7696(06)51005-8. ISBN 9780123646552. PMID 16939780.
  8. ↑ Lorentzen, E; Walter, P; Fribourg, S; Evguenieva-Hackenberg, E; Klug, G; Conti, E (2005). «The archaeal exosome core is a hexameric ring structure with three catalytic subunits». Nature Structural & Molecular Biology. 12 (7): 575–81. doi:10.1038/nsmb952. PMID 15951817.
  9. ↑ 9,0 9,1 Shen, V; Kiledjian, M (2006). «A view to a kill: structure of the RNA exosome». Cell. 127 (6): 1093–5. doi:10.1016/j.cell.2006.11.035. PMC 1986773. PMID 17174886.
  10. ↑ Raijmakers, R; Egberts, WV; Van Venrooij, WJ; Pruijn, GJ (2002). «Protein-protein interactions between human exosome components support the assembly of RNase PH-type subunits into a six-membered PNPase-like ring». Journal of Molecular Biology. 323 (4): 653–63. doi:10.1016/S0022-2836(02)00947-6. PMID 12419256.
  11. ↑ Walter, P; Klein, F; Lorentzen, E; Ilchmann, A; Klug, G; Evguenieva-Hackenberg, E (2006). «Characterization of native and reconstituted exosome complexes from the hyperthermophilic archaeon Sulfolobus solfataricus». Molecular Microbiology. 62 (4): 1076–89. doi:10.1111/j.1365-2958.2006.05393.x. PMID 17078816.
  12. ↑ Ishii, R; Nureki, O; Yokoyama, S (2003). «Crystal structure of the tRNA processing enzyme RNase PH from Aquifex aeolicus». Journal of Biological Chemistry. 278 (34): 32397–404. doi:10.1074/jbc.M300639200. PMID 12746447.
  13. ↑ Symmons, MF; Jones, GH; Luisi, BF (2000). «A duplicated fold is the structural basis for polynucleotide phosphorylase catalytic activity, processivity, and regulation». Structure. 8 (11): 1215–26. doi:10.1016/S0969-2126(00)00521-9. PMID 11080643.
  14. ↑ Lin-Chao, S; Chiou, NT; Schuster, G (2007). «The PNPase, exosome and RNA helicases as the building components of evolutionarily-conserved RNA degradation machines». Journal of Biomedical Science. 14 (4): 523–32. doi:10.1007/s11373-007-9178-y. PMID 17514363.
  15. ↑ Harlow, LS; Kadziola, A; Jensen, KF; Larsen, S (2004). «Crystal structure of the phosphorolytic exoribonuclease RNase PH from Bacillus subtilis and implications for its quaternary structure and tRNA binding». Protein Science. 13 (3): 668–77. doi:10.1110/ps.03477004. PMC 2286726. PMID 14767080.
  16. ↑ Lebreton, A; Tomecki, R; Dziembowski, A; Séraphin, B (2008). «Endonucleolytic RNA cleavage by a eukaryotic exosome». Nature. 456 (7224): 993–6. Bibcode:2008Natur.456..993L. doi:10.1038/nature07480. PMID 19060886.
  17. ↑ Schneider, C; Leung, E; Brown, J; Tollervey, D (2009). «The N-terminal PIN domain of the exosome subunit Rrp44 harbors endonuclease activity and tethers Rrp44 to the yeast core exosome». Nucleic Acids Research. 37 (4): 1127–40. doi:10.1093/nar/gkn1020. PMC 2651783. PMID 19129231.
  18. ↑ Schneider, C; Anderson, JT; Tollervey, D (2007). «The exosome subunit Rrp44 plays a direct role in RNA substrate recognition». Molecular Cell. 27 (2): 324–31. doi:10.1016/j.molcel.2007.06.006. PMID 17643380.
  19. ↑ 19,0 19,1 Staals, RH; Bronkhorst, AW; Schilders, G; Slomovic, S; Schuster, G; Heck, AJ; Raijmakers, R; Pruijn, GJ (2010). «Dis3-like 1: a novel exoribonuclease associated with the human exosome». The EMBO Journal. 29 (14): 2358–67. doi:10.1038/emboj.2010.122. PMC 2910272. PMID 20531389.
  20. ↑ 20,0 20,1 Tomecki, R; Kristiansen, MS; Lykke-Andersen, S; Chlebowski, A; Larsen, KM; Szczesny, RJ; Drazkowska, K; Pastula, A; և այլք: (2010). «The human core exosome interacts with differentially localized processive RNases: hDIS3 and hDIS3L». The EMBO Journal. 29 (14): 2342–57. doi:10.1038/emboj.2010.121. PMC 2910271. PMID 20531386.
