Բացել գլխավոր ցանկը

Գլյուկագոն

քիմիական միացություն

Գլյուկագոն, սպիտակուցային հորմոն, որն արտադրվում է ենթաստամոքսային գեղձի ալֆա բջիջների կողմից։ Այն արյան մեջ բարձրացնում է գլյուկոզի և ճարպաթթուների մակարդակը, հանդիսանում է օրգանիզմի կարևորագույն կատաբոլիկ հորմոններից մեկը [1]։ Օգտագործվում է որպես դեղորայք մի շարք հիվանդությունների բուժման ժամանակ։ Գլյուկագոնի ազդեցությունը հակադարձ է ինսուլինին, որը արտաբջջային գլյուկոզի մակարդակը նվազեցնում է [2]։

Ենթաստամոքսային գեղձը արտադրում է գլյուկագոն այն ժամանակ, երբ արյան մեջ ինսուլինի մակարդակը (անուղղակիորեն նաև գլյուկոզի) բավականաչափ նվազում է։ Գլյուկագոնի ազդեցությամբ լյարդում կուտակված գլիկոգենը քայքայվում է ՝վերածվելով գլյուկոզի,որն էլ անցնում է արյան համակարգ[3]։ Մյուս կողմից,գլյուկոզի բարձր մակարդակը խթանում է ինսուլինի սեկրեցիան։Ինսուլինը նպաստում է ինսուլին կախյալ հյուսվածքների կողմից գլյուկոզի կլանմանն ու յուրացմանը։ Այսպիսով,ինսուլինն ու գլյուկագոնը ապահովում են գլյուկոզի կայուն մակարդակը։ Գլյուկագոնը մեծացնում է էներգածախսը, սթրեսների ժամանակ նրա մակարդակը բարձրանում է [4] ։Գլյուկագոնը պատկանում է արտազատիչ հորմոնների դասին։

ԳործառույթներԽմբագրել

Գլյուկագոնը բարձրացնում է գլյուկոզի մակարդակը՝խթանելով գլիկոգենոլիզն ու գլյուկոնեոգենեզը[5]։ Գլյուկագոնը ճարպային հյուսվածքում և լյարդում նվազեցնում է ճարպերի սինթեզը, այդ հյուսվածքներում բերում է լիպոլիզի ակտիվացման։ Վերջինիս արդյունքում առաջացած ճարպաթթուներն անցնում են արյան հուն և անհրաժեշտության դեպքում կատաբոլիզվում են՝ ծառայելով որպես էներգիայի աղբյուր [6]։

Գլյուկոզը լյարդում կուտակվում է գլիկոգենի տեսքով։ Վերջինս պոլիսախարիդ է(գլյուկոզի մոլեկուլներից սինթեզված պոլիմերԼյարդի բջիջները (հեպատոցիտներ) ունեն ռեցեպտորներ գլյուկագոնի նկատմամբ։ Երբ գլյուկագոնը կապվում է իր ռեցեպտորների հետ,գլիկոգենը քայքայվում է, առաջանում են գլյուկոզի մոլեկուլներ,որոնք էլ անցնում են արյան հուն։ Այս գործընթացը հայտնի է գլիկոգենոլիզ անվամբ։ Երբ գլիկոգենի պաշարները սպառվում են,լյարդում և երիկամներում գլյուկագոնի ազդեցությամբ ակտիվանում է գլյուկոնեոգենեզը,որն էլ ծառայում է որպես հավելյալ գլյուկոզի աղբյուր։ Գլյուկագոնը լյարդում ընկճում է գլիկոլիզը, գլիկոլիզին մասնակցող միջնորդանյութերը օգտագործվում են գլյուկոնեոգենեզի ժամանակ։

Գլյուկագոնը կարգավորում է գլյուկոզի մակարդակը նաև լիպոլիզի միջոցով։ Գլյուկագոնը լիպոլիզ առաջացնում է ինսուլինի ընկճման շնորհիվ(այնպես,ինչպես տիպ 1 դիաբետի դեպքում)[7]։

