Դեղորայքային (դեղագործական) քիմիա
Դեղորայքային կամ դեղագործական քիմիան գիտական առարկա է քիմիայի և դեղագործության խաչմերուկում, որը ներգրավված է դեղերի նախագծման և մշակման հետ։ Դեղորայքային քիմիան ներառում է թերապևտիկ օգտագործման համար պիտանի նոր քիմիական միավորների նույնականացում, սինթեզ և մշակում։ Այն նաև ներառում է գոյություն ունեցող դեղերի, դրանց կենսաբանական հատկությունների և քանակական կառուցվածք-ակտիվություն հարաբերությունների (QSAR) ուսումնասիրությունը[1][2]։
Բժշկական քիմիան խիստ միջդիսցիպլինար գիտություն է, որը համատեղում է օրգանական քիմիան կենսաքիմիայի, հաշվողական քիմիայի, դեղագիտության, մոլեկուլային կենսաբանության, վիճակագրության և ֆիզիկական քիմիայի հետ։
Որպես դեղամիջոց օգտագործվող միացություններն առավել հաճախ օրգանական միացություններ են, որոնք հաճախ բաժանվում են փոքր օրգանական մոլեկուլների լայն դասերի (օրինակ՝ ատորվաստատին, ֆլուտիկազոն, կլոպիդոգրել) և «կենսաբանական» (ինֆլիքսիմաբ, էրիտրոպոետին, ինսուլին գլարգին), որոնցից վերջիններս ամենաշատն են դառնում հաճախ սպիտակուցների դեղորայքային պատրաստուկներ (բնական և ռեկոմբինանտ հակամարմիններ, հորմոններ և այլն)։ Դեղորայքը կարող է լինել նաև անօրգանական և մետաղական օրգանական միացություններ, որոնք սովորաբար կոչվում են մետաղական դեղամիջոցներ (օրինակ՝ պլատինի, լիթիումի և գալիումի վրա հիմնված նյութեր, ինչպիսիք են ցիսպլատինը, լիթիումի կարբոնատը և գալիումի նիտրատը, համապատասխանաբար)։ Բժշկական անօրգանական քիմիայի ոլորտը ուսումնասիրում է մետաղների դերը բժշկության մեջ (մետալոթերապևտիկա), որը ներառում է կենսաբանական համակարգերում անօրգանական մետաղների հետ կապված հիվանդությունների և առողջական վիճակների ուսումնասիրություն և բուժում։ Կան մի քանի մետալոթերապևտիկ դեղամիջոցներ, որոնք հաստատված են քաղցկեղի բուժման համար (օրինակ՝ պարունակում են Pt, Ru, Gd, Ti, Ge, V և Ga), հակամանրէային (օրինակ՝ Ag, Cu և Ru), շաքարախտ (օրինակ՝ V և Cr), լայն սպեկտրի հակաբիոտիկ (օրինակ՝ Bi), երկբևեռ խանգարում (օրինակ՝ Li)[3][4]։ Ուսումնասիրության այլ ոլորտները ներառում են՝ մետալոմիկա, գենոմիկա, պրոտեոմիկա, ախտորոշիչ միջոցներ (օրինակ՝ ՄՌՏ՝ Gd, Mn; ռենտգեն՝ Ba, I) և ռադիոդեղագործություն (օրինակ՝ 99mTc ախտորոշման համար, 186Re՝ թերապևտիկ միջոցների համար)։
Մասնավորապես, բժշկական քիմիան իր առավել բնորոշ ձևով կենտրոնանում է մանր օրգանական միացությունների վրա, որը ներգրավվում է սինթետիկ օրգանական քիմիան և բնական արտադրանքի հատկությունները և հաշվողական քիմիան՝ սերտորեն համակցված քիմիական կենսաբանության, ֆերմենտաբանության և կառուցվածքային կենսաբանության հետ միասին՝ նպատակ ունենալով հայտնաբերել և զարգացնել նոր թերապևտիկ միջոցներ։ Գործնականում այն ներառում է քիմիական հատկանիշների նույնականացմումը, այնուհետև նոր քիմիական միավորների համակարգված, մանրակրկիտ սինթետիկ փոփոխություն՝ դրանք բուժական օգտագործման համար պիտանի դարձնելու համար։ Այն ներառում է մշակման փուլում գտնվող նյութերը և գոյություն ունեցող դեղերի ուսումնասիրության սինթետիկ և հաշվողական հատկանիշները՝ կապված դրանց կենսաակտիվության (կենսաբանական գործունեության և հատկությունների) հետ, այսինքն՝ հասկանալու դրանց կառուցվածք-ակտիվություն հարաբերությունները (SAR): Դեղագործական քիմիան կենտրոնացած է դեղերի որակական հատկանիշների վրա և նպատակ ունի ապահովել դեղագործական արտադրանքի համապատասխանությունը[5]։