  21. ↑ Mian, IS (1997). «Comparative sequence analysis of ribonucleases HII, III, II PH and D». Nucleic Acids Research. 25 (16): 3187–3195. doi:10.1093/nar/25.16.3187. PMC 146874. PMID 9241229.
  22. ↑ Raijmakers, R; Schilders, G; Pruijn, GJ (2004). «The exosome, a molecular machine for controlled RNA degradation in both nucleus and cytoplasm». European Journal of Cell Biology. 83 (5): 175–83. doi:10.1078/0171-9335-00385. PMID 15346807.
  23. ↑ Wang, L; Lewis, MS; Johnson, AW (2005). «Domain interactions within the Ski2/3/8 complex and between the Ski complex and Ski7p». RNA. 11 (8): 1291–302. doi:10.1261/rna.2060405. PMC 1370812. PMID 16043509.
  24. ↑ LaCava, J; Houseley, J; Saveanu, C; Petfalski, E; Thompson, E; Jacquier, A; Tollervey, D (2005). «RNA degradation by the exosome is promoted by a nuclear polyadenylation complex». Cell. 121 (5): 713–24. doi:10.1016/j.cell.2005.04.029. PMID 15935758.
  25. ↑ Liu, Q; Greimann, JC; Lima, CD (2007). «Erratum: Reconstitution, activities, and structure of the eukaryotic RNA exosome». Cell. 131 (1): 188–189. doi:10.1016/j.cell.2007.09.019.
  26. ↑ 26,0 26,1 Dziembowski, A; Lorentzen, E; Conti, E; Séraphin, B (2007). «A single subunit, Dis3, is in essence responsible for yeast exosome core activity». Nature Structural & Molecular Biology. 14 (1): 15–22. doi:10.1038/nsmb1184. PMID 17173052.
  27. ↑ Liu, Q; Greimann, JC; Lima, CD (2006). «Reconstitution, activities, and structure of the eukaryotic RNA exosome». Cell. 127 (6): 1223–37. doi:10.1016/j.cell.2006.10.037. PMID 17174896.
  28. ↑ Lorentzen, E; Conti, E (2005). «Structural basis of 3' end RNA recognition and exoribonucleolytic cleavage by an exosome RNase PH core». Molecular Cell. 20 (3): 473–81. doi:10.1016/j.molcel.2005.10.020. PMID 16285928.
  29. ↑ LeJeune, F; Li, X; Maquat, LE (2003). «Nonsense-mediated mRNA decay in mammalian cells involves decapping, deadenylating, and exonucleolytic activities». Molecular Cell. 12 (3): 675–87. doi:10.1016/S1097-2765(03)00349-6. PMID 14527413.
  30. ↑ Wilson, MA; Meaux, S; Van Hoof, A (2007). «A genomic screen in yeast reveals novel aspects of nonstop mRNA metabolism». Genetics. 177 (2): 773–84. doi:10.1534/genetics.107.073205. PMC 2034642. PMID 17660569.
  31. ↑ Lin, WJ; Duffy, A; Chen, CY (2007). «Localization of AU-rich element-containing mRNA in cytoplasmic granules containing exosome subunits». Journal of Biological Chemistry. 282 (27): 19958–68. doi:10.1074/jbc.M702281200. PMID 17470429.
  32. ↑ 32,0 32,1 Allmang, C; Kufel, J; Chanfreau, G; Mitchell, P; Petfalski, E; Tollervey, D (1999). «Functions of the exosome in rRNA, snoRNA and snRNA synthesis». EMBO Journal. 18 (19): 5399–410. doi:10.1093/emboj/18.19.5399. PMC 1171609. PMID 10508172.
  33. ↑ Schilders, G; Raijmakers, R; Raats, JM; Pruijn, GJ (2005). «MPP6 is an exosome-associated RNA-binding protein involved in 5.8S rRNA maturation». Nucleic Acids Research. 33 (21): 6795–804. doi:10.1093/nar/gki982. PMC 1310903. PMID 16396833.
  34. ↑ van Dijk, EL; Schilders, G; Pruijn, GJ (2007). «Human cell growth requires a functional cytoplasmic exosome, which is involved in various mRNA decay pathways». RNA. 13 (7): 1027–35. doi:10.1261/rna.575107. PMC 1894934. PMID 17545563.
  35. ↑ Carpousis AJ, AJ (2002). «The Escherichia coli RNA degradosome: structure, function and relationship in other ribonucleolytic multienzyme complexes». Biochem. Soc. Trans. 30 (2): 150–5. doi:10.1042/BST0300150. PMID 12035760.
  36. ↑ Houseley J, LaCava J, Tollervey D, J; Lacava, J; Tollervey, D (July 2006). «RNA-quality control by the exosome». Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 7 (7): 529–39. doi:10.1038/nrm1964. PMID 16829983.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ բազմաթիվ անուններ: authors list (link)
  37. ↑ Wyers F, F; Rougemaille, M; Badis, G; և այլք: (June 2005). «Cryptic pol II transcripts are degraded by a nuclear quality control pathway involving a new poly(A) polymerase». Cell. 121 (5): 725–37. doi:10.1016/j.cell.2005.04.030. PMID 15935759.