Գլյուկագոնի սինթեզը վերահսկվում է Կենտրոնական նյարդային համակարգի կողմից այնպիսի ուղիներով,որոնք դեռևս բացահայտված չեն։Անողնաշարավորների մոտ ակնագնդերը կայունացնող համակարգն ազդում է գլյուկագոնի սինթեզի վրա։Խեցգետինների մոտ ակնագնդերը կայունացնող մզվածքի հեռացումը հանգեցնում է գլյուկագոն կախյալ հիպերգլիկեմիայի[8]։

Ազդեցության մեխանիզմԽմբագրել

 
Գլիկոգենի նյութափոխանակության կարգավորումը գլյուկագոնի միջոցով

Գլյուկագոնը կապվում է պլազմատիկ թաղանթում գտնվող G սպիտակուցի հետ կապված գլյուկագոնի ռեցեպտորի հետ։ Ռեցեպտորի կառուցվածքային փոփոխությունները ակտիվացնում են G սպիտակուցին, որը հետերոտրիմեր է՝ կազմված α, β, γ ենթամիավորներից։ Երբ G սպիտակուցը փոխազդում է ռեցեպտորի հետ,տեղի են ունենում կառուցվածքային փոփոխություններ,որոնց արդյունքում α ենթամիավորին կապված գուանոզին դիֆոսֆատը վերածվում է գուանոզին տրիֆոսֆատի։ Այս փոփոխության արդյունքում α ենթամիավորը անջատվում է β և γ ենթամիավորներից։ α ենթամիավորը ,իր հերթին,ակտիվացնում է կասկադի հաջորդ ֆերմենտին՝ ադենիլատ ցիկլազային։

Ադենիլատ ցիկլազայի ազդեցությամբ առաջանում է ցիկլիկ ադենոզին մոնոֆոսֆատ (Ց-ԱՄՖ կամ Ցիկլիկ ԱՄՖ) , որն էլ ակտիվացնում է պրոտեին կինազա A -ն (Ց-ԱՄՖ կախյալ պրոտեին կինազա։)Այս ֆերմենտը,իր հերթին, ակտիվացնում է ֆոսֆորիլազ կինազային, որը հետագայոմ ֆոսֆորիլացնում է գլիկոգեն ֆոսֆորիլազա b-ն՝վերածելով առավել ակտիվ ձևի ՝ ֆոսֆորիլազ a-ի։ Ֆոսֆորիլազ a-ի շնորհիվ գլիկոգենի պոլիմերից անջատվում է գլյուկոզ-1-ֆոսֆատը։

Լյարդում գլիկոլիզի և գլյուկոնեոգենեզի վերահսկումը իրականանում է էնզիմների ֆոսֆորիլացման միջոցով,որոնք կատալիզում են գլիկոլիզը ակտիվացնող ֆրուկտոզ 2,6 բիֆոսֆատին[9]։ Պրոտեին կինազա A-ն ֆոսֆորիլացնում է 2 ֆերմենտների՝ ֆրուկտոզ 2,6 բիֆոսֆատի և ֆոսֆոֆրուկտոկինազ-2-ի բիֆունկցիոնալ պոլիպեպտիդային շղթայի միայնակ սերինային մնացորդը։Գլյուկագոնով խթանված այս կովալենտ ֆոսֆորիլացումը ակտիվացնում է առաջին ֆերմենտին,իսկ երկրորդին՝ ապաակտիվացնում։ Սա կարգավորում է ֆրուկտոզ 2,6 բիֆոսֆատի կատալիզման ռեակցիան՝դանդաղեցնելով նրա առաջացումը, հանգեցնելով գլիկոլիզի ընկճման և գլյուկոնեոգենեզի գերակշռման (ֆրուկտոզ 2,6 բիֆոսֆատը հանդիսանում է ֆոսֆոֆրուկտոկինազ 1-ի՝գլիկոլիզի կարգավորման առաջնային կարգավորողներից մեկի հզոր ակտիվատոր)[10]։ Այս պրոցեսը դարձելի է գլյուկագոնի բացակայության դեպքում (համապատասխանաբար ինսուլինի առկայության պարագայում)։