Կենսաբանական միջերեսում բժշկական քիմիան միավորում է՝ ձևավորելով բարձր միջառարկայական գիտությունների մի շարք՝ դնելով իր օրգանական, ֆիզիկական և հաշվարկային շեշտադրումները կենսաբանական ոլորտների հետ միասին, ինչպիսիք են կենսաքիմիան, մոլեկուլային կենսաբանությունը, ֆարմակոգնոզիան և դեղաբանությունը, թունաբանությունը, անասնաբուժությունը և մարդկային բժշկությունը. դրանք, նախագծերի կառավարման, վիճակագրության և դեղագործական բիզնես պրակտիկայի հետ միասին, համակարգված կերպով վերահսկում են հայտնաբերված քիմիական նյութերի փոփոխությունը, որպեսզի դեղագործական ձևակերպումից հետո դրանք անվտանգ և արդյունավետ լինեն և, հետևաբար, հարմար լինեն հիվանդությունների բուժման համար։
Դեղերի բացահայտման ճանապարհը խմբագրել
Բացահայտում խմբագրել
Բացահայտումը նոր ակտիվ քիմիական միացությունների նույնականացումն է, որոնք հաճախ կոչվում են «հարվածներ», որոնք սովորաբար հայտնաբերվում են ցանկալի կենսաբանական ակտիվության համար միացությունների վերլուծության միջոցով[6]։ Նախնական «հարվածները» կարող են առաջանալ գոյություն ունեցող նյութերի նոր ախտաբանական պրոցեսներին համապատասխան վերափոխումից[7], ինչպես նաև բակտերիաների, սնկերի[8], բույսերի[9] և այլնի նոր կամ գոյություն ունեցող բնական արտադրանքի կենսաբանական էֆեկտների դիտարկումից։ Բացի այդ, «հարվածները» սովորաբար առաջանում են նաև փոքր մոլեկուլների «բեկորների» կառուցվածքային դիտարկումներից՝ կապված թերապևտիկ թիրախների հետ (ֆերմենտներ, ընկալիչներ և այլն), որտեղ բեկորները ծառայում են որպես ելակետ՝ սինթեզի միջոցով ավելի քիմիապես բարդ ձևեր մշակելու համար։ Վերջապես, «հարվածները։ նաև պարբերաբար առաջանում են քիմիական միացությունների զանգվածային փորձարկումներից կենսաքիմիական թիրախների դեմ՝ օգտագործելով կենսաքիմիական կամ քիմիպրոտեոմիական անալիզներ, որտեղ միացությունները կարող են լինել նոր սինթետիկ քիմիական գրադարաններից, որոնք հայտնի են հատուկ հատկություններով (կինազի արգելակման ակտիվություն, բազմազանություն կամ թմրամիջոցների նմանություն և այլն), կամ պատմական քիմիական միացությունների հավաքածուներից կամ գրադարաններից, որոնք ստեղծված են կոմբինատոր քիմիայի միջոցով։ Թեև հիթերի հայտնաբերման և զարգացման մի շարք մոտեցումներ կան, ամենահաջող տեխնիկան հիմնված է քիմիական և կենսաբանական ինտուիցիայի վրա, որը մշակվել է թիմային միջավայրում տարիների խստաշունչ պրակտիկայի միջոցով՝ ուղղված բացառապես նոր թերապևտիկ նյութերի հայտնաբերմանը։
Լավագույնի հայտանբերում և բարելավում խմբագրել
Լրացուցիչ քիմիա և վերլուծություն է անհրաժեշտ, նախ բացահայտելու «տրիաժային» միացությունները, որոնք չեն ապահովում համապատասխան SAR և քիմիական բնութագրեր ցուցադրող սերիաներ, որոնք կապված են զարգացման երկարաժամկետ ներուժի հետ, այնուհետև բարելավելու մնացած հարվածային շարքերը՝ կապված ցանկալի առաջնային գործունեության հետ, ինչպես նաև երկրորդական գործողություններ և ֆիզիկաքիմիական հատկություններ, ինչպիսիք են, որ նյութն օգտակար կլինի իրական հիվանդների մոտ կիրառման դեպքում։ Այս առումով, քիմիական փոփոխությունները կարող են բարելավել թեկնածու միացությունների ճանաչումը և կապող երկրաչափությունները (ֆարմակոֆորները) և, հետևաբար, դրանց մերձեցումը թիրախների նկատմամբ, ինչպես նաև բարելավել մոլեկուլի ֆիզիկաքիմիական հատկությունները, որոնք ընկած են անհրաժեշտ ֆարմակոկինետիկ/ֆարմակոդինամիկական (PK/PD) հիմքում, և թունաբանական պրոֆիլներ (կայունություն նյութափոխանակության դեգրադացիայի նկատմամբ, գենետիկ, լյարդի և սրտի թունավորության բացակայություն և այլն), այնպիսին, որ քիմիական միացությունը կամ կենսաբանական նյութը հարմար է կենդանիների և մարդկանց ուսումնասիրություններին ներդնելու համար։
Գործընթացների քիմիա և զարգացում խմբագրել
Սինթետիկ քիմիայի վերջնական փուլերը ներառում են ընտրված միացության արտադրությունը համապատասխան քանակով և որակով, որը թույլ կտա կենդանիների լայնածավալ փորձարկումներ, այնուհետև մարդկանց կլինիկական փորձարկումներ։ Սա ենթադրում է զանգվածային արդյունաբերական արտադրության սինթետիկ երթուղու օպտիմալացում և դեղամիջոցի ամենահարմար սինթեզման հայտնաբերում։ Դրանցից առաջինը դեռևս բժշկական քիմիայի մասն է, իսկ երկրորդը առաջ է բերում մշակված դեղի ձևավորումը (ֆիզիկական և պոլիմերային քիմիայի և նյութագիտության իր բաղադրիչներով)։ Սինթետիկ քիմիայի մասնագիտացումը բժշկական քիմիայում, որն ուղղված է հարյուրավոր կիլոգրամ կամ ավելի արդյունաբերական մասշտաբով սինթեզների համար սինթետիկ ուղու հարմարեցմանը և օպտիմալացմանը, կոչվում է գործընթացի սինթեզ և ներառում է ընդունելի սինթետիկ պրակտիկայի մանրակրկիտ իմացություն լայնածավալ ռեակցիաների համատեքստում (ռեակցիայի թերմոդինամիկա, տնտեսագիտություն, անվտանգություն և այլն)։ Այս փուլում կարևոր է անցումն ավելի խիստ ՊԱԳ պահանջների՝ նյութերի ստացման, մշակման և քիմիայի համար։
Սինթեիկ վերլուծություն խմբագրել
Բժշկական քիմիայում կիրառվող սինթետիկ մեթոդաբանությունը ենթակա է սահմանափակումների, որոնք չեն կիրառվում ավանդական օրգանական սինթեզի վրա։ Նախապատրաստման մասշտաբի մեծացման հեռանկարի շնորհիվ անվտանգությունը առաջնային նշանակություն ունի։ Ռեակտիվների պոտենցիալ թունավորությունը ազդում է մեթոդաբանության վրա[5][10]։
Կառուցվածքային վերլուծություն խմբագրել
Դեղագործական արտադրանքի կառուցվածքը գնահատվում է բազմաթիվ առումներով, մասամբ որպես արդյունավետությունը, կայունությունը և մատչելիությունը կանխատեսելու միջոց։ Լիպինսկու հինգ կանոնը կենտրոնանում է ջրածնային կապերի դոնորների և ընդունողների թվի, պտտվող կապերի, մակերեսի և լիպոֆիլության վրա։ Այլ պարամետրեր, որոնցով բուժքիմիկոսները գնահատում կամ դասակարգում են իրենց միացությունները, հետևյալն են՝ սինթետիկ բարդությունը, քիրալությունը, հարթությունը և արոմատիկ օղակների քանակը։
Ընտրված միացությունների կառուցվածքային վերլուծությունը հաճախ կատարվում է հաշվողական մեթոդների միջոցով՝ նախքան լիգանդի(ների) փաստացի սինթեզը։ Սա արվում է մի շարք պատճառներով, ներառյալ, բայց չսահմանափակվելով՝ ժամանակի և ֆինանսական նկատառումներով (ծախսեր և այլն)։ Հետաքրքրվող լիգանդը լաբորատորիայում սինթեզվելուց հետո վերլուծությունը կատարվում է ավանդական մեթոդներով (TLC, NMR, GC/MS և այլն)[5]
Ուսուցում խմբագրել