  38. ↑ Neil H, Malabat C, d'Aubenton-Carafa Y, Xu Z, Steinmetz LM, Jacquier A, H; Malabat, C; D'aubenton-Carafa, Y; Xu, Z; Steinmetz, LM; Jacquier, A (February 2009). «Widespread bidirectional promoters are the major source of cryptic transcripts in yeast». Nature. 457 (7232): 1038–42. Bibcode:2009Natur.457.1038N. doi:10.1038/nature07747. PMID 19169244.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ բազմաթիվ անուններ: authors list (link)
  39. ↑ Preker P, P; Nielsen, J; Kammler, S; և այլք: (December 2008). «RNA exosome depletion reveals transcription upstream of active human promoters». Science. 322 (5909): 1851–4. Bibcode:2008Sci...322.1851P. doi:10.1126/science.1164096. PMID 19056938.
  40. ↑ J.E. Pope, JE (2002). «Scleroderma overlap syndromes». Current Opinion in Rheumatology. 14 (6): 704–10. doi:10.1097/00002281-200211000-00013. PMID 12410095.
  41. ↑ Gelpi, C; Algueró, A; Angeles Martinez, M; Vidal, S; Juarez, C; Rodriguez-Sanchez, JL (1991). «Identification of protein components reactive with anti-PM/Scl autoantibodies». Clinical and Experimental Immunology. 81 (1): 59–64. doi:10.1111/j.1365-2249.1990.tb05291.x. PMC 1535032. PMID 2199097.
  42. ↑ Targoff, IN; Reichlin, M (1985). «Nucleolar localization of the PM-Scl antigen». Arthritis & Rheumatism. 28 (2): 226–30. doi:10.1002/art.1780280221. PMID 3918546.
  43. ↑ Raijmakers, R; Renz, M; Wiemann, C; Egberts, WV; Seelig, HP; Van Venrooij, WJ; Pruijn, GJ (2004). «PM-Scl-75 is the main autoantigen in patients with the polymyositis/scleroderma overlap syndrome». Arthritis & Rheumatism. 50 (2): 565–9. doi:10.1002/art.20056. PMID 14872500.
  44. ↑ Brouwer, R; Vree Egberts, WT; Hengstman, GJ; Raijmakers, R; Van Engelen, BG; Seelig, HP; Renz, M; Mierau, R; և այլք: (2002). «Autoantibodies directed to novel components of the PM/Scl complex, the human exosome». Arthritis Research. 4 (2): 134–8. doi:10.1186/ar389. PMC 83843. PMID 11879549.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ չպիտակված ազատ DOI (link)
  45. ↑ Schilders, G; Egberts, WV; Raijmakers, R; Pruijn, GJ (2007). «C1D is a major autoantibody target in patients with the polymyositis-scleroderma overlap syndrome». Arthritis & Rheumatism. 56 (7): 2449–54. doi:10.1002/art.22710. PMID 17599775.
  46. ↑ Mahler, M; Raijmakers, R (2007). «Novel aspects of autoantibodies to the PM/Scl complex: Clinical, genetic and diagnostic insights». Autoimmunity Reviews. 6 (7): 432–7. doi:10.1016/j.autrev.2007.01.013. PMID 17643929.
  47. ↑ Mahler, M; Raijmakers, R; Dähnrich, C; Blüthner, M; Fritzler, MJ (2005). «Clinical evaluation of autoantibodies to a novel PM/Scl peptide antigen». Arthritis Research & Therapy. 7 (3): R704–13. doi:10.1186/ar1729. PMC 1174964. PMID 15899056.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ չպիտակված ազատ DOI (link)
  48. ↑ Jablonska, S; Blaszczyk, M (1998). «Scleromyositis: a scleroderma/polymyositis overlap syndrome». Clinical Rheumatology. 17 (6): 465–7. doi:10.1007/BF01451281. PMID 9890673.
  49. ↑ Lum, PY; Armour, CD; Stepaniants, SB; Cavet, G; Wolf, MK; Butler, JS; Hinshaw, JC; Garnier, P; և այլք: (2004). «Discovering modes of action for therapeutic compounds using a genome-wide screen of yeast heterozygotes». Cell. 116 (1): 121–37. doi:10.1016/S0092-8674(03)01035-3. PMID 14718172.

Գրականություն խմբագրել

Արտաքին հղումներ խմբագրել

Ստացված է «https://hy.wikipedia.org/w/index.php?title=Էկզոսոմ_(համալիր)&oldid=9447444» էջից