Գլյուկագոնը հեպատոցիտներում ընկճում է գլիկոլիտիկ ֆերմենտ պիրուվատ կինազային.[11]։

ՖիզիոլոգիաԽմբագրել

ԱրտադրությունԽմբագրել

 
Գլյուկագոնի մանրէադիտակային պատկերը

Հորմոնը սինթեզվում և արտազատման է ենթարկվում ենթաստամոքսային գեղձի Լանգերհանսյան կղզյակների ալֆա բջիջների(α-բջիջներ) կողմից,որոնք տեղակայված են ենթաստամոքսային գեղձի ներզատիչ հատվածում։Արտադրությունը կարգավորվում է (ընկճվում է ) բետտա բջիջների կողմից սինթեզվող ինսուլինի կողմից։Գամմա ամինակարագաթթուն (ԳԱԿԹ )պաշարիչ է,որը կանխում է ենթաստամոքսային գեղձի կողմից ինսուլինի և գլյուկագոնի միաժամանակյա սինթեզը։ Այն սինթեզվում է ինսուլինի հետ β բջիջների կողմից, կանխում է ալֆա բջիջների ակտիվացումը։ Երբ արյան մեջ գլյուկոզի մակարդակը նվազում է, ընկճվում է ինսուլինի և խթանվում գլյուկագոնի սինթեզը[12]։

Կրծողների մոտ ալֆա բջիջները տեղակայված են կղզյակների արտաքին մասում։ Մարդկանց մոտ կղզյակների կառուցվածքը քիչ է տարանջատված, ալֆա բջիջները տեղակայված են ամբողջ կղզյակային համակարգում բետտա բջիջների հարևանությամբ։Գլյուկագոնն արտադրվում է նաև ստամոքսի ալֆա բջիջների կողմից[12]։

Վերջին հետազոտությունները ցույց են տվել, որ գլյուկագոնն ունի նաև արտաենթաստամոքսային սինթեզ,որը առավելապես դիտվում է աղիներում[13]։

ԿարգավորումԽմբագրել

Գլյուկագոնի սեկրեցիան խթանում են հետևյալ գործոնները՝

Գլյուկագոնի սեկրեցիան ընկճում են հետևյալ գործոնները՝

ԿառուցվածքԽմբագրել

Գլյուկագոնը 29 ամինաթթվային մնացորդից կազմված պոլիպեպտիդ է։ Նրա առաջնային կառուցվածքը մարդու մոտ հետևյալն է ՝ NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-MetAsn-Thr-COOH։

Պոլիպեպտիդի մոլեկուլային զանգվածը 3485 դալտոն է[20] ։Գլյուկագոնը սպիտ-ակուցային,ոչ ստերոիդ հորմոն է։

Գլյուկագոնը սինթեզվում է պրոգլյուկագոնից ենթաստամոքսային գեղձի ալֆա բջիջներում պրոպրոտեին կոնվերտազ 2 ֆերմենտի օգնությամբ։ Բարակ աղիների Լ բջիջներում պրոգլյուկագոնը բաժանվում է գլիցենտինի,Գլյուկագոնանման պեպտիդ-1ի (ինկրետին),գլյուկագոնանման պեպտիդ-2-ի (խթանում է աղիների աճը) [21]։

ԱխտաբանությունԽմբագրել

Գլյուկագոնի անոմալ բարձր մակարդակ կարող է դիտվել ենթաստամոքսային գեղձի ուռուցքների դեպքում,ինչպիսին է գլյուկագոնոման։Վերջինիս դեպքում դիտվում են հետևյալ ախտանշանները՝միգրացիայի ենթարկվող նեկրոլիտիկ էրիթեմա ,ամինաթթուների ցածր մակարդակ,հիպերգլիկեմիա՝գլյուկոզի բարձր մակարդակ[22] ։Կարող է հանդիպել և՛ որպես առանձին պաթոլոգիա,և՛ Բազմակի էնդոկրին նեոպլազիա տիպ-1 ի (ԲԷՆ-1) կազմում[23]։