Բժշկական քիմիան իր բնույթով միջդիսցիպլինար գիտություն է, և դրա մասնագետներն ունեն օրգանական քիմիայի ուժեղ նախապատմություն, որը, ի վերջո, պետք է զուգակցվի դեղամիջոցների բջջային թիրախների հետ կապված կենսաբանական հասկացությունների լայն ընկալմամբ։ Բժշկական քիմիայի բնագավառի գիտնականները հիմնականում արդյունաբերական գիտնականներ են, որոնք աշխատում են որպես միջդիսցիպլինար թիմի մի մաս, որն օգտագործում է նրանց քիմիայի կարողությունները, հատկապես նրանց սինթետիկ կարողությունները՝ օգտագործելու քիմիական սկզբունքները արդյունավետ բուժական միջոցներ մշակելու համար։ Ուսուցման տևողությունը ինտենսիվ է, մասնագետներից հաճախ պահանջվում է ստանալ 4-ամյա բակալավրի աստիճան, որին հաջորդում է 4-6 տարի Ph.D. օրգանական քիմիայում։ Վերապատրաստման ռեժիմների մեծամասնությունը ներառում է նաև ասպիրանտուրայի շրջան՝ 2 կամ ավելի տարի տևողությամբ Ph.D. քիմիայից՝ դարձնելով ուսուցման ընդհանուր տևողությունը 10-ից մինչև 12 տարվա քոլեջի կրթություն։ Այնուամենայնիվ, մագիստրատուրայի մակարդակով զբաղվածության հնարավորություններ կան նաև դեղագործության ոլորտում, ընդ որում՝ բնական գիտությունների թեկնածուի մակարդակով, կրթական ոլորտում և կառավարությունում աշխատանքի տեղավորման հետագա հնարավորություններ կան։
Բժշկական քիմիայի ասպիրանտուրայի ծրագրերը կարելի է գտնել ավանդական բժշկական քիմիայի կամ դեղագործական գիտությունների բաժիններում, որոնք երկուսն էլ ավանդաբար կապված են դեղագործության դպրոցների հետ, և որոշ քիմիայի բաժիններում։ Այնուամենայնիվ, աշխատող բժշկական քիմիկոսների մեծամասնությունն ունի մագիստրոսի կոչում (MS, բայց հատկապես Ph.D.) օրգանական քիմիայի, այլ ոչ թե բժշկական քիմիայի[11], և պաշտոնների գերակշռությունը վերաբերում է հետազոտություններին, որտեղ ցանցը պետք է ամենալայն և առավել լայն լինի առաջացած սիթետիկ ակտիվությունը։
Փոքր մոլեկուլային թերապևտիկ միջոցների հետազոտության մեջ շեշտը դրվում է վերապատրաստման վրա, որն ապահովում է սինթետիկ փորձերի լայն ծավալը և լաբորատոր գործողությունների «արագությունը» (օրինակ՝ մաքուր սինթետիկ օրգանական և բնական արտադրանքի սինթեզ ունեցող անհատների համար Ph.D.-ում և հետդոկտորական պաշտոններում, ibid.): Բժշկական քիմիայի մասնագիտացված ոլորտներում, որոնք կապված են քիմիական գրադարանների նախագծման և սինթեզի կամ գործընթացների քիմիայի իրականացման հետ, որոնք ուղղված են կոմերցիոն առումով իրագործելի սինթետիկներ (ընդհանուր առմամբ ավելի քիչ հնարավորություններով ոլորտներ), ուսուցման ուղիները հաճախ շատ ավելի բազմազան են (օրինակ՝ ֆիզիկական օրգանական կենտրոնացված ուսուցում, քիմիա, գրադարանի հետ կապված սինթեզներ և այլն)։
Որպես այդպիսին, բժշկական քիմիայի առաջին մակարդակի աշխատողների մեծ մասը, հատկապես ԱՄՆ-ում, չունեն պաշտոնական ուսուցում բժշկական քիմիայում, բայց ստանում են անհրաժեշտ բժշկական քիմիա և դեղաբանական նախադրյալներ աշխատանքի ընդունելուց հետո՝ դեղագործական ընկերությունում իրենց աշխատանքին անցնելու ժամանակ, որտեղ ընկերությունը ապահովում է «medichem» ուսուցման իր որոշակի պատկերացումները կամ մոդելը՝ թերապևտիկ նախագծերի գործնական սինթեզում ակտիվ ներգրավվածության միջոցով։ (Նույնը որոշ չափով ճիշտ է հաշվողական բժշկական քիմիայի մասնագիտությունների դեպքում, բայց ոչ այն աստիճանի, ինչ սինթետիկ ոլորտներում)։
Տես նաև խմբագրել
Ծանոթագրություններ խմբագրել
- ↑ Davis A, Ward SE, eds. (2015). Handbook of Medicinal Chemistry: Principles and Practice. Royal Society of Chemistry. doi:10.1039/9781782621836. ISBN 978-1-78262-419-6.
- ↑ Barret R (2018). Medicinal Chemistry: Fundamentals. London: Elsevier. ISBN 978-1-78548-288-5.
- ↑ Hanif M, Yang X, Tinoco AD, Plażuk D (2020 թ․ մայիսի 28). «Editorial: New Strategies in Design and Synthesis of Inorganic Pharmaceuticals». Frontiers in Chemistry. 8: 453. Bibcode:2020FrCh....8..453H. doi:10.3389/fchem.2020.00453. PMC 7270431. PMID 32548093.
- ↑ Anthony EJ, Bolitho EM, Bridgewater HE, Carter OW, Donnelly JM, Imberti C, և այլք: (November 2020). «Metallodrugs are unique: opportunities and challenges of discovery and development». Chemical Science. 11 (48): 12888–12917. doi:10.1039/D0SC04082G. PMC 8163330. PMID 34123239.
- ↑ 5,0 5,1 5,2 Roughley SD, Jordan AM (May 2011). «The medicinal chemist's toolbox: an analysis of reactions used in the pursuit of drug candidates». Journal of Medicinal Chemistry. 54 (10): 3451–3479. doi:10.1021/jm200187y. PMID 21504168.
- ↑ Hughes JP, Rees S, Kalindjian SB, Philpott KL (March 2011). «Principles of early drug discovery». British Journal of Pharmacology. 162 (6): 1239–1249. doi:10.1111/j.1476-5381.2010.01127.x. PMC 3058157. PMID 21091654.
- ↑ Johnston KL, Ford L, Umareddy I, Townson S, Specht S, Pfarr K, և այլք: (December 2014). «Repurposing of approved drugs from the human pharmacopoeia to target Wolbachia endosymbionts of onchocerciasis and lymphatic filariasis». International Journal for Parasitology. Drugs and Drug Resistance. Includes articles from two meetings: "Anthelmintics: From Discovery to Resistance", pp. 218--315, and "Global Challenges for New Drug Discovery Against Tropical Parasitic Diseases", pp. 316--357. 4 (3): 278–286. doi:10.1016/j.ijpddr.2014.09.001. PMC 4266796. PMID 25516838.
- ↑ Harvey AL (October 2008). «Natural products in drug discovery». Drug Discovery Today. 13 (19–20): 894–901. doi:10.1016/j.drudis.2008.07.004. PMID 18691670.
- ↑ Cragg GM, Newman DJ (June 2013). «Natural products: a continuing source of novel drug leads». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. 1830 (6): 3670–3695. doi:10.1016/j.bbagen.2013.02.008. PMC 3672862. PMID 23428572.
- ↑ Carey JS, Laffan D, Thomson C, Williams MT (June 2006). «Analysis of the reactions used for the preparation of drug candidate molecules». Organic & Biomolecular Chemistry. 4 (12): 2337–2347. doi:10.1039/B602413K. PMID 16763676. S2CID 20800243.
- ↑ Dalton LW (2003). «Careers for 2003 and Beyond: Medicinal Chemistry». Chemical & Engineering News. 81 (25): 53–54, 56. doi:10.1021/cen-v081n025.p053.