Գլյուկագոնի բարձր մակարդակը վաղ չախտորոշված կամ թերի բուժված տիպ-1 շաքարային դիաբետով հիվանդների մոտ հանգեցնում է հիպերգլիկեմիկ կետոացիդոզի;Քանի որ բետտա բջիջներն իրենց գործառույթը չեն կատարում, ինսուլինն ու ԳԱԿԹը չեն սինթեզվում,գլյուկագոնի ընկճում տեղի չի ունենում։Արդյունքում գլյուկագոնն արտադրվում է առավելագույն քանակով՝բերելով գլիկոգենից գլյուկոզի առաջացման և արագ կետոգենեզի[24]։ Հայտնաբերվել է ,որ տիպ-1 շաքարային դիաբետով հիվանդների մոտ առանց ինսուլինի սոմատոստատին (ընկճում է գյուկագոնի սինթեզը ) ներարկելու դեպքում կետոացիդոզ առաջանալու ժամանակահատվածը 4 անգամ երկարում է։ Գլյուկագոնի ընկճումը դիաբետի բուժման հիանալի գաղափար էր,սակայն այն բերում է լաբիլ ընթացքով դիաբետի առաջացման գլյուկոզի կայուն մակարդակ ունեցող հիվանդների մոտ։

Ալֆա բջիջների(հետևաբար նաև գլյուկագոնի) բացակայությունը պանկրեատէկտոմիայի (ենքաստամոքսային գեղձի հեռացում) ժամանակ համարվում է գլյուկոզի ծայրահեղ փոփոխականության հիմնական գործոններից մեկը։

ՊատմությունԽմբագրել

1920-ական թվականներին Քիմբալլը և Մուրլինը հետազոտում էին պանկրեատիկ մզվածքները և հայտնաբերեցին հիպերգլիկեմիայով օժտված միացություն։Նրանք նկարագրեցին գլյուկագոնը 1923 թվականին [25]։Գլյուկագոնի սպիտակուցային բնույթը հայտնաբերվել է 1950-կան թվականների վերջերին[26]։Ֆիզիոլոգիայի և հիվանդությունների հետ կապված մի շարք մանրամասներ հայտնաբերվել են մինչ 1970-ական թվականները,երբ զարգացավ ռադիոիմունոլոգիան։

Անվան ստուգաբանությունԽմբագրել

Քիմբալը և Մուրլինը գործածել են գլյուկագոն տերմինը 1923 թվականին[27]։

ԾանոթագրություններԽմբագրել

  1. Voet D, Voet JG. (2011)։ Biochemistry (4th ed.)։ New York: Wiley 
  2. Biology։ San Francisco: Benjamin Cummings։ 2002։ ISBN 0-8053-6624-5 
  3. Orsay J (2014)։ Biology 1: Molecules։ Examkrackers Inc.։ էջ 77։ ISBN 978-1-893858-70-1 
  4. «Minireview: Glucagon in stress and energy homeostasis»։ Endocrinology 153 (3): 1049–54։ March 2012։ PMC 3281544։ PMID 22294753։ doi:10.1210/en.2011-1979 
  5. Voet D, Voet JG (2011)։ Biochemistry. (4th ed.)։ New York: Wiley 
  6. HABEGGER, K. M., HEPPNER, K. M., GEARY, N., BARTNESS, T. J., DIMARCHI, R. & TSCHÖP, M. H. (2010)։ «The metabolic actions of glucagon revisited.»։ Nature Reviews. Endocrinology 6: 689–697։ PMC 3563428։ doi:10.1038/nrendo.2010.187 
  7. «Effects of glucagon on lipolysis and ketogenesis in normal and diabetic men»։ The Journal of Clinical Investigation 53 (1): 190–7։ January 1974։ PMC 301453։ PMID 4808635։ doi:10.1172/JCI107537 
  8. «Effect of eyestalk removal on glucagon induced hyperglycemia in crayfish»։ Society for Neuroscience Abstracts 9: 604։ 1983 
  9. «Role of fructose 2,6-bisphosphate in the control of glycolysis in mammalian tissues»։ The Biochemical Journal 245 (2): 313–24։ July 1987։ PMC 1148124։ PMID 2822019 
  10. «The role of fructose 2,6-bisphosphate in the regulation of carbohydrate metabolism»։ Current Topics in Cellular Regulation 23: 57–86։ 1984։ PMID 6327193։ doi:10.1016/b978-0-12-152823-2.50006-4 
  11. «Hormonal control of pyruvate kinase activity and of gluconeogenesis in isolated hepatocytes»։ Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 73 (8): 2762–6։ August 1976։ PMC 430732։ PMID 183209։ doi:10.1073/pnas.73.8.2762 
  12. 12,0 12,1 «Glucagonocentric restructuring of diabetes: a pathophysiologic and therapeutic makeover»։ The Journal of Clinical Investigation 122 (1): 4–12։ January 2012։ PMC 3248306։ PMID 22214853։ doi:10.1172/JCI60016 
  13. «Insulin and Glucagon: Partners for Life»։ Endocrinology 158 (4): 696–701։ April 2017։ PMID 28323959։ doi:10.1210/en.2016-1748 
  14. «G-Protein-Coupled Receptors, Pancreatic Islets, and Diabetes»։ Nature Education 3 (9): 13։ 2010 
  15. «Alpha 1- and alpha 2-adrenoceptor activation increases plasma glucagon levels in the mouse»։ European Journal of Pharmacology 143 (1): 83–8։ November 1987։ PMID 2891547։ doi:10.1016/0014-2999(87)90737-0 
  16. «Acetylcholine stimulates insulin, glucagon, and somatostatin release in the perfused chicken pancreas»։ Endocrinology 107 (4): 1065–8։ October 1980։ PMID 6105951։ doi:10.1210/endo-107-4-1065 
  17. «Intra-islet insulin suppresses glucagon release via GABA-GABAA receptor system»։ Cell Metabolism 3 (1): 47–58։ January 2006։ PMID 16399504։ doi:10.1016/j.cmet.2005.11.015 
  18. «A peroxisome proliferator-activated receptor gamma-retinoid X receptor heterodimer physically interacts with the transcriptional activator PAX6 to inhibit glucagon gene transcription»։ Molecular Pharmacology 73 (2): 509–17։ February 2008։ PMID 17962386։ doi:10.1124/mol.107.035568 
  19. Johnson LR (2003)։ Essential Medical Physiology։ Academic Press։ էջեր 643–։ ISBN 978-0-12-387584-6 
  20. «Glucagon and the A cell: physiology and pathophysiology (first two parts)»։ The New England Journal of Medicine 304 (25): 1518–24։ June 1981։ PMID 7015132։ doi:10.1056/NEJM198106183042504 
  21. «Pancreatic and intestinal processing of proglucagon in man»։ Diabetologia 30 (11): 874–81։ November 1987։ PMID 3446554։ doi:10.1007/BF00274797 
  22. «Glucagonoma syndrome: a review and update on treatment»։ Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 30 (12): 2016–2022։ December 2016։ PMID 27422767։ doi:10.1111/jdv.13752 
  23. «Pancreatic endocrine tumors»։ Seminars in Oncology 37 (6): 594–618։ December 2010։ PMID 21167379։ doi:10.1053/j.seminoncol.2010.10.014 
  24. «Diabetic ketoacidosis: diagnosis and management»։ African Journal of Medicine and Medical Sciences 37 (2): 99–105։ June 2008։ PMID 18939392 
  25. «Aqueous extracts of pancreas III. Some precipitation reactions of insulin»։ J. Biol. Chem. 58 (1): 337–348։ 1923 
  26. «The amino acid sequence of glucagon V. Location of amide groups, acid degradation studies and summary of sequential evidence»։ J. Am. Chem. Soc. 79 (11): 2807–2810։ 1957։ doi:10.1021/ja01568a038 
  27. «History of glucagon - Metabolism, insulin and other hormones - Diapedia, The Living Textbook of Diabetes»։ www.diapedia.org (անգլերեն)։ Վերցված է 2017-03-26